Markers of early cardiotoxicity in patients with breast cancer undergoing chemotherapy depending on blood pressure level

全文:

В последние годы были достигнуты значительные успехи в лечении злокачественных опухолей [1]. Развитие новых технологий и терапевтических стратегий (оперативное лечение, лучевая терапия, таргетная и химиотерапия), их широкое внедрение в клиническую практику значительно снизили смертность, частоту рецидивов и улучшили выживаемость больных раком молочной железы (РМЖ) [2-4]. Вместе с тем ряд современных химиопрепаратов имеет высокую частоту побочных эффектов, включая кардиотоксичность. Было установлено, что развитие кардиотоксичности неблагоприятным образом влияет на прогноз и часто становится более значимым самостоятельным отягощающим фактором у онкологических больных, включая тех, у кого удалось достичь стойкой ремиссии основного (опухолевого) заболевания [4-6]. Поиск ранних маркеров кардиотоксичности является одной из задач сформировавшегося за последние годы направления в медицине - кардиоонкологии, одним из положений которого является необходимость совместного ведения этих больных онкологом и кардиологом [7]. Определение, классификация и механизмы токсического воздействия химиотерапии на миокард были описаны в 1960-х годах, когда появились первые упоминания о развитии кардиотоксичности на фоне лечения новыми в то время препаратами - антрациклинами [8]. В основе антрациклининдуцированной кардиотоксичности лежит прямое повреждение миоцитов, приводящее к их апоптозу, а также непрямое действие, заключающееся в повышенном образовании свободных радикалов, вызывающих перекисное окисление мембран миоцитов и так называемый окислительный стресс [9-11]. Активные формы кислорода и свободные радикалы, высвобождаемые при лечении антрациклиновыми антибиотиками, вызывают поражение кардиомиоцитов, у которых повышается чувствительность к ним во время лечения. Свободные радикалы повреждают ДНК и вызывают перекисное окисление липидов, что, в свою очередь, может привести к гибели кардиомиоцитов и развитию сердечной недостаточности (СН) [11]. Помимо антрациклинов, кардиотоксическим действием обладает ряд других препаратов (моноклональные антитела, ингибиторы тирозинкиназы, алкилирующие препараты, интерферон a) [9]. В структуре онкологической заболеваемости и смертности женщин от злокачественных новообразований РМЖ занимает 1-е место в мире [12]. Артериальная гипертония (АГ) является одним из наиболее распространенных сердечно-сосудистых заболеваний в Российской Федерации и по данным эпидемиологического исследования ЭССЕ (Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в регионах) определяется у 48% мужчин и 40% женщин [13]. В связи с этим сочетание АГ и РМЖ является нередким. По данным J.Piccirillo, 38% больных с онкологическими заболеваниями страдают АГ [14]. Сердце является органом-мишенью при АГ, поскольку в случае отсутствия лечения развивается систолическая и диастолическая дисфункция левого желудочка (ЛЖ) [15]. Наличие АГ или ее развитие в процессе химиотерапии являются одними из факторов риска кардиотоксичности [16, 17]. К другим отягощающим факторам относятся: возраст, женский пол; кумулятивная доза антрациклинов, режим введения; сочетание с другими кардиотоксическими препаратами, лучевая терапия левой половины грудной клетки и средостения [18]. К основным методам диагностики кардиотоксичности относятся: определение биомаркеров (натрийуретические пептиды, высокочувствительный тропонин) электрокардиография (ЭКГ), эхокардиография (ЭхоКГ) и магнитно-резонансная томография сердца. У онкологических больных в процессе химиотерапии рекомендуется проведение ЭхоКГ как одного из наиболее информативных методов диагностики структурно-функционального состояния сердца [19, 20]. В последние годы появились работы с использованием новых технологий ЭхоКГ (2D и 3D Speckle Tracking Imaging), позволяющими выявить ранние изменения, предшествующие снижению фракции выброса (ФВ) ЛЖ и прогрессированию СН. Цель исследования - изучение возможностей метода недопплеровского изображения миокарда (Speckle