Clinical Manual for Diagnosis, Prevention and Treatment of Cardiovascular Complications of Cancer Therapy. Parts II-V

Full Text

Часть II. Ишемическая болезнь сердца, связанная с противоопухолевой лекарственной терапией 2.1. Патофизиология и клинические проявления ишемической болезни сердца, связанной с противоопухолевой лекарственной терапией 2.1.1. 5-Фторурацил и капецитабин 2.1.2. Таксаны (паклитаксел и доцетаксел) 2.1.3. Цисплатин 2.1.4. Циклофосфамид 2.1.5. Блеомицин, алкалоиды барвинка и гемцитабин 2.1.6. Препараты, ингибирующие VEGF-опосредованный ангиогенез 2.1.7. Ингибиторы тирозинкиназ, подавляющие активность BCR-ABL-онкопротеина 2.1.8. Интерферон a 2.2. Диагностика ишемической болезни сердца, связанной с противоопухолевой терапией 2.2.1. Обследование до начала терапии, связанной с риском развития ишемической болезни сердца 2.2.2. Обследование в процессе терапии, связанной с риском развития ишемической болезни сердца 2.2.3. Наблюдение после окончания противоопухолевой терапии, связанной с риском развития ишемической болезни сердца 2.3. Профилактика и лечение ишемической болезни сердца, связанной с противоопухолевой терапией Часть III. Артериальная гипертония, связанная с противоопухолевой терапией 3.1. Патофизиология и клинические проявления 3.2. Диагностика артериальной гипертонии, связанной с противоопухолевой терапией 3.2.1. Обследование до начала терапии, связанной с риском развития артериальной гипертонии 3.2.2. Обследование в процессе терапии, связанной с риском развития артериальной гипертонии 3.3. Профилактика и лечение артериальной гипертонии, связанной с противоопухолевой терапией Часть IV. Нарушения ритма и проводимости сердца, связанные с противоопухолевой лекарственной терапией 4.1. Патофизиология и клинические проявления 4.1.1. Удлинение интервала QT и желудочковая тахикардия 4.1.2. Наджелудочковые тахиаритмии 4.1.3. Дисфункция синусового узла и нарушения проводимости сердца 4.2. Диагностика и лечение нарушений ритма и проводимости сердца, связанных с противоопухолевой лекарственной терапией 4.2.1. Диагностическая и лечебная стратегия при применении препаратов, ассоциирующихся с удлинением интервала QT 4.2.2. Диагностическая и лечебная стратегия при применении препаратов, ассоциирующихся с фибрилляцией и трепетанием предсердий 4.2.3. Лечебная стратегия при применении препаратов, ассоциирующихся с брадиаритмиями Часть V. Легочная артериальная гипертензия, связанная с противоопухолевой лекарственной терапией 5.1. Патофизиология и клинические проявления 5.2. Диагностика и лечение легочной артериальной гипертензии, связанной с противоопухолевой лекарственной терапией 5.2.1 Обследование до начала терапии, связанной с риском развития легочной артериальной гипертензии 5.2.2. Диагностическая и лечебная стратегия в процессе противоопухолевой терапии, ассоциирующейся с развитием легочной артериальной гипертензии Часть II. Ишемическая болезнь сердца, связанная с противоопухолевой лекарственной терапией Ишемические осложнения могут возникать при использовании целого ряда противоопухолевых препаратов (ч. I, табл. 1) [1], но наиболее часто связаны с применением фторпиримидинов (5-фторурацил - 5-ФУ, капецитабин), препаратов платины (цисплатин), таксанов (паклитаксел) и анти-VEGF-терапии (бевацизумаб, сорафениб, сунитиниб и др.). Препараты различаются по основным патогенетическим механизмам сосудистой токсичности, которые включают индукцию и ускорение атерогенеза, артериальный тромбоз и вазоспазм. В соответствии с механизмами разнятся рекомендуемые подходы к лечению и профилактике этих осложнений (табл. 1). Помимо механизмов препараты различаются по продолжительности индуцируемых неблагоприятных эффектов, что позволяет выделить два типа сосудистой токсичности - долгосрочную (устойчивую) и преходящую (табл. 2) - и влияет на выбор тактики ведения больных в процессе и после окончания противоопухолевой терапии. Следует отметить, что рекомендации по профилактике и лечению ишемических осложнений противоопухолевой терапии базируются на мнении экспертов, поскольку в настоящее время нет убедительных доказательств того, что стратификация риска сосудистых неблагоприятных событий до начала химиотерапии (ХТ) и/или какое-либо превентивное лечение способствуют улучшению клинических исходов [2]. 2.1. Патофизиология и клинические проявления ишемической болезни сердца, связанной с противоопухолевой терапией Ишемические осложнения противоопухолевой терапии включают ишемию миокарда, стенокардию напряжения и покоя, безболевую ишемию миокарда, острый коронарный синдром (ОКС), инфаркт миокарда (ИМ) и нестабильную стенокардию, кардиомиопатию Такоцубо, внезапную сердечную смерть и индуцированные ишемией нарушения ритма сердца. Ниже представлена краткая характеристика основных групп противоопухолевых препаратов, обладающих сосудистой токсичностью и ассоциированных с ишемическими осложнениями. 2.1.1. 5-ФУ и капецитабин 5-ФУ - первый и наиболее известный из химиопрепаратов, обладающих негативными сосудистыми побочными эффектами, в первую очередь - коронарными [3]. Частота различных проявлений ишемической болезни сердца (ИБС), ассоциированных с применением 5-ФУ, варьирует в широких пределах - от 0,1 до 20% в зависимости от схем лечения, оцениваемых конечных точек, контингента пациентов. Осложнения могут возникать достаточно быстро, в первые часы инфузии, и связаны в первую очередь с вазоконстрикцией [4, 5]. Считается, что повышение вазореактивности обусловлено в основном воздействием на молекулярные сигнальные системы, ответственные за тонус гладкомышечных клеток сосудистой стенки [3]. Это предположение подтверждается эффективностью прямых вазодилататоров, таких как нитроглицерин или блокаторы медленных кальциевых каналов, способных предотвратить возникновение спазма коронарных артерий. Клинические проявления ИБС, ассоциированной с 5-ФУ, включают типичную и атипичную стенокардию, ОКС, в том числе аритмический вариант, и даже внезапную сердечную смерть [6]. Возможно также развитие кардиомиопатии Такоцубо, вероятнее всего, вследствие выраженного диффузного спазма сосудов микроциркуляторного русла [3, 6-8]. Капецитабин, пероральное пролекарство 5-ФУ, обладает аналогичными побочными эффектами, однако частота стабильной стенокардии и ОКС примерно вдвое ниже, чем при инфузии 5-ФУ [9, 10]. Экспрессия фермента, ответственного за конечную ступень превращения капецитабина в активное вещество, обнаружена в атеросклеротических бляшках [11], в связи с чем предполагается, что риск кардиотоксичности капецитабина, как и 5-ФУ, повышается на фоне уже существующего коронарного атеросклероза. Исходя из этого до начала терапии 5-ФУ и капецитабином целесообразно уточнять наличие у пациента заболеваний, связанных с повышенной вазореактивностью, таких как синдром Рейно и ИБС, поскольку возможно ухудшение их течения [12-14]. 