Communication of subcutaneous, visceral, periaortic, epicardial fat and metabolic parameters with arterial stiffness in young people with abdominal obesity

Full Text

Введение Ожирение играет ключевую роль в эпидемии сахарного диабета (СД) 2-го типа и ассоциированных с ним сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний [1-4]. За последние несколько десятилетий отмечается значительный рост доли лиц с избыточной массой тела и ожирением, как в развитых странах, так и в странах с невысоким экономическим доходом [5-7]. С 1980 г. более чем в 70 странах распространенность ожирения удвоилась и продолжает увеличиваться. По меньшей мере 30% мужчин и 35% женщин в мире живут с ожирением [8, 9]. В США к 2016 г. распространенность ожирения достигла внушительных 40% среди взрослого населения [10] по сравнению с 34% в 2007-2008 гг. [11]. В Российской Федерации, по данным ЭССЕ-РФ, ожирением страдают около 30% мужчин и столько же женщин [12]. В Канаде - 27% мужчин и 25% женщин соответственно [13]. Ожирение связано с большим количеством факторов риска (ФР), ассоциированных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), такими как повышенное артериальное давление (АД), дислипидемия, инсулинорезистентность и СД 2-го типа [14-16]. Риск развития данных осложнений пропорционален степени ожирения. Наиболее тесно с ожирением ассоциированы ССЗ, в частности ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда (ИМ), фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность и внезапная сердечная смерть [17-19]. Имеющиеся данные указывают на то, что заболеваемость и смертность коррелируют со степенью ожирения как у мужчин, так и у женщин [11, 20]. В одном из последних метаанализов была рассмотрена зависимость риска смертности от всех причин от индекса массы тела (ИМТ). В результате лица с ожирением (независимо от степени) имели более высокие показатели смертности по отношению к лицам с нормальной массой тела [11]. Тем не менее лица с одинаковыми значениями ИМТ могут иметь разный кардиометаболический риск [21, 22]. Для пациентов с ожирением без компонентов метаболического синдрома - МС (или не более чем с 1 из дополнительных критериев МС), был введен термин «метаболически здоровый пациент», или «метаболически здоровое ожирение» (МЗО) [22]. Соответственно, для лиц с большим количеством дополнительных критериев МС - метаболически нездоровое ожирение (МНО). Распространенность MЗO во всем мире чрезвычайно высока, как показано в последних исследованиях, среди лиц с избыточной массой тела (ИМТ 25-29,9 кг/м2) метаболически здоровы до 50%, среди лиц с ожирением (ИМТ>30 кг/м2) - до 30% [23, 24]. Признается, что МЗО и МНО отличаются типами распределения жирового депо. Жировые отложения оцениваются количественно благодаря передовым методам визуализации, таким как мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) и магнитно-резонансная томография [28, 29]. Для MЗO характерны преобладание подкожного жира над висцеральным, малое количество жира в печени, скелетных мышцах [21]. Для МНО - наоборот, преобладание висцерального жира [16]. Висцеральная жировая ткань играет важную роль в развитии атеросклероза и кардиоваскулярных заболеваний [22, 23]. Данные Фремингемского исследования показали, что висцеральный жир является независимым предиктором ССЗ [24]. На корейской [25] и японской [26] популяциях была показана взаимосвязь коронарного кальция и висцерального жира. В недавнем исследование A.Imai и соавт. висцеральный жир был связан с риском прогрессирования некальцинированных бляшек коронарных артерий у пациентов с ишемической болезнью сердца [27]. Периваскулярный жир также независимо связан с развитием атеросклероза сосудов. Во Фремингемском исследовании сердца даже при нормальном распределении висцерального жира [28] была выявлена связь кальциноза коронарных артерий с данным жировым депо [29]. Объем периаортальной жировой ткани коррелирует с поражением не только центральных, но и периферических артерий [30]. А в эксперименте на мышах трансплантация висцеральной жировой ткани непосредственно к сонной артерии приводила к ускоренному региональному атеросклерозу [31], так как висцеральную и периваскулярную жировую ткань объединяет происхождение. Эпикардиальный жир является активным эндокринным органом. Ряд исследований показал связь эпикардиального жира с коронарным кальцием и атеросклеротическими бляшками [32-34], однако ряд исследований это не подтверждает [35, 36]. Одним из маркеров атеросклероза артерий и сердечно-сосудистых событий является артериальная жесткость. Большинство исследований подтверждает связь повышенной жесткости артерий с ожирением. По данным метаанализа Ping Li и соавт. выявлена высокая степень корреляции параметров скорости каротидно-феморальной пульсовой волны - cfPWV (p=0,005), скорости