The new angiotensin II receptor blocker Edarbi® as part of the pathogenetic treatment of arterial hypertension in patients with metabolic disorders

Full Text

Артериальная гипертония (АГ) - одно из самых распространенных заболеваний у взрослых во всем мире и одна из основных причин инвалидизации и смертности населения [1]. В частности, данные исследования INTERHEART показали, что АГ является одним из главных факторов риска острого инфаркта миокарда и инсульта с коэффициентом шансов 2,48 (99% доверительный интервал - ДИ 2,30-2,68). Целью антигипертензивной терапии является поддержание артериального давления (АД) ниже 140/90 мм рт. ст. для большинства пациентов [2-6]. Для этих целей используются 5 основных классов антигипертензивных препаратов: блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), диуретики, b-адреноблокаторы и блокаторы кальциевых каналов в качестве стартовой и поддерживающей терапии. БРА применяются с 1995 г. и, как известно, являются эффективными антигипертензивными средствами с отличным профилем переносимости. Кроме того, БРА доказали свое влияние на смертность и заболеваемость при сердечной недостаточности, хронической болезни почек, особенно у пациентов с сахарным диабетом (СД) типа 2. Воздействие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС) является одним из ключевых механизмов контроля АД, и неудивительно, что 4 разных класса антигипертензивных препаратов реализуют свои эффекты именно через этот путь: ИАПФ, БРА, антагонисты альдостерона и прямые ингибиторы ренина. Интерес к этому пути обусловлен не только достижением высокой антигипертензивной эффективности (АГЭ) в результате его блокады, но и возможностями устранения негативных воздействий ангиотензина II на разные органы и системы, включая сердечно-сосудистую систему, почки, поджелудочную железу, жировую ткань, углеводный, липидный обмен и т.д. [7, 8]. Считается, что ангиотензин II играет важную роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, не связанных с его влиянием на АД. Несколько исследований на животных показали, что он вызывает гипертрофию сердца даже при отсутствии повышенного АД [11]. Ангиотензин II может участвовать в системе контроля за ростом жировой ткани и стимулировать дифференциацию предшественника жировой ткани в адипоцит. Прямое влияние ангиотензина II на b-клетки поджелудочной железы может привести к потере их функции. Показано, что активация РААС ассоциируется с фиброзом островковых клеток поджелудочной железы у экспериментальных животных с СД типа 2. Его влияние на печень проявляется в увеличении печеночного производства глюкозы и разных цитокинов. Кроме того, ангиотензин II, вызывая увеличение сосудистого сопротивления, уменьшает поставку глюкозы и инсулина к скелетной мышце и способствует изменениям в скелетной мышце, включая ее гипертрофию, снижение перфузии. Ингибирование ангиотензинпревращающего фермента лишь частично блокирует образование ангиотензина II, который активирует два типа рецепторов - 1 и 2-го типов. Ангиотензиновые рецепторы 1-го типа (АТР1) в большом количестве присутствуют в сосудах, головном мозге, сердце, почках, надпочечниках и нервах, тогда как число ATР2 после рождения заметно снижается, у взрослых они только в небольших количествах присутствуют в почках, надпочечниках, сердце, головном мозге, матке и яичниках [8]. Активация АТР1 увеличивает содержание инозит трифосфата и разных метаболитов арахидоновой кислоты и одновременно снижает уровень циклического аденозинмонофосфата, что сопровождается генерализованной вазоконстрикцией, увеличением содержания альдостерона, возрастанием реабсорбции натрия в проксимальных канальцах нефрона и пролиферацией гладкомышечных клеток в артериях [7, 8]. Ангиотензин II также облегчает выделение катехоламинов из мозгового вещества надпочечников и нервных окончаний, вызывающих гиперчувствительность симпатической нервной системы [9, 10]. Таким образом, блокирование АТР1 вызывает снижение как пред-, так постнагрузки на сердце [7]. Функция ATР2 до конца остается не ясной, но их стимуляция может замедлять пролиферацию гладкомышечных клеток, дифференцировку, апоптоз клеток и вызывать