Tracking Imaging) в двумерном режиме (2D Strain) для раннего выявления кардиотоксичности у больных РМЖ в сочетании и без АГ на фоне химиотерапии с включением антрациклинов, таксанов и производных платины. Материалы и методы В исследование были включены 70 больных тройным негативным фенотипом РМЖ, получавших химиотерапию антрациклинами (доксорубицин), таксанами (паклитаксел) и производными платины - цисплатин (8 курсов). В зависимости от стадии проводились разные варианты лечения: с точки зрения длительности (8 или 16 нед), частоты введения препаратов (еженедельно и 1 раз в 2 нед) и кумулятивной дозы препаратов. Все больные обследовались в ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» до начала химиотерапии. Весь комплекс лечебно-диагностических мероприятий по поводу РМЖ (обследование, химиотерапия, хирургическое лечение, лучевая терапия) и последующее наблюдение за больными проводилось в ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина». В исследование включались больные, соответствующие следующим критериям: первично операбельный (T1-2N0-1M0 и T3N0-1M0) и первично неоперабельный (T4N любое M0 и T3N2-3M0) РМЖ; ECOG 0-1; наличие гистологического подтверждения диагноза, отсутствие в опухоли рецепторов эстрогенов, прогестерона, HER2. Наличие в анамнезе других злокачественных новообразований, в том числе рака второй молочной железы, допускалось, если: а) с момента окончания лечения прошло 5 лет и более; б) отсутствуют признаки диссеминации болезни; в) суммарная доза доксорубицина, полученного ранее, составляет 200 мг/м2 и менее. Таким образом, больные первично операбельным РМЖ получали лечение в течение более короткого промежутка времени (8 нед) и с меньшими интервалами (еженедельно) по сравнению с больными первично неоперабельным РМЖ (16 нед лечения, курсы 1 раз в 2 нед). Планируемая кумулятивная доза доксорубицина за весь период лечения у больных первично операбельным РМЖ составила 200 мг/м2, у больных первично неоперабельным - 320 мг/м2. Критериями исключения из исследования были: предшествующая терапия РМЖ (лекарственная, лучевая, хирургические вмешательства), онкологические заболевания в анамнезе в течение последних 5 лет, тяжелая сопутствующая патология: клинически значимые нарушения функции почек (скорость клубочковой фильтрации - СКФ<30 мл/мин на 1,73 м3, креатинин крови более 130 ммоль/л, протеинурия); клинически значимое нарушение функции печени (повышение аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы более чем в 3 раза от верхней границы нормы). Кардиологическое обследование включало: клинические анализы, съемку ЭКГ в 12 отведениях, ЭхоКГ со структурно-функциональной оценкой ЛЖ, включая метод недопплеровского изображения миокарда в двумерном режиме, а также трехкратное измерение клинического артериального давления (АД) методом Короткова с интервалом 1-2 мин в положении сидя. ЭхоКГ выполнялось на ультразвуковом аппарате Vivid-9 с использованием матричного секторного фазированного датчика M4S. Для оценки глобальной систолической функции ЛЖ определялись: ФВ ЛЖ в режиме 4 и 2 камер по методу Simpson’s Biplane (за норму ФВ ЛЖ принимались значения менее 55%) и показатель глобальной продольной деформации ЛЖ (global longitudinal strain - GLS) по данным метода недопплеровского изображения миокарда в двумерном режиме, который оценивался по двумерным эхокардиографическим изображениям из апикального доступа на уровне 4, 2 и 3 камер. Признаками кардиотоксичности считались снижение ФВ ЛЖ более 5% от исходного уровня у больных с симптомами СН и более 10% - у больных с отсутствием симптомов СН, а также снижение ФВ ЛЖ ниже 55% [19, 20]. Укорочение представлено отрицательными величинами деформации и ее скорости. Согласно данным мировой литературы за норму принимались средние значения GLS для женщин - 22,1±1,8% [21]. Метод недопплеровского изображения миокарда в двумерном режиме основан на анализе движения черных или белых пятен (speckle) на стандартном эхокардиографическом изображении в двумерном режиме (B-режим) в течение сердечного цикла с помощью специального программного