Pharmacological therapy, slows the heart rate, in patientswith hypertension and chronic heart failure: theory and application in clinical practice

全文:

С огласно современным клиническим рекоменда- циям ведущих профессиональных сообществ фармакотерапия хронической сердечной недостаточности (ХСН) проводится независимо от основно- го заболевания, инициирующего это состояние. Основ- ными причинами ХСН, составляющими более полови- ны всех случаев, являются гипертоническая болезнь (ГБ) и ишемическая болезнь сердца (ИБС) или сочета- ние этих заболеваний. Результаты Фрамингемского ис- следования показали увеличение как общей, так и сер- дечно-сосудистой смертности пациентов с артериаль- ной гипертензией независимо от пола и возраста при увеличении частоты сердечных сокращений (ЧСС). Так, на каждые 40 уд/мин отношение шансов смерти от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний состав- ляло 1,68 и 1,70, а смерти от любой причины - 2,14 и 2,18 соответственно для мужчин и женщин [1]. Факт взаимосвязи высокой ЧСС со смертностью и другими сердечно-сосудистыми исходами доказан в ряде обсер- вационных и эпидемиологических исследований [2-6]. Дигоксин обладает отрицательным хронотропным эф- фектом, однако не применяется при ГБ, показан в ряде клинических ситуаций при ХСН [10, 11]. Антагонисты кальция недигидропиридинового ряда урежают ЧСС, имея значимый антигипертензивный эффект вкупе с противопоказанием при высоких стадиях ХСН [10, 11]. Блокатор f-каналов синусного узла ивабрадин (Раеном®) не противопоказан при ГБ и имеет уверен- ную доказательную базу позитивного влияния на тече- ние ХСН, что связывают прежде всего с его способ- ностью урежать ЧСС [12-14]. Цель нашего исследования - выяснение спектра при- меняемых пульсурежающих лекарственных средств у па- циентов с ГБ и ХСН в реальной клинической практике и соответствия врачебных назначений современным кли- ническим рекомендациям. Методы исследования Последовательно была сформирована ретроспектив- ная выборка из историй болезни и амбулаторных карт пациентов с ГБ и ХСН. Использовались источники пер- вичной медицинской документации за 2012-2015 гг. (320 пациентов). В данной работе оценивались объем и качество пульсурежающей терапии пациентов, имеющих ГБ и ХСН. Данные получены при выкопировке данных ме- тодом сплошной выборки. Результаты и обсуждение Возраст пациентов от 36 до 82 лет (средний возраст 59,2±12,1 года), из них 102 мужчины и 212 женщин. У 56,3% регистрирована ХСН II-IV функционального класса (ФК) по Нью-Йоркской кардиологической ассо- циации (New York Heart Association - NYHA), средняя длительность анамнеза ГБ составила 12,4±0,8 года, средняя длительность анамнеза ХСН составила 5,8±0,6 года. В качестве коморбидной сердечно-сосу- дистой патологии выступали ишемическая болезнь сердца - ИБС (14,4%), фибрилляция предсердий (8,3%), клапанные пороки сердца (5,3%), перенесенный мио- кардит (1,6%), атеросклероз периферических артерий (4,4%). У 83,4% имелась сопутствующая некардиальная патология. -АБ выписаны для 72,5% пациентов. Приоритеты выбора врачей - бисопролол (39,2%), метопролол (9,4%), карведилол (20,7%), небиволол (15,5%), атенолол (9,5%), бетаксолол (2,6%). Антагонисты кальция недигидропи- ридинового ряда рекомендованы 13,1%, из них верапа- мил - 80,9%, дилтиазем - 7,2%. Результаты фармакоэпи- демиологических исследований свидетельствуют о том, что для лечения ХСН и ГБ используется широкий арсе- нал лекарственных средств разных групп, однако конт- роль уровней ЧСС и артериального давления (АД) оста- ется недостаточным вследствие отказа от назначения -АБ или назначения их в низких дозах [2, 15-18]. В нашем исследовании у пациентов с ХСН I ФК -АБ назначены в 55,7% случаев, у пациентов с II-IV ФК - 85,6%, целевая ЧСС по дневнику врача или ЭКГ зареги- стрирована только у 42 (27,3%) пациентов, из них опти- мальные дозы -АБ рекомендованы 38,1%. На фоне опти- мальных доз -АБ у пациентов с ГБ и ХСН с фракцией из- гнания менее 40 и ЧСС>70 уд/мин ивабрадин (Раеном®) не назначен у 81,3% пациентов, хотя именно в этих си- туациях особую актуальность приобретает данный пре- парат с учетом его яркого положительного влияния на жесткие конечные точки, доказанного в международных многоцентровых исследованиях [19, 21]. В отличие от недигидропиридиновых антагонистов кальция и -АБ ивабрадин (Раеном®) не обладает отрицательным ино- тропным эффектом [10, 11]. В исследовании SHIFT из- учали влияние ивабрадина на смертность у больных с ХСН с ЧСС≥70 уд/мин [22]. В исследование были включены 6558 пациентов с ХСН II-III ФК (ФВ ЛЖ<35% и сину- совым ритмом с ЧСС≥70 уд/мин). Применение ивабра- дина приводило к достоверному (на 18%) снижению первичной конечной точки: сердечно-сосудистой смер- ти и госпитализаций по поводу обострения ХСН. Сниже- ние частоты развития первичной конечной точки про- исходило преимущественно за счет снижения риска смерти вследствие сердечной недостаточности, умень- шения госпитализаций в связи с декомпенсацией хро- нической сердечной недостаточности и госпитализа- ций по всем причинам. Эффективность ивабрадина име- ла дозозависимый характер. При увеличении дозы пре- парата до 15 мг/сут наблюдали значимое снижение ча- стоты госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН на 25-29% [23]. Европейское общество кардиологов ис- пользует в своих руководствах показатели, соответствующие критериям исследования SHIFT - ФВ<35% и ЧСС≥70 уд/мин. Однако в настоящее время мнения экс- пертов о старте назначения ивабрадина несколько раз- нятся. В Национальных рекомендациях (2012 г.) ивабра- дин рекомендуют назначать пациентам с ХСН при ФВ ЛЖ<40% и ЧСС≥70 уд/мин. Европейское агентство по контролю за применением лекарственных препаратов, ориентируясь на данные субанализов, рекомендует на- значать ивабрадин при ЧСС≥75 уд/мин. В субисследовании SHIFT в 2013 г. анализ эффективно- сти и безопасности лечения ивабрадином пациентов с тяжелым течением ХСН. У пациентов с ФВ ЛЖ<20% и ЧСС≥75 уд/мин ивабрадин приводил к снижению на 25% (р=0,045) риска развития первичной конечной точки (смерть по сердечно-сосудистой причине и госпитали- зации по поводу обострения ХСН), риск сердечно-сосу- дистой смерти уменьшался на 32% (р=0,034) и частота госпитализаций по поводу ХСН - на 30% (р=0,034) [17]. Уменьшение индекса конечно-систолического объема ЛЖ на фоне ивабрадина не зависит от применения -АБ, этиологии ХСН и величины ФВ ЛЖ. Эксперты зарубеж- ных и отечественных профессиональных кардиологиче- ских сообществ в клинических рекомендациях по сер- дечной недостаточности рекомендуют включать ивабра- дин в схему лечения ХСН независимо от ее этиологии, с целью дополнительного снижения риска сердечно-сосу- дистой смерти и госпитализаций, обусловленных деком- пенсацией ХСН и уменьшением клинической симптоматики [8, 9]. -АБ достоверно снижают риск смерти [24], поэтому, согласно отечественным и международным ре- комендациям, терапию ХСН следует начинать с этой группы препаратов, увеличивая дозы до максимально пе- реносимых, и при невозможности дальнейшей титрации доз -АБ присоединять к лечению ивабрадин. Анализ за- висимости величины урежения ЧСС от дозы ивабрадина проводился при постепенном увеличении дозы ивабра- дина до 20 мг 2 раза в сутки и выявил тенденцию к дости- жению эффекта «плато» (отсутствие нарастания терапев- тического эффекта при дальнейшем увеличении дозы препарата), это снижает риск развития выраженной бра- дикардии (ЧСС<40 уд/мин), что отражено в инструкции к препарату [10]. В анализируемой выборке медицинской документации дигоксин назначен 17,8% пациентов, преимущественно с высокими степенями сердечной недостаточности, при этом у большинства лиц старше 65 лет - в дозе 1 таблетка 1 раз в сутки. Обращает на себя внимание низкий конт- роль содержания калия в плазме при сочетании дигокси- на с диуретиками в амбулаторном звене медицинской по- мощи. Нет контроля калия в динамике у 2 пациентов с бронхиальной астмой, принимающих -адреномиметики, не снижена доза у пациента, принимающего дигоксин и верапамил. Комбинацию дигоксина с амиодароном принимали 8 пациентов, у 6 из них не снижена доза ди- гоксина [8, 11]. Обращает на себя внимание выписка блокаторов ре- нин-ангиотензиновой системы, назначенных у 90% па- циентов. Так, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) назначены