вазодилатацию [12]. Исследования на животных показали, что стимуляция АТР2 улучшает сердечную функцию, предотвращает развитие гипертрофии и фиброза миокарда, усиливает натрийурез и снижает давление в клубочках почек [13]. БРА могут блокировать активность ангиотензина II на ATР1 независимо от того, был ли он создан под влиянием фермента, превращающего ангиотензин, или других ферментов, таких как сердечная химаза, в свою очередь, ангиотензин II, перераспределяясь на АТР2, вызывает позитивные гемодинамические и метаболические эффекты. Преимущества блокаторов РААС у пациентов с метаболическими нарушениями и СД обусловлены особенностями развития АГ у этой категории пациентов. Основным звеном патогенеза АГ у пациентов с метаболическими нарушениями служит повышенная резистентность тканей к инсулину и обусловленная этим состоянием гиперинсулинемия (ГИ). ГИ, воздействуя на почки, гипоталамо-гипофизарную систему, приводит к повышению активности симпатической нервной системы и РААС. Инсулин также способен повышать реабсорбцию натрия в проксимальных и дистальных канальцах нефрона, таким образом задерживая жидкость и способствуя развитию гиперволемии, а также повышению содержания натрия и кальция в стенках сосудов и их спазму [14]. Сравнение сердечно-сосудистых исходов при приеме разных антигипертензивных препаратов, специально разработанных для пациентов с метаболическим синдромом (МС) и СД, проводилось лишь в небольшом числе исследований [15-17]. Тем не менее в нескольких крупных рандомизированных клинических исследованиях было установлено, что блокада РААС путем назначения ИАПФ или БРА имеет особое значение вследствие влияния на ключевые звенья патогенеза АГ у этой категории пациентов [18, 19]. Представители данных групп лекарственных средств помимо того что снижают активность РААС как в плазме, так и в тканях, проявляя выраженные органопротективные свойства, и уменьшают активность симпатической нервной системы, метаболически нейтральны. Кроме того, имеются работы, в том числе выполненные в отделе системных гипертензий Института клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии», указывающие на то, что ИАПФ и БРА способны повышать чувствительность тканей к инсулину и улучшать углеводный обмен [20]. В исследовании TRANSCEND у пациентов с непереносимостью ИАПФ и предшествующей историей сердечно-сосудистых заболеваний или СД без сердечной недостаточности оценивали число сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда или инсульт) на фоне терапии телмисартаном или плацебо, добавленных к стандартной терапии (исключая терапию блокаторами РААС). После 56 мес наблюдения телмисартан привел к меньшему числу сердечно-сосудистых событий по сравнению с плацебо (15,7% против 17,0% соответственно), но результат не был статистически значимым, отношение шансов (ОШ) составило 0,92 (95% ДИ, 0,81-1,05), p=0,216 [21]. Положительное влияние БРА на почечные исходы у пациентов с СД было показано в исследовании IRMA, по предположению исследователей снижение внутриклубочкового давления посредством блокады РААС должно предотвратить развитие фиброза клубочков почек и отсрочить возникновение протеинурии. Среди пациентов с АГ, СД типа 2 и микроальбуминурией, получавших ирбесартан, было значительно меньше участников с макроальбуминурией, возникшей в течение 1 года по сравнению с плацебо с ОШ 0,30 для ирбесартана 300 мг/сут (95% ДИ, 0,14-0,61), р<0,001, и 0,61 для ирбесартана 150 мг/сут (95% ДИ 0,34-1,08), р=0,08 [22]. Исследование MARVAL оценивало возможности валсартана и амлодипина в замедлении прогрессирования микроальбуминурии у пациентов с СД типа 2. Терапия обоими препаратами позволила достичь АД≤135/85 мм рт. ст. Показатель экскреции альбумина с мочой у пациентов на терапии валсартаном 80 мг/сут составлял 56% от исходного уровня по сравнению с 92% от исходного уровня на амлодипине 5 мг/сут (р<0,001). Кроме того, статистически значимо больше пациентов на момент окончания исследования имели нормоальбуминурию на терапии валсартаном по сравнению с амлодипином (29,9% против 14,5% соответственно, р<0,001) [23]. Одним из основных преимуществ БРА является их переносимость, сравнимая с