2.1.2.Таксаны (паклитаксел и доцетаксел) Частота различных проявлений стабильной и нестабильной ишемии миокарда, ассоциированной с введением паклитаксела, составляет от 0,2 до 4% [15-17]. В качестве ключевого механизма вазотоксичности рассматривается спазм коронарных артерий. Предрасполагать к нему может уже имеющийся, в том числе нераспознанный ранее, атеросклероз. Для терапии таксанами более, чем для 5-ФУ, характерны нарушения ритма сердца [15]. 2.1.3. Цисплатин Основная опасность при терапии цисплатином - это вероятность тромбоза одной или нескольких коронарных артерий [18-20]. Предполагается, что в основе его лежит возникновение эрозий сосудов с последующей активацией и агрегацией тромбоцитов [19, 21-23]. Долгосрочный риск развития ИБС, и в том числе ИМ, у пациентов, получавших препараты платины (например, по поводу рака яичка), повышен в 1,5-7 раз [24-27]. Устойчивое повышение риска может быть связано с длительной экспозицией препарата, поскольку циркулирующий цисплатин в крови может определяться через 10 лет и более после лечения, а также с повреждением эндотелия сосудов [28]. Вероятность поражения эндотелия и, соответственно, риск сердечно-сосудистых осложнений выше у пациентов, перенесших лучевую терапию и/или имеющих традиционные факторы риска атеросклероза: гиперлипидемию, артериальную гипертонию (АГ), метаболический синдром [24, 26, 27, 29, 30], в связи с чем рекомендуются скрининг на ИБС до начала терапии и модификация образа жизни для коррекции факторов риска. Вместе с тем до настоящего времени не установлено, приводит ли к достоверному снижению риска ишемических событий применение тех или иных препаратов либо модификация факторов риска, направленные на улучшение функции эндотелия и эндотелиальных прогениторных клеток. 2.1.4. Циклофосфамид Терапия циклофосфамидом, особенно в высоких дозах, может вызывать повреждение эндотелия [31]. Предполагается, что механизмы сосудистой токсичности аналогичны цисплатину. Наиболее известное проявление кардиотоксичности циклофосфамида - это геморрагический перимиокардит, обусловленный экстравазацией крови [32, 33], однако возможно также развитие синдрома Рейно, стенокардии Принцметала, ИМ и инсульта [34, 35]. 2.1.5. Блеомицин, алкалоиды барвинка и гемцитабин Частота стенокардии на фоне комбинации блеомицина и алкалоидов барвинка с цисплатином или гемцитабином может достигать 40%, а синдрома Рейно - 30% [34, 36]. Возможно развитие острых жизнеугрожающих осложнений, включая ИМ [37-39], причем инфаркту может предшествовать появление синдрома Рейно. Причины вазотоксичности в том, что блеомицин вызывает дисфункцию и активацию эндотелия, а винбластин способствует апоптозу эндотелиоцитов [40]. Какова роль гемцитабина в развитии сосудистых осложнений, неясно, поскольку данных о систематических исследованиях нет, есть лишь отдельные сообщения о нескольких случаях ИМ. Недавние исследования показывают, что в комбинации с гемцитабином ингибитор сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) бевацизумаб реже вызывает артериальные тромбозы, чем в комбинации с 5-ФУ, капецитабином, цисплатином или интерфероном [41]. 2.1.6. Препараты, ингибирующие VEGF-опосредованный ангиогенез Это гетерогенная группа препаратов, включающая моноклональные антитела, препятствующие взаимодействию VEGF с рецепторами (бевацизумаб), и ингибиторы тирозинкиназ, такие как сунитиниб, сорафериб и пазопаниб. Последние воздействуют на внутриклеточный домен рецепторов VEGF, обладающий каталитической (тирозинкиназной) активностью, и передачу сигнальной информации. Общее для всех этих препаратов свойство - вызывать или усугублять АГ. Помимо этого, по данным различных авторов, у 1-15% пациентов наблюдаются различные проявления ИБС - от стабильной стенокардии до ОКС, а также имеются случаи синдрома Такоцубо. Бевацизумаб повышает риск артериального тромбоза в 1,5, а ингибиторы тирозинкиназы - в 2-3 раза. Наиболее значительное повышение риска связано с сунитинибом, пазопанибом и сорафенибом (относительный риск - ОР составляет соответственно 5,9, 4,6 и 2,3) [41-45]. Предполагается, что основной механизм вазотоксичности обусловлен ролью VEGF в функционировании и сохранении эндотелия [45]. Воздействие на VEGF-рецепторы приводит к нарушению активности эндотелиальной NO-синтазы. Ee мономеризация и, соответственно, инактивация могут быть также связаны с повышением продукции перекисей в митохондриях, активацией системы эндотелина и повышением продукции эндотелина-1, дополнительными механизмами системной вазоконстрикторной реакции [46-49]. Еще одним механизмом, способствующим вазоспазму, является нарушение активации Rho-киназы в гладкомышечных клетках (установлено для сорафениба) [50-52]. Бевацизумаб и сунитиниб нарушают функцию микроциркуляторного русла, и в связи с применением каждого из них сообщается о случаях кардиомиопатии Такоцубо [53, 54]. Показано, что у 70% пациентов, получающих сунитиниб, в особенности длительно, снижен резерв коронарного кровотока [55]. Снижение коронарного резерва связано с утратой перицитов стенками микрососудов и блокированием сигнальной системы тромбоцитарного фактора роста (PDGF). Сунитиниб, блокируя и PDGF и VEGF, приводит к разрыву взаимодействия перицитов и эндотелиоцитов [56, 57]. На терапии сорафенибом и сунитинибом описаны случаи прогрессирования ИБС и разрыва атеросклеротических бляшек [58, 59]. В экспериментальных условиях длительное воздействие ингибиторов VEGF сопровождается ростом атеросклеротических бляшек, но не их дестабилизацией [47]. В качестве предполагаемого механизма развития острых сосудистых осложнений рассматривается влияние ингибиторов VEGF на функцию тромбоцитов. Действительно, обнаружен механизм, аналогичный гепарининдуцированной тромбоцитопении. VEGF связывает гепарин, и в составе иммунных комплексов с бевацизумабом может связываться с FCyRIIa-рецепторами тромбоцитов, индуцируя их агрегацию и коагулянтную активность [60]. 