в 67,5% случаев, преимуще- ственно эналаприл (50,0%), лизиноприл (22,2%), перин- доприл (16,7%) и рамиприл (11,1%). Сартаны применя- лись у 22,5% пациентов, лозартан, валсартан и телмисар- тан - у 52,2, 36,1 и 11,1% пациентов соответственно. Це- левой уровень АД достигнут только у 42,5% пациентов. У пациентов с ГБ в условиях стойкой гиперактивации ре- нин-ангиотензиновой системы существенно возрастает активность альдостерона, обусловливающего задержку натрия и осмотически связанной воды. Помимо этого из- быточная продукция альдостерона всегда обусловливает значительное увеличение скорости ремоделирования органов-мишеней и связанное с этим нарастание риска сердечно-сосудистых осложнений [25, 26]. Ингибиторы альдостерона (спиронолактон или эплеренон) рекомендованы у 21,3% пациентов с ХСН II-IV ФК. Назначение блокаторов минералокортикоидных рецепторов паци- ентам с ГБ особенно рекомендуется экспертами ведущих кардиологических сообществ при наличии симптомной ХСН II-IV ФК на фоне перенесенного инфаркта миокар- да со снижением ФВ≤35% или при сохранной систоличе- ской функции и неэффективности комбинированной терапии ИАПФ и -АБ. В то же время одним из недостат- ков наиболее часто применяемого антиальдостероново- го диуретика спиронолактона является его короткое дей- ствие, требующее дополнения препаратами, обеспечи- вающими суточный контроль АД, поэтому необходимо информировать врачей о приоритетности эплеренона. В нашем исследовании не зафиксировано ни одного случая сочетания препаратов из одной клинико-фарма- кологической группы, а также -АБ и недигидропириди- нового антагониста кальция. В трех случаях ивабрадин назначен совместно с недигидропиридиновыми антаго- нистами кальция, у двух пациентов - с амиодароном. Че- тыре пациента получали ИАПФ в составе фиксированной комбинации и одномоментно сартан. Результаты рандомизированного клинического иссле- дования EAUTIFUL [27] демонстрируют, что у больных с ИБС и дисфункцией ЛЖ повышение ЧСС>70 уд/мин по сравнению с пациентами с ЧСС<70 уд/мин ассоцииру- ется с увеличением риска смерти по сердечно-сосуди- стой причине на 34% и госпитализациями в связи с об- острением ХСН - на 53%. В отечественных и европейских рекомендациях по ведению стенокардии напряжения обозначено предпочтительным значение ЧСС 55-60 уд/мин [26]. В нашем исследовании анализ дости- жения целевой ЧСС у пациентов в отдельной выборке «ГБ+ИБС+ХСН» свидетельствует о регистрации таких цифр по дневнику врача и/или ЭКГ только у 36,9% паци- ентов, причем у большинства из них (72,4%) доза -АБ не титрована до оптимальной, 2 пациента принимали про- лонгированный верапамил без указания в медицинской документации о противопоказании и/или непереноси- мости -АБ. В ряде случаев, несмотря на отсутствие целе- вой ЧСС, у пациентов с ИБС не назначен ивабрадин. Из- вестно, что положительное действие ивабрадина (препа- рата Раеном®) проявляется удлинением диастолы, улуч- шением наполнения желудочков, увеличением ударного объема и времени коронарной перфузии, снижением по- требности миокарда в кислороде [29, 30]. Первые же исследования ивабрадина в дозе 10 мг 2 раза в сутки показали дозозависимое снижение ЧСС в покое и на фоне физической нагрузки на 15 и 14 уд/мин соответственно в сравнении с плацебо. Зарегистрирова- но увеличение времени до появления 1 мм депрессии сегмента ST по данным ЭКГ и времени до возникновения лимитирующей стенокардии при физической нагрузке на фоне минимального уровня концентрации ивабради- на в крови. Увеличилось время до возникновения присту- па стенокардии, общее увеличение объема выполненной работы или снижение величины двойного произведения (ДП) = ЧСС  АД. Необходимо отметить, что ивабрадин не снижает значимо АД, являясь по сути единственным препаратом с отрицательным хронотропным эффектом, позволяю- щим достичь целевой ЧСС при ИБС или ХСН вне рисков гипотензии. Этот факт, вероятно, послужит предметом дальнейшего изучения деталей действия этого препа- рата. Отсутствие снижения АД у ивабрадина, несмотря на сопоставимое с другими группами препаратов, уре- жение пульса требует дополнительного изучения, так как не может быть