плацебо, по которой они превосходят ИАПФ. ИАПФ повышают риск кашля в 2-3 раза по сравнению с плацебо и могут вызвать до 0,1-0,2% ангиодистрофии, которая может угрожать жизни в еще меньшем числе случаев [25]. В метаанализе, включающем 11 рандомизированных контролируемых исследований, сравнивающих переносимость БРА, ИАПФ, диуретиков и плацебо, риск кашля при приеме БРА был сопоставим с плацебо, относительный риск (ОР) составил 1,01 (95% ДИ 0,74-1,39) [26]. Среди пациентов с непереносимостью ИАПФ, получающих БРА, ангиодистрофия была редким явлением с частотой 0,12% против 0,07% в группе плацебо (ОР 1,62, 95% ДИ 0,17-15,79). БРА продемонстрировали лучшую переносимость среди всех классов антигипертензивных препаратов с наименьшим числом отказов от лечения, особенно у пациентов с непереносимостью ИАПФ. На российском фармацевтическом рынке антигипертензивных препаратов не так давно появился новый БРА - азилсартана медоксомил (Эдарби®). Эдарби® - пролекарство, которое быстро гидролизуется в организме до активного остатка азилсартана, мощного и высокоселективного БРА, подавляющего эффекты вазопрессорного гормона ангиотензина II [27]. Азилсартан более прочно связывается с АТР1 (как было показано в одном из исследований in vitro) и отличается более медленной диссоциацией от них по сравнению с другими БРА, что приводит к мощному и продолжительному антигипертензивному эффекту. Расчетная абсолютная биодоступность азилсартана медоксомила после перорального приема составляет приблизительно 60%, а период полувыведения - 11 ч [27]. Таблетки содержат 40 или 80 мг азилсартана медоксомила. Сравнение АГЭ и переносимости азилсартана медоксомила с ИАПФ рамиприлом у 884 больных АГ 1 и 2-й степени проводили в двойном слепом многоцентровом рандомизированном исследовании продолжительностью 24 нед в параллельных группах [28]. Через 2 нед пилотного периода с приемом плацебо (простой слепой метод) пациентов рандомизировали по группам с применением следующих схем лечения: азилсартана медоксомил 20 мг с повышением дозы до 40 мг через 2 нед; азилсартана медоксомил 20 мг с повышением дозы до 80 мг через 2 нед; рамиприл 2,5 мг с повышением дозы до 10 мг через 2 нед. Первичным показателем АГЭ было изменение клинического систолического АД (САД) в положении сидя, на плато активности препарата, через 24 нед. Основным вторичным показателем эффективности было изменение клинического диастолического АД (ДАД) в положении сидя, на плато активности препарата, через 24 нед. Другие вторичные конечные точки включали: изменение средних 24-часовых уровней САД и ДАД по данным суточного мониторирования АД (СМАД) через 24 нед, и число лиц, ответивших на лечение, в соответствии с критериями по САД, ДАД и САД/ДАД (ответ определяли как клиническое САД≤140 мм рт. ст. и/или его уменьшение на 20 мм рт. ст. и более от исходного значения; клиническое ДАД<90 мм рт. ст. и/или его уменьшение на 10 мм рт. ст. и более от исходного значения; а также соответствие обоим критериям - по САД и ДАД). Конечные точки для оценки безопасности включали регистрацию нежелательных явлений и оценку результатов лабораторных исследований. Демографические характеристики пациентов были похожими в группах лечения, при этом у пациентов были одинаковыми средний возраст, масса тела, индекс массы тела (ИМТ) и распределение на этнические группы. Исходные уровни клинического САД и ДАД также были в целом похожими в трех группах лечения. По результатам исследования установлено, что азилсартана медоксомил в обеих дозах приводил к достоверно более выраженному снижению клинического САД по сравнению с рамиприлом в максимальной разрешенной дозе (p<0,001). Различия между азилсартана медоксомилом и рамиприлом составили: 9,03 мм рт. ст. (p<0,001) для азилсартана медоксомила в дозе 80 мг и 8,41 мм рт. ст. (p<0,001) для азилсартана медоксомила в дозе 40 мг. В группе азилсартана медоксомила было достоверно больше пациентов, ответивших на лечение, чем в группе рамиприла. Число пациентов, ответивших на лечение в виде снижения клинического САД до уровня 140 мм рт. ст. и менее и/или снижения САД≥20 мм рт. ст. от исходного уровня, составило в группах азилсартана медоксомила 