2.1.7. Ингибиторы тирозинкиназ, подавляющие активность BCR-ABL-онкопротеина В недавних публикациях описаны серьезные негативные сердечно-сосудистые явления на фоне терапии препаратами, ингибирующими тирозинкиназную активность BCR-ABL онкопротеина лейкозных клеток, особенно нилотинибом и понатинибом. Эти явления включают быстро прогрессирующий облитерирующий периферический атеросклероз, ОКС и внезапную смерть, суммарная частота которых составляет от 2 до 25% для нилотиниба и от 9 до 42% для понатиниба [61-64]. У одного пациента возможно поражение нескольких сосудистых бассейнов, включая также висцеральные и почечные артерии. Высокий риск ишемических событий может сохраняться и после отмены препаратов, в том числе на фоне оптимальной терапии [65, 66]. Перечисленные осложнения возможны при отсутствии у пациента факторов риска атеросклероза или сердечно-сосудистой патологии в анамнезе, однако при их наличии вероятность неблагоприятных событий возрастает [67]. В качестве возможных механизмов сосудистой токсичности рассматриваются подавление неоангиогенеза, дисфункция и гибель эндотелиальных клеток [68]. Нилотиниб может способствовать развитию гипергликемии, а понатиниб - АГ, потенциально значимым факторам сердечно-сосудистого риска. 2.1.8. Интерферон a Неблагоприятные сердечно-сосудистые эффекты интерферона a включают артериальную гипер- и гипотонию, аритмии (особенно фибрилляцию предсердий), кардиомиопатию (при длительном применении) и ишемические события [69, 70]. Боли в груди (в основном вазоспастическая и микроваскулярная стенокардия) отмечаются у 30% пациентов [69]. Периферическая вазоконстрикция может сопровождаться синдромом Рейно и в тяжелых случаях приводить к гангрене пальцев [71, 72]. Описаны также случаи как ишемического, так и геморрагического инсульта, легочного васкулита и легочной гипертензии [72]. Экспериментальные данные указывают на то, что интерфероны типа I способствуют дисфункции эндотелия, васкулиту, активации тромбоцитов и тромбозу [73]. Сердечно-сосудистые события могут быть необратимыми и возникать не только в процессе лечения, но и отсроченно. Их развитие возможно у пациентов, не имеющих анамнеза сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) или явных факторов риска атеросклероза. 2.2. Диагностика ИБС, связанной с противоопухолевой терапией 2.2.1. Обследование до начала терапии, связанной с риском развития ИБС До начала терапии с потенциальной сосудистой токсичностью следует определить риск развития ишемических осложнений. К факторам риска ишемических осложнений относят: • ИБС в анамнезе (стенокардия, безболевая ишемия, ИМ, коронарная реваскуляризация); • АГ; • сахарный диабет (СД); • дислипидемию; • курение; • ожирение; • малоподвижный образ жизни; • раннее развитие ИБС в семейном анамнезе; • нарушения мозгового кровообращения в анамнезе; • тромбоэмболию в анамнезе; • синдром Рейно в анамнезе; • сопутствующую или предшествующую лучевую терапию; • пожилой возраст. ХТ следует рассматривать как дополнительный фактор риска ИБС. Важнейшим считается выявление уже имеющейся ИБС или других ССЗ до начала противоопухолевой терапии, поскольку наличие ИБС существенно повышает риск развития ишемических осложнений, ассоциированных с ХТ, и может иметь значение для определения тактики лечения [74]. Подходы к диагностике ИБС у пациентов со злокачественными опухолями не отличаются от стандартных. Обследование до начала противоопухолевой лекарственной терапии, связанной с риском развития ишемических осложнений, включает: • опрос больного: выявление клинической картины стенокардии (табл. 3), сбор анамнеза (сведения о наличии ИБС, АГ и других ССЗ и их факторов риска); • физикальное обследование; • электрокардиографию (ЭКГ) в 12 отведениях; • эхокардиографию (ЭхоКГ); • нагрузочные пробы (велоэргометрия или тредмил-тест с регистрацией ЭКГ, стресс-ЭхоКГ, однофотонная эмиссионная компьютерная томография с нагрузкой) для верификации ишемии - по показаниям; • коронароангиографию (КАГ), мультиспиральную компьютерную томографию коронарных артерий - по показаниям; • клинический анализ крови; • биохимический анализ крови с определением общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности, холестерина липопротеидов высокой плотности, триглицеридов, глюкозы, трансаминаз, креатинкиназы, креатинина с расчетом клиренса креатинина и/или скорости клубочковой фильтрации, калия, натрия. При наличии болей ангинозного характера, анамнестических указаний на наличие ИБС рекомендована консультация кардиолога для определения оптимальной тактики дальнейшего обследования и лечения. 2.2.2. Обследование в процессе терапии, связанной с риском развития ИБС В процессе терапии препаратами, способными вызывать ишемию миокарда, в первую очередь производными пиримидина (5-ФУ, капецитабин), необходимо регулярное наблюдение, включающее: • опрос больного с целью выявления стенокардии напряжения или покоя и их эквивалентов; • ЭКГ в 12 отведениях - как минимум перед каждым циклом, а также на фоне терапии у больных с ИБС или при появлении стенокардии для верификации ишемии миокарда; • анализ крови на биомаркеры повреждения миокарда (сердечные тропонины, КФК-МВ) - при подозрении на ОКС (ИМ, нестабильная стенокардия); • нагрузочные пробы для верификации ишемии - по показаниям; • КАГ, мультиспиральную компьютерную томографию коронарных артерий - по показаниям. При появлении у больного на фоне лечения болей ангинозного характера, усугублении ранее имевшейся клинической картины стенокардии или выявлении ЭКГ-признаков безболевой ишемии миокарда необходимо приостановить терапию. Рекомендуется консультация кардиолога для определения оптимальной тактики дальнейшего обследования и лечения. 