обеспечения. Путем покадрового отслеживания определяется расстояние, на которое перемещается пятно от кадра к кадру и, учитывая частоту смены кадров, скорость движения пятна. Сегменты с плохим качеством изображения исключались из анализа программным обеспечением. В программном обеспечении заложено построение кривых деформации для каждого выбранного сегмента миокарда. По движению пятнистых структур получаются данные о деформации и скорости деформации всех участков миокарда [22]. После анализа продольной деформации, выполненного из трех верхушечных позиций, программное обеспечение автоматически представляет топографию всех 17 проанализированных сегментов ЛЖ в виде так называемого «бычьего глаза» [23]. Оценка диастолической функции ЛЖ проводилась из апикальной 4-камерной позиции путем вычисления раннего (Е) и позднего (А) пиков диастолического наполнения ЛЖ и соотношения Е/А. По данным тканевой миокардиальной допплерографии (ТМД) определялись скорости движения фиброзного кольца митрального клапана от латеральной и септальной стенок ЛЖ (Еml и Еms). У всех больных с известным анамнезом АГ была скорректирована или подобрана (если ранее не проводилась) антигипертензивная терапия (АГТ) препаратами из класса ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента/блокаторов рецепторов ангиотензина II/b-адреноблокаторов/антагонистов кальция/диуретиков и/или их комбинации. Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ Statistica, версия 10. Средние величины представлены как М±m. Статистически значимыми считались различия при p<0,05. При нормальном распределении рассчитывались: среднее арифметическое и 95% доверительный интервал, между собой данные сравнивались с помощью критерия Стьюдента для независимых выборок. Для сравнения связанных выборок использовались критерии Стьюдента для связанных выборок и Вилкоксона при ненормальном распределении. Для проведения анализа согласованности при интерпретации результатов ЭхоКГ по методу Simpson’s Biplane и показателя GLS по данным метода недопплеровского избражения миокарда в двумерном режиме определялся коэффициент Каппа Коэна (Cohen's kappa). Значение коэффициента Каппа Коэна выше 0,8 расценивалось как критерий хорошей согласованности методик. Результаты и обсуждение Больные РМЖ в зависимости от наличия или отсутствия АГ были разделены на две группы: 1-я группа (n=18) - больные АГ, средний возраст составил 57,1±12,6 года и 2-я группа (n=52), включавшая больных, которые не указывали на наличие АГ в анамнезе. Больные во 2-й группе были в среднем на 15 лет моложе больных в 1-й, их средний возраст составил 42,0±8,8 года. У больных АГ, составивших 25,7% от всех наблюдаемых женщин, продолжительность АГ составила от 1 года до 30 лет (в среднем 9 лет). На момент включения в исследование эти больные принимали АГТ, указанные в разделе «Материалы и методы». Средний уровень АД в этой группе составил 130,8±2,3/79,5±2,7 мм рт. ст., cредняя частота сердечных сокращений (ЧССср) 70,3±2,4 уд/мин. После 8 или 16-недельной химиотерапии у 10 (55,5%) больных на фоне АГТ сохранялся целевой уровень АД (среднее систолическое АД - САДср составило 126,2±4,5 мм рт. ст., среднее диастолическое АД - ДАДср - 71,6±3,5 мм рт. ст., ЧССср - 75,0±3,3 уд/мин). У 8 (44,4%) больных, которым проводилась АГТ, было зарегистрировано повышение АД (САДср составило 162,2±11,2 мм рт. ст., ДАДср - 98,3±4,9 мм рт. ст., ЧССср - 81,7±4,9 уд/мин), в связи с чем проводилась коррекция АГТ. У больных 2-й группы уровень АДср составил 114,5±1,3/76,2±1,0 мм рт. ст, ЧССср - 66,6±1,3 уд/мин. В процессе химиотерапии у 7 (13,4%) больных этой группы с исходной нормотензией отмечалось повышение АД, сопровождающееся головной болью (САДср до 148,3±5,8 мм рт.