40 и 80 мг (59,8 и 57,4% соответственно), по сравнению с 39% в группе рамиприла (p<0,001); в виде снижения клинического ДАД до уровня менее 90 мм рт. ст. и/или снижения ДАД>10 мм рт. ст. от исходного уровня - в группах азилсартана медоксомила 40 и 80 мг 75,6 и 74,4% соответственно, по сравнению с 54,8% в группе рамиприла (p<0,001); одновременно по критериям САД и ДАД - в группах азилсартана медоксомила 40 и 80 мг 54,0 и 53,6% соответственно, по сравнению с 33,8% в группе рамиприла (p<0,001). Аналогичные результаты были получены в другом двойном слепом рандомизированном многоцентровом исследовании, где в параллельных группах сравнивали АГЭ и безопасность азилсартана медоксомила с валсартаном и олмесартаном в максимальной разрешенной дозе у 984 пациентов с первичной АГ [29]. Пациенты, подходившие для включения, прекращали прием ранее назначенных антигипертензивных препаратов за 3-4 нед до рандомизации и получали плацебо в течение 2 нед перед рандомизацией. Пациентов рандомизировали в следующие группы: азилсартана медоксомил 20 мг 1 раз в сутки с обязательным титрованием дозы до 40 мг 1 раз в сутки через 2 нед; азилсартана медоксомил 20 мг 1 раз в сутки с обязательным титрованием дозы до 80 мг 1 раз в сутки через 2 нед; валсартан 80 мг 1 раз в сутки с обязательным титрованием дозы до 320 мг 1 раз в сутки через 2 нед; олмесартан 20 мг 1 раз в сутки с обязательным титрованием дозы до 40 мг через 2 нед. Для включения подходили пациенты в возрасте 18 лет и старше, имевшие первичную АГ. Снижения клинического САД до уровня менее 140 мм рт. ст. и/или снижения САД≥20 мм рт. ст. от исходного уровня достигли 56 и 59% пациентов в группах азилсартана медоксомила 40 и 80 мг соответственно против 49% в группе валсартана 320 мг (p=0,016 и p=0,002 соответственно) и 49% в группе олмесартана (р=0,01). Снижения ДАД до уровня менее 90 мм рт. ст. и/или снижения ДАД≥10 мм рт. ст. от исходного уровня достигли 72% пациентов в группе азилсартана медоксомила 40 мг и 74% в группе азилсартана медоксомила 80 мг по сравнению с 64% пациентов в группе валсартана (p=0,041 и p=0,015 соответственно) и 66% в группе олмесартана (р=0,01). Доля пациентов с ответом на лечение по критериям как САД, так и ДАД была достоверно больше в группах азилсартана медоксомила 40 мг (49%, p=0,018) и 80 мг (53%, p<0,001) по сравнению с группой валсартана (44%) и олмесартана (44,5%, р=0,03). В этом же исследовании был проведен субанализ АГЭ азилсартана медоксомила в сравнении с валсартаном и олмесартаном у пациентов с АГ и разными нарушениями углеводного обмена (предиабетом и СД типа 2). Предиабет определялся как гликированный гемоглобин (HbA1c) 5,7% и более и менее 6,5%, критерием СД типа 2 служил уровень HbA1c≥6,5%. Данные субанализа свидетельствуют о том, что азилсартана медоксомил более эффективен в снижении АД у пациентов с предиабетом и СД типа 2, чем валсартан и олмесартан. Эти результаты были отмечены как для клинического, так и для среднесуточного САД. Так, преимущество азилсартана медоксомила 80 мг над валсартаном 320 мг по снижению клинического САД в группе пациентов с предиабетом в среднем составило 6 мм рт. ст. (р≤0,05), в группе пациентов с СД типа 2 - 7,7 мм рт. ст (р≤0,05), над олмесартаном 40 мг - 6,6 мм рт. ст. (р≤0,05) для предиабета и 3,7 мм рт. ст. - для СД типа 2. Известно, что у пациентов с АГ и метаболическими нарушениями часто отсутствует или является недостаточным снижение АД в ночные часы. Так, по данным работ, проведенных в Институте клинической кардиологии им А.Л.Мясникова, доля так называемых нон-дипперов среди пациентов с МС уже при 1-й степени АГ составляла 45% против 24% среди больных АГ без метаболических нарушений, а при 3-й степени АГ число нон-дипперов среди больных АГ с МС было равным 84%, тогда как среди больных АГ без МС - 56% [30]. В двойном слепом рандомизированном исследовании сравнивалась эффективность азилсартана медоксомила и кандесартана в контроле АД у пациентов с АГ 1-2-й степени [31]. Отдельно анализировали влияние препаратов на суточный ритм АД у пациентов из группы дипперов и нон-дипперов. Дипперами считались пациенты, у которых снижение САД ночью составило 