2.2.3. Наблюдение после окончания противоопухолевой терапии, связанной с риском развития ИБС У пациентов, перенесших лечение препаратами, обладающими сосудистой токсичностью, и в первую очередь долгосрочной (см. табл. 2), пожизненно повышен риск заболевания ИБС. Больные должны быть об этом информированы, им необходимо дать рекомендации по изменению образа жизни и коррекции модифицируемых факторов риска ССЗ (повышение физической активности, отказ от курения, здоровое питание, контроль артериального давления - АД). Пациенты также должны быть обучены распознавать симптомы ИБС и незамедлительно обращаться к врачу при их появлении. После лечения препаратами с потенциальной долгосрочной сосудистой токсичностью (например, цисплатин) рекомендуется ежегодное кардиологическое обследование, включающее: • опрос для выявления кардиальных симптомов; • физикальное исследование; • ЭКГ; • нагрузочные тесты (по показаниям); • исследование лодыжечно-плечевого индекса; • ультразвуковое исследование магистральных артерий головы - раз в 2 года. 2.3. Профилактика и лечение ИБС, связанной с противоопухолевой терапией До начала терапии, способной индуцировать ишемию миокарда, всем больным должны быть даны рекомендации по изменению образа жизни, необходимы коррекция модифицируемых факторов риска ССЗ и оптимизация терапии имеющихся ССЗ согласно рекомендациям для общей популяции. У больных высокого риска ишемических осложнений (имеющаяся ИБС) следует избегать продолжительной и высокодозовой инфузии 5-ФУ, назначения высоких доз других препаратов, ассоциирующихся с риском ишемических осложнений [13]. При предполагаемом высоком риске вазоконстрикции возможно профилактическое назначение нитратов и/или антагонистов кальция [2]. Перед началом терапии, ассоциированной с долгосрочной сосудистой токсичностью (см. 1-й тип, табл. 2), можно рассмотреть назначение антиагрегантов, статинов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и антагонистов кальция, хотя четких рекомендаций по этому вопросу нет [2, 14, 75]. При развитии ишемии миокарда рекомендовано приостановить терапию, назначить нитраты (нитроглицерин сублингвально или изосорбида динитрат в ингаляциях) при тщательном мониторинге. При наличии симптомов и признаков, позволяющих подозревать ОКС - ИМ (интенсивная боль за грудиной продолжительностью более 20 мин, сопровождающаяся слабостью, одышкой, кашлем, сердцебиением, обмороком, характерными изменениями ЭКГ), нестабильную стенокардию (впервые возникшая, прогрессирующая стенокардия), при повышении концентрации сердечных биомаркеров в 2 раза более от верхней границы нормы показаны экстренная госпитализация в специализированное кардиологическое отделение с блоком интенсивной терапии для проведения комплекса диагностических и лечебных мероприятий. До приезда бригады скорой медицинской помощи рекомендован прием ацетилсалициловой кислоты 500 мг (разжевать), при продолжающемся болевом синдроме - нитроглицерин сублингвально. В случае документированного вазоспазма (преходящая элевация сегмента ST на ЭКГ) возобновление терапии возможно только при отсутствии альтернативы, на фоне назначения профилактической терапии и продолжительного ЭКГ-мониторинга в день введения препарата. Может быть предложен 3-дневный курс нитратов или антагонистов кальция: за сутки до, во время и сутки после введения препарата [2]. Если планируется дальнейшее лечение препаратом, вызвавшим ишемию миокарда, или сходными препаратами в связи с предполагающимся значительным противоопухолевым эффектом, нужны консультация кардиолога, тщательное обследование и при необходимости - лечение ИБС. Следует избегать возобновления противоопухолевой терапии у больных с развившимся на ее фоне ИМ. Алгоритм ведения пациентов, которые получают противоопухолевую терапию, ассоциирующуюся с развитием ИБС, представлен на рис. 1. Часть III. АГ, связанная с противоопухолевой терапией 3.1. Патофизиология и клинические проявления АГ - наиболее распространенная сопутствующая сердечно-сосудистая патология у пациентов с онкологическими заболеваниями. По данным госпитального регистра, включавшего 17 712 больных с впервые диагностированными злокачественными новообразованиями, частота ее выявления достигает 38% [76], что соответствует распространенности в общей популяции [77]. Повышение АД может быть обусловлено и самим онкологическим заболеванием, таким как рак почки [78]. Помимо этого, возникновение или дестабилизация ранее контролируемой АГ может являться осложнением противоопухолевой терапии. Наиболее часто АГ развивается в процессе анти-VEGF-терапии (до 44%, включая АГ высокой степени до 17% случаев) [79-89] (табл. 4). К факторам риска повышения АД на фоне анти-VEGF-терапии относят: • АД≥140/90 мм рт. ст. до начала терапии; • ССЗ (ишемический инсульт/транзиторная ишемическая атака/кровоизлияние в мозг в анамнезе; ИМ, стенокардия, коронарная реваскуляризация; сердечная недостаточность - СН; болезни периферических артерий); • субклиническое поражение органов-мишеней (гипертрофия левого желудочка - ЛЖ; хроническая болезнь почек со снижением скорости клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин/1,73 м2, микроальбуминурия - МАУ; утолщение комплекса интима-медиа сонных артерий более 0,9 мм, наличие атеросклеротических бляшек); • факторы риска ССЗ (курение, дислипидемия, ожирение, малоподвижный образ жизни); • СД. Частота возникновения и тяжесть АГ, ассоциирующейся с противоопухолевой терапией, зависят также от возраста больного, этнической принадлежности, вида онкологического заболевания (почечно-/не почечно-клеточный рак), используемого препарата, его дозы, режима введения и сопутствующей противоопухолевой терапии [90-92]. Молекулярные механизмы, лежащие в основе АГ, индуцированной анти-VEGF-терапией, изучены не полностью. Участие VEGF-сигнального пути в ангиогенезе и синтезе оксида азота (NO) - ключевого фактора, обеспечивающего нормальную функцию эндотелия и сосудистый гомеостаз, - позволяет предположить в качестве основного патогенетического механизма АГ повышение сосудистого сопротивления вследствие дисфункции эндотелия и снижения плотности артериол и капилляров [93-96]. Дополнительный вклад в патогенез АГ вносят активация эндогенной системы эндотелина [46], оксидативный стресс [97], повреждение гломерул [80] и тромботическая микроангиопатия почек [98]. В ряде исследований показано, что повышение АД в процессе