объяснено с позиций закономерно- стей взаимосвязей ЧСС и АД. Общеизвестно, что среди факторов, формирующих уровень артериального дав- ления, наиболее значимыми являются общее перифе- рическое сопротивление и минутный объем крови, в свою очередь детерминирующийся инотропной харак- теристикой сердца, ЧСС и объемом циркулирующей крови. Из закономерностей, определяющих уровень АД, логично вытекает, что клинико-фармакологические группы препаратов с отрицательным хронотропным эффектом должны снижать систолическое артериаль- ное давление. Так, -АБ за счет пульсурежающего дей- ствия снижают АД, даже несмотря на повышение обще- го периферического сопротивления [10, 11]. Недигид- ропиридиновые антагонисты кальция снижают и ЧСС, и АД [10, 11]. Отсутствие снижения давления на дигок- сине логично объясняется как его слишком слабым пульсурежающим влиянием на синусный узел, так и усилением сокращения сердца, что компенсаторно поддерживает минутный объем крови и уровень АД [10, 11]. Почему ивабрадин не снижает АД при достаточно выраженном отрицательном хроно- тропном влиянии, остается загадкой. В отношении ива- брадина в доступной нам литературе фактов целена- правленного изучения и осмысления отсутствия его ги- потензивного действия не найдено. Помимо вышеизло- женного, представляется, что изучение ивабрадина мо- жет продвигаться еще в двух направлениях: поиск тех механизмов действия, которые помимо пульсурежения обеспечивают лучшую выживаемость при ХСН, а также попытки изучения возможностей применения препа- рата при других сердечно-сосудистых заболеваниях. В частности, нельзя до проведения проспективно спла- нированных исследований исключить возможность позитивного влияния ивабрадина на прогноз неослож- ненной ГБ при длительном приеме, несмотря на отсут- ствие у этого препарата антигипертензивного дей- ствия. В настоящее время нет полной уверенности в том, что -АБ при ГБ без ХСН улучшают прогноз только за счет урежения ЧСС и снижения АД. Проведя парал- лель с недигидропиридиновыми антагонистами каль- ция понимаем, что яркое урежение ЧСС и снижение АД блокадой кальциевых каналов не привело к столь суще- ственному снижению смертности и осложнений, как применение -АБ, при этом логично предположить низкую значимость отрицательного инотропного эф- фекта антагонистов кальция у пациентов с ГБ без ХСН. Следовательно, самые значимые эффекты пульсуре- жающей терапии при ГБ определяются не только уменьшением количества потенциалов действия в си- нусном узле, но и другими механизмами. Какими? Об- щеизвестно, что при ХСН -АБ влияют, в частности, на нейрогуморальную составляющую патологического процесса. А при ГБ без ХСН? Возможно, нейрогумораль- ная модель -АБ срабатывает «на опережение» до разви- тия признаков ХСН, позволяющих верифицировать клинический диагноз? Не исключены также плейотроп- ные негемодинамические эффекты и у ивабрадина, что требует дальнейшего изучения. Предположительно, аналогично ГБ самые значимые эффекты пульсурежающей терапии на конечные точки при ХСН также определяются не только самим умень- шением количества потенциалов действия в синусном узле, но и другими механизмами. В частности, дигоксин урежает ЧСС, но не продлевает жизнь, что показано в исследовании DIG [31]. Результаты исследования AFFIRM свидетельствовали о том, что прием дигоксина сопро- вождался статистически значимым увеличением риска смерти от любой причины (рассчитанное отношение риска - ОР 1,41 при 95% доверительном интервале - ДИ от 1,19 до 1,67; p<0,001), а также риска смерти от ослож- нений сердечно-сосудистых заболеваний (рассчитан- ное ОР 1,35 при 95% ДИ от 1,06 до 1,71; p=0,016) и риска смерти от аритмий (рассчитанное ОР 1,61 при 95% ДИ от 1,12 до 2,30; p=0,009); причем общая смертность уве- личивалась как у больных без сердечной недостаточно- сти, так и у больных с сердечной недостаточностью. При использовании дигоксина по сравнению с его от- сутствием общая смертность увеличивалась на 41% [32]. Таким образом, представляется, что сам факт фармакологического пульсурежения, в частности, урежения же- лудочковых сокращений при фибрилляции предсер- дий, не является гарантией оптимального