10% и более от исходного. В анализ вошли данные 548 пациентов, из которых 273 получали азилсартана медоксомил в дозе 20-40 мг, 275 - кандесартан в дозе 8-12 мг. Результаты исследования показали, что в группе нон-дипперов происходило более выраженное снижение АД в ночные часы (по сравнению с дипперами) как на фоне лечения азилсартана медоксомилом, так и на фоне лечения кандесартаном, однако на терапии азилсартана медоксомилом АД снижалось значительнее (р=0,02). Экспериментальные исследования показали дополнительные позитивные свойства азилсартана медоксомила по влиянию на метаболические показатели (чувствительность к инсулину, толерантность к глюкозе) и выраженность ожирения. В экспериментальных работах также показано, что азилсартана медоксомил действует как частичный агонист PPAR-g-рецепторов. С целью изучения антигипертензивной эффективности нового БРА азилсартана медоксомила (Эдарби®), его влияния на кардиометаболические факторы риска и выраженность поражения органов-мишеней у больных АГ 1-2-й степени с метаболическими нарушениями было инициировано исследование. Критерии включения: 1. Возраст 18 лет и старше. 2. АГ 1-2-й степени. 3. Наличие абдоминального ожирения и/или нарушений углеводного обмена (нарушенная гликемия натощак, нарушенная толерантность к глюкозе) и/или липидного обмена (повышение холестерина липопротеидов низкой плотности - ХС ЛПНП, триглицеридов или снижение холестерина липопротеидов высокой плотности - ХС ЛПВП) и/или гиперурикемии. Критерии исключения: 1. Злокачественная и рефрактерная АГ. 2. АГ эндокринного генеза, реноваскулярная АГ. 3. СД. 4. Ишемическая болезнь сердца, острое нарушение мозгового кровообращения, хроническая сердечная недостаточность в анамнезе. 5. Непереносимость лекарственных препаратов, включенных в исследование. 6. Тяжелая недостаточность функции печени. 7. Почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин). 8. Беременность и кормление грудью. 9. Онкологические заболевания. 10. Участие в других программах. Дизайн исследования Данное исследование представляло собой открытое исследование в параллельных группах пациентов с АГ 1-2-й степени и МС. Исследование состояло из трех фаз: вводной (1 нед), 4-недельной фазы подбора (титрования) дозы препарата и 20-недельной фазы активного лечения и наблюдения. Продолжительность исследования, таким образом, составила 24 нед. На 1-м визите всем пациентам проводилось измерение АД и необходимое обследование с целью определения соответствия критериям включения/исключения. Через 1 нед (на 2-м визите) у всех пациентов, включенных в исследование, проводились оценка клинического состояния и контроль АД (методом СМАД). У пациентов, включенных в исследование, осуществлялся забор крови для определения уровня общего ХС (ОХС), триглицеридов, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, проводились пероральный глюкозотолерантный тест, эхокардиография для определения исходной массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ), оценивалась жесткость сосудистой стенки путем определения скорости пульсовой волны (каротидно-феморальная скорость распространения пульсовой волны - СПВкф) методом аппланационной тонометрии. На старте лечения всем пациентам, включенным в исследование, назначался азилсартана медоксомил (Эдарби®) в дозе 40 мг. В течение 4 нед проводилось титрование дозы препарата c самоконтролем АД. Титрование заканчивалось до 3-го визита, т.е. к моменту обследования больные находились на «стабильной» терапии не менее 7 дней. Через 4 нед (на 4-м визите) всем пациентам проводилась оценка клинического состояния и контроль АД. Общая продолжительность участия каждого пациента на активном этапе исследования составила около 20 нед. После завершения всеми пациентами фазы активного лечения проводился анализ АГЭ (СМАД), переносимости терапии (опрос) азилсартана медоксомилом у больных АГ 1-2-й степени с метаболическими нарушениями. Проводилась оценка влияния препарата на метаболические показатели (тощаковая, постпрандиальная гликемия, ОХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, триглицериды - биохимический анализ крови) и состояние органов-мишеней (индекс ММЛЖ - ИММЛЖ, СПВкф). Методы исследования Использовались следующие методы исследования: антропометрические, окружность талии (показатель абдоминального ожирения) определяли при помощи сантиметровой ленты, накладываемой циркулярно под краем реберной дуги. ИМТ рассчитывался по формуле Кетле: ИМТ = масса тела (кг)/рост (м), возведенный в квадрат. Для определения лабораторных показателей, предусмотренных протоколом исследования, были использованы лаборатории ФГБУ «НМИЦ кардиологии», которые пользовались стандартизованными нормативами лабораторных показателей и стандартными методами. Показатели - ХС, триглицериды, глюкозу, калий, натрий - определяли в пробах венозной крови, взятой натощак, т.е. не ранее чем через 12 ч после последнего приема пищи. Проведение перорального теста толерантности к глюкозе начинали не позднее 10 ч утра. После забора пробы венозной крови для определения уровня глюкозы натощак пациент принимал внутрь 75 г дегитратированной глюкозы, разведенной в 200 мл воды, после чего через 2 ч осуществляли следующий забор крови для определения постпрандиального уровня глюкозы. Регистрация электрокардиограммы в 12 отведениях проводилась по стандартной методике. Критерием диагностики гипергликемии натощак был уровень глюкозы в плазме крови натощак 6,1 ммоль/л и более; нарушение толерантности к углеводам диагностировали при уровне глюкозы в плазме крови через 2 ч после нагрузки глюкозой в пределах 7,8 и более и 11,1 ммоль/л и менее; диагноз СД устанавливался при значениях глюкозы плазмы натощак 7,0 ммоль/л и более при повторных измерениях, если глюкоза плазмы через 2 ч после нагрузки глюкозой или через 2 ч после приема пищи (постпрандиальная гликемия) регистрировалась на уровне 11,1 ммоль/л и выше, либо при случайном определении гликемии в любое время дня вне зависимости от времени приема пищи 11,1 ммоль/л и выше. Определение показателей суточного профиля АД методом СМАД проводили с помощью неинвазивного портативного монитора АВРМ-04 (Meditech, Венгрия). Измерения проводили через 30 мин днем и в ночное время с оценкой показателей среднесуточных значений САД и ДАД, индекса времени, суточного индекса вариабельности САД и ДАД в разные периоды суток. Обработку данных производили по специальным программам, созданным в отделе новых методов диагностики и лечения Института клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии». Эхокардиография выполнялась на приборе SystemFive (GE, США). Определялись следующие показатели: конечно-диастолический размер, конечно-систолический размер ЛЖ, толщина межжелудочковой перегородки, толщина задней стенки ЛЖ в диастолу. ММЛЖ рассчитывалась в двумерном режиме по формуле «площадь-длина». ИММЛЖ определяли с использованием модифицированной формулы: для мужчин ППТ идеал = 0,197 × рост + 0,95 для женщин ППТ идеал = 0,216 × рост + 0,83, где ППТ - площадь поверхности тела. Гипертрофия ЛЖ диагностировалась в тех случаях, когда соответствующая индексированная ММЛЖ превосходила пороговые значения: для индексации на ППТ более 102 г/м2 для мужчин и более 88 г/м2 для женщин, рекомендации ASE (American Society of Echocardiography, 2005). Диастолическую функцию ЛЖ оценивали методом тканевой миокардиальной допплерографии, анализ показателей которой включал измерение пиковых скоростей митрального потока: Em, Am, отношения Em/Am от фиброзного кольца митрального клапана со стороны межжелудочковой перегородки и боковой стенки ЛЖ. Критериями диастолической дисфункции считали Em<8 см/с, Em/Am<1. У всех пациентов изучалась жесткость магистральных сосудов посредством оценки СПВ. СПВ измерялась классическим «каротидно-феморальным» методом (СПВкф). Стандартная сфигмография выполнялась на приборе SphygmoCor (Atcor, Австралия) по описанной ранее методике [32]. Данные о сонно-бедренной СПВ передавались в e-CoreLab через веб-портал. Критериями МС, согласно рекомендациям Российского медицинского общества по артериальной гипертонии 2013 г., являлись: основной признак - центральный (абдоминальный) тип ожирения - объем талии более 80 см у женщин и более 94 см у мужчин; дополнительные критерии: АГ (АД≥140/90 мм рт. ст.), повышение уровня триглицеридов (1,7 ммоль/л