анти-VEGF-терапии, свидетельствующее об эффективности ингибирования VEGF-сигнального пути, ассоциируется с высокой противоопухолевой активностью применяемых препаратов и как следствие - с улучшением прогноза онкологического заболевания. Так, у больных метастатическим колоректальным раком при развитии АГ 2-3-й степени на фоне терапии бевацизумабом медиана времени до прогрессирования заболевания значимо превышала данный показатель у пациентов без гипертонической реакции на терапию [99]. Сходные закономерности отмечены и у больных метастатическим почечно-клеточным раком при анализе общей выживаемости в группах пациентов с развившейся на фоне терапии сунитинибом АГ и ее отсутствием [100]. Помимо анти-VEGF-препаратов к повышению АД могут предрасполагать и другие виды противоопухолевой и сопутствующей терапии: алкилирующие средства (цисплатин, циклофосфамид), стероидные гормоны, нестероидные противовоспалительные препараты, эритропоэтин, для каждого из которых характерен особый патогенетический механизм, а также лучевая терапия на область шеи вследствие повреждения каротидных барорецепторов [101]. 3.2. Диагностика АГ, связанной с противоопухолевой терапией 3.2.1. Обследование до начала терапии, связанной с риском развития АГ До начала терапии препаратами, ассоциирующимися с развитием АГ, рекомендуется тщательное обследование, прежде всего для выявления имеющейся у больного АГ, а также других ССЗ и их факторов риска. Обследование проводится в соответствии с общими принципами диагностики [77, 102] и включает: • сбор анамнеза; • физикальное обследование с измерением офисного АД; • внеофисное измерение АД (суточное мониторирование АД, самоконтроль АД) - по показаниям, особенно при подозрении на «гипертонию белого халата»; • ЭКГ; • ЭхоКГ; • биохимический анализ крови с определением креатинина и расчетом клиренса креатинина и/или скорости клубочковой фильтрации, калия, натрия, липидного спектра, глюкозы, общий анализ мочи; • тест на МАУ; • ультразвуковое исследование почек, ультразвуковое дуплексное сканирование почечных артерий - по показаниям. 3.2.2. Обследование в процессе терапии, связанной с риском развития АГ В процессе анти-VEGF-терапии необходим регулярный мониторинг АД с тщательным наблюдением с целью раннего выявления и своевременного лечения АГ во избежание ассоциированных с ней серьезных осложнений. Повышение систолического АД на 10-20 мм рт. ст. и диастолического АД на 5-15 мм рт. ст. отмечается уже на первых циклах терапии и может возникать в течение нескольких часов после ее начала, особенно на фоне применения ингибиторов тирозинкиназ [80]. В связи с этим при использовании анти-VEGF-препаратов Национальный институт онкологии США рекомендует еженедельный мониторинг АД на первом цикле терапии и затем как минимум каждые 2-3 нед во время лечения [103, 104]. После окончания первого цикла терапии, если АД остается на целевом уровне, мониторинг может быть ограничен рутинным офисным измерением или самоконтролем АД в домашних условиях [103, 104]. Из-за возможных нефротоксических эффектов важно проводить обследование для раннего выявления протеинурии (тест на МАУ) [80, 98]. 3.3. Профилактика и лечение АГ, связанной с противоопухолевой терапией Профилактика повышения АД, ассоциирующегося с противоопухолевой терапией, сводится прежде всего к выявлению и коррекции АГ, а также других модифицируемых факторов риска ССЗ до начала специфического лечения. Все больные должны получить рекомендации по изменению образа жизни. В случае диагностированной АГ и других ССЗ целесообразна консультация кардиолога для назначения терапии в соответствии с клиническими рекомендациями для общей популяции. Лечение АГ нацелено на снижение краткосрочных рисков, связанных с опосредованными АГ заболеваниями (ИМ, СН, нарушение мозгового кровообращения, почечная недостаточность), наряду с продолжением проведения эффективной противоопухолевой терапии. Основными задачами являются обнаружение АГ, согласно принятым критериям диагностики, и поддержание АД на уровне менее 140/90 мм рт. ст. или ниже в определенных клинических ситуациях (протеинурия, СД). Поскольку специфического лечения АГ, индуцированной противоопухолевой терапией, не существует, следует придерживаться основных принципов клинических рекомендаций для общей популяции, однако целесообразно раннее назначение фармакологической терапии [75, 103]. Всем пациентам с выявленным в процессе противоопухолевой терапии повышением АД рекомендовано изменение образа жизни (изменение режима питания, ограничение употребления поваренной соли, увеличение физической активности, нормализация массы тела, отказ от курения). Выбор антигипертензивных препаратов зависит от используемой противоопухолевой терапии, наличия поражения органов-мишеней, ассоциированных клинических состояний и другой коморбидной патологии у пациента [77, 102]. В качестве препаратов 1-й линии для лечения АГ, индуцированной анти-VEGF-терапией, предлагается использовать ИАПФ (эналаприл, лизиноприл, рамиприл, периндоприл, фозиноприл и др.), блокаторы рецепторов ангиотензина II - БРА (валсартан, лозартан, телмисартан и пр.) и дигидропиридиновые антагонисты кальция (амлодипин, фелодипин) [75, 103, 105, 106]. Назначение ИАПФ/БРА способно улучшать прогноз больных АГ, получающих анти-VEGF-терапию. Об этом свидетельствуют результаты крупнейшего на сегодняшний день исследования, включавшего 4736 больных с метастатической почечно-клеточной карциномой, которым проводилась терапия сунитинибом, сорафенибом, акситинибом и бевацизумабом. Группа пациентов, принимавших ИАПФ/БРА (чаще использовались эналаприл, лизиноприл, рамиприл и валсартан), превосходила по показателю общей выживаемости группы больных, использовавших другие гипотензивные препараты (включая b-адреноблокаторы - b-АБ) и антагонисты кальция), и больных, не получавших гипотензивной терапии [107]. У пациентов с ИБС, дисфункцией ЛЖ/СН или имеющих риск ее развития, помимо ИАПФ/БРА рекомендовано использование b-АБ [75]. Поскольку ингибирование синтеза NO играет важную роль в патогенезе индуцированной анти-VEGF-терапии АГ, целесообразно использование небиволола - высокоселективного блокатора b1-адренорецепторов, модулирующего образование NO. Также может