ст. и ДАДср - 94,1±3,7 мм рт. ст, ЧССср - 65,4±2,2 уд/мин). Повышение АД у этих больных было расценено как индуцированная химиотерапией АГ. У 17 (32,7%) больных этой группы сохранялась нормотензия (САДср - 122,4±6,7 мм рт. ст., ДАДср - 78,1±6,6 мм рт. ст., ЧССср - 77,1±2,8 уд/мин). Следует отметить, что у 28 (53,8%) больных с исходной нормотензией развилась гипотензия (САДср составило 80,2±8,9 мм рт. ст., ДАДср составило 56,4±4,3 мм рт. ст., ЧССср - 77,5±2,3 уд/мин), сопровождавшаяся общей слабостью и головокружением. Показатели ЭхоКГ представлены в табл. 1 и на рис. 1. После 8 курсов химиотерапии в целом у больных отмечалось увеличение конечно-систолического объема (КСО) ЛЖ и снижение ударного объема (УО) ЛЖ, ФВ ЛЖ, однако эти изменения находились в пределах нормальных значений функционального состояния ЛЖ. В обеих группах только у 10 (7%) больных регистрировалось снижение ФВ ЛЖ>10% от исходного уровня (диагностический критерий). Показатель GLS по данным метода недопплеровского изображения миокарда в двумерном режиме исходно в 1-й группе больных с АГ был ниже нормальных значений (-19,1±2,8%, p<0,05), в то время как во 2-й группе показатель GLS был в пределах нормальных значений (- 20,1±2,8%). После 8 курсов химиотерапии наблюдалось снижение показателя GLS у всех больных (с -20,0±2,8 до -18,5±2,9%; D=1,5%, p<0,05). Анализ глобальной продольной деформации ЛЖ по группам выявил снижение GLS в обеих группах, однако степень снижения была больше в 1-й группе с АГ: с -19,1±2,8 до -16,4±3,8% (D=2,7%, р<0,05), а во 2-й группе GLS снизился с -20,1±2,8 до -19,2±2,4% (D=0,9%, p<0,05). Значения GLS в обеих группах после химиотерапии снизились более чем на 15% (диагностический критерий) у 12 (17%) женщин (рис. 2). Далее все больные были разделены на 2 подгруппы: 1) подгруппа А включала больных со снижением GLS>15% (n=12), диагностический критерий; 2) подгруппа Б больных, у которых GLS снизился менее 15% (n=58). Сравнительная характеристика подгрупп А и Б представлена в табл. 2. У больных обеих подгрупп в процессе лечения противоопухолевыми препаратами развилась анемия, однако подгруппа А (со снижением GLS>15%) характеризовалась более выраженным снижением гемоглобина по сравнению с подгруппой Б. Обращает на себя внимание достоверно большая частота зарегистрированной гипотензии у больных со снижением GLS>15%. По показателям возраста, частоты АГ, среднего уровня АД, индексу массы тела (ИМТ) больные этих подгрупп не различались. После 8 курсов химиотерапии у всех больных не было выявлено достоверного снижения показателей функции почек, изменений углеводного и липидного обмена. В подгруппе А были 3 женщины с АГ, которые были на 10 лет старше больных без АГ (средний возраст 54,6±11,2 года), с длительным анамнезом АГ (в среднем до 20 лет), ожирением (ИМТ составил 32,8±2,1 кг/м2). Снижение ФВ ЛЖ>10% от исходного уровня регистрировалось у всех больных в подгруппе А, где диагностически значимо снижался GLS>15%. Для проведения анализа согласованности методик определения ФВ ЛЖ и GLS определялся коэффициент Каппа Коэна, который позволяет оценить согласованность разных систем в принятии решения о наличии патологических изменений или их отсутствии в каждом случае. Полученный в исследовании анализ значения коэффициента Каппа Коэна составил 0,029 и выявил существенные разногласия при сопоставлении показателя динамики ФВ ЛЖ по данным трансторакального ЭхоКГ с показателем динамики GLS по данным метода недопплеровского изображения миокарда в двумерном режиме. Далее был проведен анализ ФВ ЛЖ и показателя GLS в зависимости от значений АД, регистрируемых в процессе химиотерапии (табл. 3). Больные были разделены на 3 подгруппы: в 1-ю подгруппу вошли больные с прогрессированием АГ (n=8) и больные, у которых отмечалась АГ, индуцированная химиотерапией (n=7), во 2-ю подгруппу - больные с контролируемой АГ (n=10) на фоне АГТ и больные с нормальными значениями АД (n=17) и в 3-ю подгруппу - больные, у которых развилась гипотензия в процессе химиотерапии. Больные 1-й подгруппы были старше, у них был выше ИМТ. Различия выявлены по частоте снижения по диагностическому снижению ФВ ЛЖ>10% от исходного уровня у больных 3-й подгруппы с развившейся гипотензией. Известно, что кардиотоксичность химиотерапии может проявляться в виде тахикардии, изменения сегмента ST-T, нарушениями ритма и проводимости, а также удлинением продолжительности интервала QT [23]. В данном исследовании анализ ЭКГ до и после 