и более), снижение уровня ХС ЛПВП (менее 1,0 ммоль/л у мужчин; менее 1,2 ммоль/л у женщин), повышение уровня ХС ЛПНП>3,0 ммоль/л, гипергликемия натощак, нарушение толерантности к глюкозе. Наличие у пациента абдоминального ожирения и 2 из дополнительных критериев является основанием для диагностики у него МС [14]. При обработке результатов использовался пакет прикладных программ Statistica 6.0 (Stat Soft Inc., США). При нормальном распределении для анализа применяли параметрический критерий t Стьюдента. Результаты представлены в виде М±SD. Для каждого признака (из числа включенных в анализ) проводили попарное сравнение заданных групп пациентов (реализаций) с выявлением достоверных различий между ними. Результаты Таким образом, в исследование были включены 32 пациента (средний возраст 47,32±8,4 года), 19 (59%) мужчин и 13 (41%) женщин с АГ 1-2-й степени и МС. Исходно клиническое САД и ДАД составило 151,56±7,16 и 86,52±5,9 мм рт. ст. соответственно. У всех пациентов было ожирение по абдоминальному типу, ИМТ составлял 35,67±8,44 кг/м2, объем талии - 103,68±14,89 см (см. таблицу). Все пациенты имели те или иные факторы риска: табакокурение - 36%, семейный анамнез сердечно-сосудистых заболеваний - 84%, гиперлипидемию - 64%, гипергликемию натощак - 44%, нарушение толерантности к углеводам - 22%. Поражение органов-мишеней в виде гипертрофии ЛЖ встречалось у 27% больных, поражения брахиоцефальных сосудов - у 64%. До начала исследования 30,2% пациентов уже принимали антигипертензивную терапию, в основном блокаторы РААС, однако целевой уровень достигнут не был, и 69,8% пациентов никогда регулярно не лечились. Все включенные в исследование пациенты не принимали ни статины, ни сахароснижающие препараты. На протяжении всего исследования дозы сопутствующей терапии не менялись. К окончанию исследования 75% пациентов принимали 40 мг Эдарби®, 25% - 80 мг. К 4-й неделе лечения целевого уровня АД, как САД, так и ДАД, достигли 82%, не достигшие целевого уровня из исследования исключались. Кроме того, целевого уровня только САД достигли еще 8,2% и только ДАД - 4,9% пациентов. В среднем САД снизилось с 151,56±7,16 до 131±8,6 мм рт. ст. (р≤0,0001) и ДАД с 86,52±5,9 до 80,4±6,1 мм рт. ст. (р≤0,0001); рис. 1. Частота сердечных сокращений значимо не изменилась. На фоне терапии азилсартана медоксомилом произошло снижение индекса времени как САД, так и ДАД до нормальных значений - с 60,65±30,5 до 27,28±24,8% (р≤0,001) и с 59,56±30,1 до 35,65±28,46% (р≤0,01) соответственно, что свидетельствует о высокой АГЭ препарата. На фоне терапии азилсартана медоксомилом уровень глюкозы, измеренной натощак, до и после терапии существенно не менялся и составил 4,79±0,53 и 4,82±0,31 ммоль/л соответственно. Постпрандиальный же уровень глюкозы снизился статистически значимо и составил до лечения 6,31±1,6, после - 5,22±1,03 ммоль/л (р≤0,05); рис. 2. Показатели липидного обмена у больных АГ с МС на фоне приема азилсартана медоксомила существенно не изменились, за исключением уровня триглицеридов в сыворотке крови. Уровень ОХС до лечения составил 5,66±1,02, после - 5,12±0,67 ммоль/л, ХС ЛПВП до лечения - 1,29±0,3, после - 1,37±0,35 ммоль/л, ХС ЛПНП до лечения - 3,44±0,9, после - 2,92±0,8 ммоль/л и триглицеридов - 2,22±1,3 и 1,47±0,58 ммоль/л соответственно (p<0,05); см. рис. 2. Масса тела пациентов на фоне терапии азилсартана медоксомилом снизилась с 90,4±18,3 до 89,7±15,6 кг, однако эти изменения были статистически незначимыми. ИМТ и объем талии также достоверно не менялись. Одной из важных задач исследования была оценка влияния азилсартана медоксомила на состояние органов-мишеней. На фоне лечения АГ препаратом Эдарби® достоверных изменений ИММЛЖ не зарегистрировано, при этом надо отметить, что больше 1/2 включенных в исследование пациентов исходно не имели признаков гипертрофии ЛЖ. Однако при оценке диастолической функции ЛЖ методом тканевой миокардиальной допплерографии отмечалось достоверное улучшение исходно нарушенных исследуемых параметров. Так Emsept. от кольца митрального клапана в области межжелудочковой перегородки повысилась с 7,8±1,7 до 9,1±1,26 см/с (p<0,05), соотношение пиков Em/Amsept.