быть предложена терапия b-АБ с вазодилатирующими свойствами карведилола [75, 103]. Учитывая влияние ингибиторов фосфодиэстразы-5 (силденафил и тадалафил) на NO-опосредованную вазодилатацию, их также рассматривают в качестве возможных средств лечения АГ, развившейся при использовании анти-VEGF-препаратов, хотя данные об эффективности этой терапии у онкологических больных ограниченны [80, 101, 108, 109]. Диуретики не следует применять в качестве препаратов 1-й линии для лечения АГ, индуцированной анти-VEGF-терапией, в связи с повышением риска электролитных нарушений и удлинения интервала QTc [75, 103]. Недигидропиридиновые антагонисты кальция (дилтиазем и верапамил), ингибируя цитохром Р450 3А4, могут повышать плазменную концентрацию целого ряда анти-VEGF-препаратов, являющихся субстратами этого изофермента. В связи с этим совместное назначение данных лекарственных средств не рекомендовано [75]. Особого внимания заслуживают больные с высокой степенью АГ. В этой ситуации необходимы тщательный мониторинг АД и оценка приверженности терапии. Пациенты с рефрактерной гипертонией должны быть проконсультированы кардиологом для коррекции гипотензивной терапии и создания условий с целью минимизации прерывания эффективного противоопухолевого лечения. Вопрос об уменьшении дозы или приостановлении противоопухолевой терапии может рассматриваться только в случае неконтролируемой или осложненной АГ. После достижения целевого уровня АД терапия может быть возобновлена при тщательном мониторинге. Алгоритм ведения больных, получающих анти-VEGF-терапию, представлен на рис. 2. Часть IV. Нарушения ритма и проводимости сердца, связанные с противоопухолевой лекарственной терапией 4.1. Патофизиология и клинические проявления Пациенты с онкологическими заболеваниями могут страдать различными нарушениями ритма и проводимости сердца, как тахи-, так и брадиаритмиями, некоторые из которых способны ограничивать возможности лечения основного заболевания и даже угрожать жизни пациента. Аритмии выявляются у 16-36% онкологических больных исходно и могут быть спровоцированы целым рядом противоопухолевых препаратов [110, 111] (табл. 5). 4.1.1. Удлинение интервала QT и желудочковая тахикардия Удлинение интервала QT может быть вызвано назначением химиотерапевтических средств [113-115] (табл. 6), электролитными расстройствами и другими предрасполагающими факторами, включая сопутствующую медикаментозную терапию (например, противорвотными средствами, сердечно-сосудистыми препаратами, антибиотиками или психотропными лекарствами) [110] (табл. 7). Удлинение интервала QT способно приводить к развитию жизнеугрожающих нарушений ритма, таких как полиморфная желудочковая тахикардия «пируэт». Риск удлинения интервала QT при использовании химиотерапевтических средств неодинаков, в наибольшей степени увеличение длины интервала QT наблюдается при использовании триоксида мышьяка, применяемого для лечения некоторых злокачественных заболеваний крови. Этот препарат удлиняет интервал QT у 26-93% пациентов и нередко вызывает жизнеугрожающие аритмии [111, 112]. Обычно увеличение длительности интервала QT наблюдается через 1-5 нед после инфузии триоксида мышьяка, а через 8 нед (т.е. к началу следующего курса ХТ) продолжительность интервала QT возвращается к исходной [112]. Среди прочих химиотерапевтических средств наиболее часто с увеличением продолжительности интервала QT ассоциируются ингибиторы тирозинкиназ, в особенности вандетаниб, который является вторым после триоксида мышьяка средством по частоте развития значимого удлинния QT. 4.1.2. Наджелудочковые тахиаритмии Любые виды наджелудочковых тахиаритмий, наиболее частой из которых является фибрилляция предсердий, могут выявляться у онкологических больных исходно, могут быть связаны с сопутствующей раку патологией, дисфункцией ЛЖ, а также возникать в процессе или после проведения ХТ или лучевой терапии. Фибрилляция предсердий у онкологических пациентов наиболее часто возникает в послеоперационном периоде, в частности после резекции легкого [116]. 4.1.3. Дисфункция синусового узла и нарушения проводимости сердца Дисфункция синусового узла и нарушения проводимости чаще всего развиваются вследствие лучевой терапии, а также на фоне применения паклитаксела и талидомида [111]. Развившиеся после лучевой терапии нарушения проводимости сердца обычно носят устойчивый характер. 4.2. Диагностика и лечение нарушений ритма и проводимости сердца, связанных с противоопухолевой лекарственной терапией Тактика ведения больных при назначении противоопухолевых препаратов, повышающих риск развития нарушений ритма и проводимости сердца, зависит от многих факторов, прежде всего от наличия у больного ССЗ и типа терапии. Лечение должно быть индивидуализировано, и решение о назначении антиаритмических препаратов или использовании имплантируемых устройств должно приниматься на основании ожидаемой продолжительности жизни с точки зрения течения онкологического заболевания, риска смерти от сердечной патологии, качества жизни и риска развития осложнений [117]. 4.2.1. Диагностическая и лечебная стратегия при применении препаратов, ассоциирующихся с удлинением интервала QT До начала лечения препаратами, ассоциирующимися с удлинением интервала QT, рекомендовано зарегистрировать ЭКГ в 12 отведениях с определением корригированного интервала QT (QTc) и оценить факторы, потенциально влияющие на его величину. Величина QTс определяется автоматически (на современных электрокардиографах) или по формуле Базетта (QTc=QT/√RR, с) при частоте сердечных сокращений (ЧСС) 60-100 уд/мин, по формуле Фредерика (QTc=QT/3√RR, с) при ЧСС<60 и ЧСС>100 уд/мин. Нормальное значение QTс для мужчин - менее 430 мс, женщин - менее 450 мс. В процессе лечения препаратами, влияющими на продолжительность интервала QT, следует регистрировать ЭКГ в 12 отведениях с определением QTc: на 7-15-й день после начала лечения или изменения дозы, далее ежемесячно в течение первых 3 мес и затем периодически при продолжении лечения. Еженедельная регистрация ЭКГ рекомендована при применении триоксида мышьяка; пациентам, имеющим патологию сердца, удлиненный интервал QT в анамнезе, электролитные расстройства, брадикардию, гипотиреоз, а также получающим