влияния на конечные точки. Крайне важно в лекарственных препа- ратах наличие дополнительных механизмов, улучшаю- щих прогноз и/или отсутствие в фармакодинамике не- гативных патофизиологических составляющих, сгла- живающих позитивный эффект. Интересно отметить, что при ИБС и ГБ в арсенале врача имеются лекарственные средства, улучшающие прогноз, не влияя непосредственно на целевые пара- метры-мишени гемодинамики. Так, при ИБС это стати- ны, антитромботические препараты, триметазидин. Ве- дение пациентов с ХСН любой этиологии также пред- усматривает обязательное назначение блокаторов аль- достерона, ренин-ангиотензиновой и симпатоадрена- ловой систем, причем приемлемо в дозах, не изменяю- щих гемодинамические показатели. В фармакотерапии неосложненной ГБ, в отличие от ИБС и ХСН, в настоя- щее время нет лекарственного средства, улучшающего прогноз без влияния на гемодинамический целевой по- казатель - уровень АД. Если у пациента нет ХСН и име- ется только неосложненная ГБ, будет ли ивабрадин сни- жать смертность? Известно, что ЧСС является не только маркером тяжести заболевания, но и независимым пре- диктором фатальных событий при АГ [1, 32, 33], а также у лиц с предгипертонией [1, 34-37]. Факты пульсурежающего действия ивабрадина [10, 11, 38, 39], изменение показателя LF/HF, указывающего на оптимизацию симпато-парасимпатического балан- са [40], повышение сократительной способности мио- карда при длительном применении благодаря прямому воздействию на кардиомиоциты желудочков и предсер- дий (длительная адаптация связывания кальция в связи с повышением экспрессии FKBP12/12,6, недостаток ко- торого является потенциальным триггером дисфунк- ции желудочков) [41-43], замедление миокардиального фиброза и увеличение васкуляризации миокарда [44], снижение С-реактивного белка и уровня мозгового нат- рийуретического пептида [45], способность ивабрадина снижать скорость распространения пульсовой вол- ны [46], возможно, обеспечат влияние на конечные точ- ки и/или отсрочат появление ХСН при долговременном приеме у пациентов с неосложненной ГБ, что требует дальнейшего изучения. В нашем исследовании наряду с достаточно актив- ным назначением ИАПФ и сартанов отмечена инерт- ность врачей в использовании препаратов пульсуре- жающего действия, прежде всего -АБ и ивабрадина. Фармакоэкономическая доступность препаратов обес- печивается появлением новых дженериков, в частности, ивабрадина с торговым названием Раеном® в отно- шении прямой стоимости является доминирующей альтернативой в сравнении с оригинальным. В нашем исследовании не зафиксировано ни одного случая со- четания препаратов из одной клинико-фармакологической группы, а также -АБ и недигидропиридинового антагониста кальция. В трех случаях ивабрадин назна- чен совместно с недигидропиридиновыми антагони- стами кальция, у двух пациентов с амиодароном. Четы- ре пациента получали ИАПФ в составе фиксированной комбинации и одномоментно сартан. Таким образом, с точки зрения клинической фармакологии необходима фокусировка внимания врачей практического здраво- охранения на параметре ЧСС и назначении лекарст- венных средств с отрицательным хронотропным эф- фектом в соответствии с результатами доказательной медицины, клиническими рекомендациями ведущих профессиональных сообществ и актуальными ин- струкциями к лекарственным средствам, в частности, к информации о взаимодействии с другими группами клинико-фармакологических средств, сроках и мето- дах контроля безопасности их применения.

作者简介

A Ponomareva

Kuban State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

350063, Russian Federation, Krasnodar, ul. Sedina, d. 4

O Kompaniets

Kuban State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: olga_kompaniets1@yandex.ru
350063, Russian Federation, Krasnodar, ul. Sedina, d. 4

R Linchak

State Research Center for Preventive Medicine of the Ministry of Health of the Russian Federation

101990, Russian Federation, Moscow, Petroverigskii per., d. 10, str. 3

G Ivanchura

Regional clinical hospital №2 of the Ministry of Health of the Krasnodar Region

350012, Russian Federation, Krasnodar, ul. Krasnykh partizan, d. 6/2

参考

补充文件