также повысилось с 1,01±0,61 до 1,33±0,22 см/с (p<0,05). Отмечалось увеличение показателя Emlat. от кольца митрального клапана в области боковой стенки ЛЖ с 8,7±1,48 до 10,3±1,74 см/с (p<0,05), соотношение пиков Em/Amlat. повысилось с 0,98±0,55 до 1,01±0,36 см/с, но не достигло статистической достоверности (рис. 3). Уменьшение ригидности артерий на фоне терапии нашло отражение в уменьшении СПВкф, которая исходно была выше нормальных значений и снизилась статистически значимо с 11,8±3,1 до 8,4±1,9 м/с (р≤0,05), т.е. до нормальных значений. На фоне применения Эдарби® не отмечалось существенной динамики показателей креатинина, аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы. Абсолютное большинство больных отметили отличную переносимость препарата, на 9 баллов по 10-балльной шкале, и отсутствие нежелательных явлений при его назначении. Обсуждение Проведенные ранее исследования показали, что азилсартан превосходит другие БРА по антигипертензивному эффекту в течение 24 ч. Это можно объяснить очень высокой аффинностью к АТР1, высоким временем полудиссоциации с этими рецепторами и обратным агонизмом, характеризующимся связыванием с неактивными АТР1 клеток, которые могли активизироваться в случае избыточной концентрации ангиотензина II, что особенно актуально у пациентов с сопутствующими заболеваниями. Устранение негативного влияния ангиотензина II на состояние органов-мишеней и метаболический обмен вследствие продолжительной и интенсивной блокады АТР1 объясняет положительное влияние азилсартана на концентрацию липидов, глюкозный профиль и диастолическую функцию ЛЖ, что и было показано в данном исследовании [33]. В данном исследовании также была продемонстрирована высокая частота достижения целевых цифр АД (82%) у пациентов с АГ и дополнительными метаболическим факторами риска, часто имеющими истинную рефрактерность к проводимой антигипертензивной терапии. Высокую АГЭ препарата также можно объяснить высоким сродством к АТР1, что сопровождается выраженным и стабильным антигипертензивным действием препарата. Результаты исследования показали, что Эдарби® обладает дополнительными свойствами, позволяющими позитивно влиять на метаболические процессы, независимо от антигипертензивного действия. Вероятно, это влияние связано со способностью препарата повышать чувствительность периферических тканей к инсулину, благодаря частичному взаимодействию с PPAR-g-рецепторами висцеральной жировой ткани, а также улучшением периферического кровотока на фоне уменьшения общего периферического сосудистого сопротивления. Снижение инсулинорезистентности косвенно подтверждает улучшение показателей постпрандиальной гликемии на фоне терапии препаратом. Блокада РААС с одновременной стимуляцией PPAR-g-рецепторов сопровождается снижением поступления в кровь свободных жирных кислот, что нашло отражение в уменьшении уровня триглицеридов. Заключение Таким образом, препарат Эдарби® показал себя как эффективное антигипертензивное средство у 82% пациентов с АГ 1-2-й степени и МС в режиме монотерапии. Нормализация показателей суточного профиля АД на фоне терапии Эдарби® сопровождалась значимым улучшением диастолической функции миокарда ЛЖ, что свидетельствует о его высоких органопротективных свойствах. Применение этого препарата сопровождалось хорошим ангиопротективным эффектом, уже в первые 6 мес лечения снижалась жесткость магистральных артерий. Высокие антигипертензивные и органопротективные свойства Эдарби® наряду с дополнительным положительным влиянием на метаболические параметры делают его препаратом выбора у пациентов с АГ, метаболическими нарушениями и СД типа 2.

About the authors

I Ye Chazova

National Medical Research Center of Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

Yu V Zhernakova

National Medical Research Center of Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: *juli001@mail.ru
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

N V Blinova

National Medical Research Center of Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

A N Rogoza

National Medical Research Center of Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

References

Supplementary files