сопутствующие препараты, удлиняющие интервал QT (сайт http://www.crediblemeds.org). Длительность QTc более 500 мс или его увеличение более чем на 60 мс от исходного должно вызывать настороженность в отношении развития тахикардии типа «пируэт» [117, 118]. В связи с этим, если во время лечения длительность QTс превышает указанные значения, следует приостановить терапию и устранить возможные предрасполагающие факторы (скорректировать электролитные расстройства, брадикардию, отменить сопутствующие препараты, удлиняющие интервал QT) [115, 117]. Поскольку злокачественные новообразования сопряжены с высокой смертностью, польза от продолжения эффективной ХТ (если таковая терапия имеется для данного вида опухоли), как правило, перевешивает риск от тахикардии «пируэт» [115, 116, 119]. Поэтому при отсутствии альтернативного эффективного лечения после нормализации величины QTc следует возобновить лечение препаратом, удлинившим QTc, осуществляя более частый мониторинг ЭКГ, вплоть до постоянного с помощью прикроватного или носимого телемонитора [75]. В случае возникновения пробежек тахикардии «пируэт» следует назначить внутривенную инфузию 10 мл 25% раствора магния сульфата, при тенденции к брадикардии возможно использование учащающей трансвенозной кардиостимуляции или внутривенной инфузии допамина или добутамина. При развитии устойчивого пароксизма тахикардии «пируэт» проводят электрическую кардиоверсию. Ключевые положения: • До начала лечения препаратами, могущими удлинять интервал QT, следует зарегистрировать ЭКГ в 12 отведениях и определить величину корригированного интервала QT. • Пациентам, имеющим патологию сердца, удлиненный интервал QT в анамнезе, электролитные расстройства, брадикардию, гипотиреоз, а также получающим препараты, удлиняющие интервал QT, следует повторно регистрировать ЭКГ в 12 отведениях минимум еженедельно, а также при изменении дозы препарата, после окончания лечения - ежемесячно в течение 3 мес. • Рекомендуется прервать лечение или использовать другие препараты в случае удлинения интервала QTc свыше 500 мс или его увеличения более чем на 60 мс от исходного, а также в случае развития аритмии, связанной с удлинением QT. • Следует предупреждать развитие состояний, способствующих развитию тахикардии типа «пируэт», в особенности гипокалиемии и выраженной брадикардии у пациентов с удлинением QTс вследствие приема лекарств. • Использование других препаратов, потенциально способных удлинять QTс, должно быть ограничено во время приема химиотерапевтических средств, влияющих на длительность QTc. 4.2.2. Диагностическая и лечебная стратегия при применении препаратов, ассоциирующихся с фибрилляцией и трепетанием предсердий До начала терапии, ассоциирующейся с развитием фибрилляции/трепетания предсердий, рекомендуется обследование, включающее как минимум опрос (жалобы на перебои в работе сердца, неритмичное сердцебиение; анамнестические указания на наличие нарушений ритма сердца и другие ССЗ), физикальное обследование и ЭКГ в 12 отведениях. В случае имеющихся у больного нарушений ритма сердца, а также других ССЗ и их факторов риска целесообразна консультация кардиолога для дополнительного обследования и назначения терапии в соответствии с принятыми клиническими рекомендациями. В процессе терапии необходимо регулярное наблюдение, включающее опрос больного с целью выявления симптомов нарушения ритма сердца, ЭКГ в 12 отведениях перед каждым циклом терапии или чаще при необходимости. Лечебный подход у пациентов с фибрилляцией и трепетанием предсердий состоит в принятии решения о восстановлении и удержании синусового ритма или контроле ЧСС, а также в выборе адекватной терапии антикоагулянтами для предупреждения ишемического инсульта и системных эмболий. Для оценки риска развития инсульта и тромбоэмболических осложнений используется шкала CHA2DS2-VASc (табл. 8). Пациентам без факторов риска, указанных в данной таблице, назначение антикоагулянтов не требуется. При наличии 1 балла у мужчин или 1 балла у женщин (если этот фактор не женский пол) уже возможно назначение антикоагулянтов, если нет высокого риска кровотечений. Последний определяется по наличию факторов риска (модифицируемых и немодифицируемых), приведенных в табл. 9. Ранее предлагалось использовать шкалу HAS-BLED, однако она включает не все возможные факторы. При наличии 2 и более баллов по шкале CHA2DS2-VASc преимущества от профилактического назначения антикоагулянтов более очевидны [120]. Следует отметить, что представленные шкалы не валидизированы на популяции онкологических пациентов. С одной стороны, рак является протромбогенным состоянием, с другой - он может увеличивать риск кровотечений (распад опухоли, аррозия сосуда, снижение числа тромбоцитов и т.п.). Тем не менее у онкологических пациентов, имеющих 2 и более балла по шкале CHA2DS2-VASc и количество тромбоцитов более 50000/мм3, антикоагулянтная терапия должна быть назначена при отсутствии противопоказаний [121]. Рекомендуется совместное ведение пациента с гематологом/онкологом. В настоящее время в качестве антикоагулянтов могут рассматриваться низкомолекулярные гепарины (в краткосрочной и среднесрочной перспективе), варфарин или новые оральные антикоагулянты (дабигатран, апиксабан и ривароксабан) [121]. Несмотря на то что в исследования с новыми оральными антикоагулянтами не включались пациенты с числом тромбоцитов менее 100 000/мм3 и с ограниченной ожидаемой продолжительностью жизни, метаанализ продемонстрировал безопасность этих препаратов у больных с фибрилляцией предсердий и онкологическими заболеваниями [122]. Решение о выборе тактики контроля ритма или ЧСС должно основываться на выраженности симптомов аритмии и выборе пациента. В целом же подходы в этой области не отличаются от таковых у больных без онкологической патологии. 