8 курсов химиотерапии не выявил существенных изменений: продолжительность интервала QT уменьшилась с 394,1±32,9 до 378,3±34,7 мс (р<0,05), корригированный интервал QT практически не изменился после курсов химиотерапии [с 407,9±21,9 до 407,6±20,0 мсек (р>0,05)], что, возможно, связано с небольшой выборкой больных, особенностями курсов химиотерапии, типом вводимых химиопрепаратов. Показано, что из всех химиопрепаратов чаще наблюдается удлинение интервала QT при лечении триоксидом мышьяка, который применяется при некоторых лейкозах и миеломах [24]. В проведенном исследовании ЧСС после лечения химиопрепаратами достоверно участилась с 67,9±10,9 до 76,8±13,1 уд/мин (р<0,05). По данным отечественных авторов при тахикардии есть опыт применения урежающих ЧСС препаратов, что может благоприятно повлиять на прогноз у этой категории больных [25]. Включенные в исследование больные имели особенности - это были молодые женщины с тройным негативным фенотипом РМЖ. Эти опухоли занимают особое место в связи с агрессивным течением заболевания, высоким пролиферативным потенциалом, отсутствием мишеней для препаратов таргетного действия и необходимостью интенсификации индукционной химиотерапии. Интенсификация курса достигалась в исследовании за счет сокращения интервалов между курсами, и соответственно, сопровождалась ожидаемым учащением частоты развития кардиотоксических эффектов. Распространенность АГ среди больных с онкологическими заболеваниями в среднем составляет 30% [26]. Частота АГ у больных РМЖ в данном исследовании составила 25,7%. К кардиотоксическим эффектам на фоне химиотерапии принято относить прогрессирование диагностированной ранее АГ или впервые возникшее повышение АД [9, 32]. По данным литературы описывают общие патофизиологические механизмы для развития АГ и кардиотоксичности, в частности, ухудшение функции эндотелия, повышение окислительного стресса [17]. В проведенном исследовании выявлено, что у 8 (44,4%) больных отмечалось прогрессирование АГ, у 7 больных (13,4%) развилась АГ, индуцированная химиотерапией. Полученные данные совпадают с данными литературы. Впервые возникшая АГ на фоне противоопухолевой терапии регистрируется у больных онкологическими заболeваниями в 10%, а в некоторых случаях достигает 36% [32]. Полученные данные, по-видимому, обусловлены небольшой однородной выборкой больных, фенотипом РМЖ, проводимым коротким курсом и типом химиотерапии. Однако эти больные требуют дальнейшего наблюдения кардиологом в связи с тем, что им предстоит оперативное лечение, дальнейшая лучевая терапия и, в некоторых случаях, возобновление химиотерапии. Следует отметить, что в проведенном исследовании у значительной части больных наблюдалось снижение АД, что связано с побочными действиями ряда применяемых химиотерапевтических препаратов (цисплатин, паклитаксел). Установлено, что цисплатин снижает уровень АД во время курсов химиотерапии, приводя к развитию выраженной клинической гипотензии [27]. В нашем исследовании этим больным проводилась коррекция гипотензии (возвышенное положение ножного конца на 15-45°, применение компрессионного трикотажа, инфузионная терапия), но, по-видимому, она была недостаточно контролируемой, так как САДср составило 80,2±8,9 мм рт. ст., ДАД 56,4±4,3 мм рт. ст. С целью выявления маркеров раннего поражения миокарда в исследовании определяли ФВ ЛЖ и продольную деформацию. Признаком кардиотоксичности считали снижение ФВ ЛЖ>10% от исходного значения, снижение ФВ ЛЖ<55%, а также снижение GLS ниже средних значений (-22,1±1,8%) [21]. Деформация продольных волокон является изменением длины субэндокардиального продольного мышечного волокна во время его сокращения. Эти волокна наиболее уязвимы ввиду особенностей анатомии коронарного русла и оказываемого на них внутрижелудочкового давления. Показано, что измерение продольной деформации является наиболее чувствительным маркером преходящей ишемии миокарда при атеросклеротическом поражении коронарных артерий [28]. Проведенное исследование не выявило в указанные сроки значимого снижения ФВ ЛЖ в процессе химиотерапии. Вместе с тем у 10 (7%) больных регистрировалось снижение ФВ ЛЖ>10% от исходного уровня (диагностический критерий кардиотоксичности). Показатель GLS достоверно снижался в процессе химиотерапии у всех больных, достигая диагностического критерия (более 15%) у 12 (17%) женщин. В исследовании G.Portugal и соавт. было показано развитие кардиотоксичности, основываясь на критериях ЭхоКГ, у 18,9% больных РМЖ, при этом у 97 (61,4%) наблюдалось снижение GLS≥18%, которое было более значимым у больных с последующим развитием симптомов СН, индуцированных противоопухолевой терапией. Похожие результаты были получены в исследовании A.Boyd и соавт., в котором оценивались ФВ ЛЖ и GLS у больных РМЖ, получавших антрациклинсодержащую химиотерапию. После лечения противоопухолевыми препаратами отмечалось снижение GLS (с -20,0±1,6 до -19,1±1,8%, р<0,01), а также снижение ФВ ЛЖ, но в пределах нормальных значений (с 60,0±3,0 до 59,0±3,0%, p=0,04) [29-31]. Следует отметить, что в проведенном нами исследовании у больных с АГ выявлены исходно более низкие значения показателя GLS и большая степень его снижения в процессе химиотерапии, чем у больных без АГ. В процессе химиотерапии диагностически значимое снижение ФВ>10% от исходного уровня и снижение GLS>15% было достоверно чаще в подгруппе больных с гипотензией и анемией. В некоторых случаях анемия была выраженная и потребовавшая гемотрансфузии. Сочетание гипотензии и анемии усиливает кардиотоксическое действие вследствие ухудшения кровоснабжения миокарда и возникновения гипоксии кардиомиоцитов. Для проведения анализа согласованности при интерпретации результатов ЭхоКГ определялся коэффициент Каппа Коэна. Полученный в исследовании анализ значения коэффициента Каппа Коэна выявил существенные разногласия при сопоставлении показателя динамики изменения ФВ ЛЖ по данным трансторакальной ЭхоКГ с показателем динамики GLS по данным метода недопплеровского изображения миокарда в двумерном режиме. Причины такого несовпадения могут быть связаны с тем, что эти два показателя с разных сторон характеризуют сократительную функцию миокарда ЛЖ, и можно предположить, что показатель GLS по данным метода недопплеровского изображения миокарда в двумерном режиме дает возможность выявить тех больных, у которых снижение ФВ ЛЖ еще не достигло диагностических критериев. Данные литературы предполагают, что GLS может быть одним из наиболее ранних маркеров субклинической кардиотоксичности, индуцированной химиотерапией [31], что требует проведения дальнейших исследований. Первые результаты проведенного исследования показали, что больные с АГ и РМЖ, получающие химиотерапию антрациклинами, таксанами и производными платины, составляют группу риска развития кардиотоксичности и должны наблюдаться онкологом и кардиологом. Предрасполагающими факторами кардиотоксичности являются анемия и гипотония, в особенности снижение ДАД. Конфликт интересов. Все авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

作者简介

A Avalyan

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology National Research Medical Center of Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: ani_avalian@mail.ru
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

M Kirillova

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology National Research Medical Center of Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

V Shitov

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology National Research Medical Center of Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

Ye Oshchepkova

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology National Research Medical Center of Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

M Saidova

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology National Research Medical Center of Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

M Stenina

N.N.Blokhin National Research Medical Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

I Chazova

A.L.Myasnikov Institute of Clinical Cardiology National Research Medical Center of Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

参考

补充文件