4.2.3. Лечебная стратегия при применении препаратов, ассоциирующихся с брадиаритмиями Развитие брадикардии или атриовентрикулярной блокады требует индивидуализированного подхода, включающего устранение возможной причины их развития перед принятием решения о постановке временного или постоянного кардиостимулятора. Часть V. Легочная артериальная гипертензия, связанная с противоопухолевой лекарственной терапией 5.1. Патофизиология и клинические проявления Легочная гипертензия является редким тяжелым осложнением лекарственной противоопухолевой терапии и трансплантации костного мозга [123]. Развитие прекапиллярной легочной гипертензии возможно при назначении ингибитора тирозинкиназы дазатиниба у больных хроническим миелолейкозом [124, 125]. С 2006 по 2010 г. описано 9 случаев развития легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) в процессе лечения дазатинибом с выраженными функциональными и гемодинамическими нарушениями, подтвержденными данными катетеризации правых отделов сердца (КПОС) [126]. От начала лечения дазатинибом до установления диагноза ЛАГ проходило в среднем 34 мес (8-48 мес). После прекращения лечения дазатинибом или замены на ингибитор тирозинкиназ нилотиниб, как правило, наблюдалось значительное клиническое и функциональное улучшение [127]. Ряду пациентов потребовалось назначение ЛАГ-специфической терапии [126]. Токсичность дазатиниба в отношении легочных сосудов не является класс-эффектом ингибиторов тирозинкиназ. Возможно, дазатиниб вследствие блокады фермента киназы Src вызывает дисбаланс между пролиферативным и антипролиферативным влияниями в отношении эндотелиальных и гладкомышечных клеток легочных артерий [128]. В 2013 г. на V Всемирном симпозиуме по ЛАГ в обновленный перечень факторов риска данного заболевания в качестве вероятного фактора впервые включен дазатиниб, поскольку в серии клинических случаев продемонстрированы как причинно-следственная связь между развитием ЛАГ и приемом препарата, так и регресс изменений после прекращения воздействия [129, 130]. С 2004 г. по настоящее время в качестве возможного фактора риска развития ЛАГ рассматриваются алкилирующие препараты (митомицин C, циклофосфамид), поскольку поражение легочных сосудов может возникнуть у определенной категории пациентов [130, 131]. При применении алкилирующих агентов поражаются преимущественно мелкие легочные венулы с формированием посткапиллярной легочной гипертензии, при которой назначение ЛАГ-специфической терапии может осложниться развитием отека легких [129]. 5.2. Диагностика и лечение ЛАГ, связанной с противоопухолевой лекарственной терапией 5.2.1 Обследование до начала терапии, связанной с риском развития ЛАГ До начала лечения препаратами, ассоциирующимися с риском развития ЛАГ, например дазатинибом, обязательно проведение ЭхоКГ с целью определения систолического давления в легочной артерии (СДЛА) и поиска признаков перегрузки правого желудочка [75] (табл. 10). Такой подход может помочь в интерпретации данных последующих исследований в случае снижения толерантности к физическим нагрузкам, появления одышки и других симптомов ЛАГ у пациентов на фоне противоопухолевой терапии. У больных с признаками повышения СДЛА требуется дальнейшее тщательное обследование для установления этиологии ЛАГ, что определяет стратегию лечения онкологического процесса, особенно при наличии дисфункции ЛЖ или хронических тромбоэмболий в систему легочной артерии [129]. 5.2.2. Диагностическая и лечебная стратегия в процессе противоопухолевой терапии, ассоциирующейся с развитием ЛАГ В процессе лечения препаратами, которые могут рассматриваться в качестве факторов риска развития ЛАГ, неинвазивное обследование сердечно-сосудистой системы следует проводить всем пациентам, особенно при появлении одышки при физической нагрузке, утомляемости или болей в области сердца (см. табл. 10). Проведение ЭхоКГ показано бессимптомным пациентам каждые 3-6 мес [75]. При выявлении признаков перегрузки правого желудочка у больных с сопутствующими заболеваниями (хроническая обструктивная болезнь легких, дисфункция ЛЖ) имеется более высокий риск развития легочной гипертензии при применении ХТ, что требует более частого проведения ЭхоКГ. Диагноз ЛАГ устанавливается в соответствии с критериями, принятыми для общей популяции [129, 132]. При подозрении на наличие ЛАГ, индуцированной противоопухолевыми препаратами, следует направить пациента в специализированный стационар для определения показаний к проведению КПОС [75, 129, 132]. Мультидисциплинарная команда с участием онкологов и/или гематологов на основании определения соотношения риск/польза должна решить вопрос об отмене препарата, вызвавшего ЛАГ, или продолжении лечения онкологического заболевания в сочетании с ЛАГ-специфической терапией [75]. Индуцированная дазатинибом ЛАГ часто является обратимой после прекращения лечения, хотя, как правило, без полной нормализации гемодинамики [127]. Специфическая терапия ЛАГ может назначаться в виде курса лечения или на постоянной основе [75].

About the authors

I Ye Chazova

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology National Medical Research Center of Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

S A Tyulyandin

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

M V Vitsenia

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology National Medical Research Center of Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: marinavitsenya@gmail.com
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

M G Poltavskaya

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

M Yu Gilyarov

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

T V Martynyuk

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology National Medical Research Center of Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

A G Ovchinnikov

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology National Medical Research Center of Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

E P Panchenko

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology National Medical Research Center of Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

Yu A Fedotkina

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology National Medical Research Center of Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

M B Stenina

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

O P Trophimova

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

F T Ageev

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology National Medical Research Center of Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

References

Supplementary files