плечелодыжечной пульсовой волны - baPWV (p=0,014) и индекса аугментации - AIx (p<0,0001) с избыточной массой тела и ожирением [25]. Сердечно-лодыжечный сосудистый индекс (Cardio-Ankle Vascular Index - CAVI) позволяет независимо от уровня АД определять «истинную» артериальную жесткость [37]. В исследованиях CAVI коррелирует с параметрами МС, окружностью талии [38-40]. Однако есть противоречивые данные о взаимосвязи ИМТ и CAVI [37]. К настоящему времени проведен ряд исследований, направленных на изучение связи жировой ткани с параметрами жесткости сосудистой стенки [41-45]. Но только некоторые из них оценивают связь CAVI с распределением жировой ткани по данным компьютерной томографии. N.Ohashi и соавт. показали, что высокие значения CAVI связаны с большей площадью висцерального жира [43]. Имеются данные о связи эпикардиального жира с CAVI [44]. Однако исследований по определению связи CAVI с другими жировыми депо по данным компьютерной томографии в настоящее время нет. В ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России было инициировано исследование по выявлению ранних маркеров метаболических нарушений у лиц молодого возраста, включающее в себя оценку связи разных жировых депо по данным компьютерной томографии и состояния органов-мишеней. В данной работе представлены промежуточные результаты. Целью настоящего исследования стала оценка жесткости сосудистой стенки у лиц молодого возраста с абдоминальным ожирением (АО) без МС (метаболически здоровые) и с МС, связи жировых депо (висцерального, подкожного, периваскулярного, эпикардиального жира) с параметром жесткости CAVI. Материалы и методы Работа проводилась на базе отделения гипертонии НМИЦ кардиологии. В исследование включены 68 больных в возрасте 18-45 лет (средний возраст 37,25±6,88 года), 57,5% мужчин и 42,5% женщин. Все пациенты были разделены на 2 группы: лица с АО и наличием не более чем 1 дополнительного ФР (метаболически здоровые) - 1-я группа, лица с МС (АО в сочетании с 2 и более дополнительными ФР) - 2-я группа, контрольную группу составили здоровые лица без ожирения - 0-я группа (15 человек). МС оценивался согласно критериям «Рекомендаций по ведению больных артериальной гипертонией с метаболическими нарушениями» (И.Е.Чазова и соавт., 2014) и предполагал наличие АО (окружность талии более 94 см у мужчин и более 80 cм у женщин) в сочетании с 2 и более из следующих ФР: артериальная гипертония - АГ (АД>140 и/или 90 мм рт. ст.), повышение триглицеридов выше 1,7 ммоль/л, снижение холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) менее 1,0 ммоль/л у мужчин, менее 1,2 ммоль/л у женщин, повышение уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) выше 3,0 ммоль/л, гипергликемия натощак (глюкоза в плазме крови натощак 6,1 и более и менее 7,0 ммоль/л), нарушение толерантности к глюкозе (глюкоза в плазме крови через 2 ч после нагрузки глюкозой в пределах больше 7,8 и меньше или равна 11,1 ммоль/л). Критериями исключения из исследования были тяжелые структурные приобретенные и врожденные поражения сердца; онкологические заболевания; СД 1 и 2-го типа, впервые выявленный; установленный диагноз вторичной АГ (реноваскулярная, феохромоцитома, болезнь Иценко-Кушинга, тиреотоксикоз и др.), тяжелые нарушения функции печени (превышение уровня трансаминаз в 2 раза и более нормы), клинически значимые нарушения функции почек (скорость клубочковой фильтрации - СКФ<30 мл/мин на 1,75 м3, креатинин крови более 130 ммоль/л, протеинурия); беременность и период лактации; нарушения ритма сердца (постоянная форма мерцательной аритмии, брадикардия), хроническая обструктивная болезнь легких III-IV стадии, острая и хроническая сердечная недостаточность (I-IV функциональный класс по NYHA), нестабильность массы тела (изменение более чем на 5 кг в течение последних 6 мес или участие в программах по ее снижению); воспалительные заболевания (острые или обострение хронических воспалительных заболеваний); любые клинические состояния, которые, по мнению врача, могут помешать участию пациента в исследовании. Антропометрические измерения и лабораторная диагностика Все исследования проводились в утренние часы натощак. Измерения роста и массы тела производились с помощью ростомера с точностью до 1 см и напольных электронных медицинских весов с точностью до 100 г. Обследуемый находился без обуви и верхней одежды. Окружность талии определялась на уровне середины расстояния между нижним краем ребер и вершиной гребня подвздошной кости с точностью до 0,1 см. Забор крови у обследуемого осуществлялся из вены натощак, после 12 ч голодания. Проводилось биохимическое исследование венозной крови (ХС, XC ЛПНП, ХС ЛПВП, триглицериды, глюкоза, аспартатаминотрансфераза, аланинаминотранс-фераза, креатинин) и оценивался уровень инсулина. Также проводился стандартный 2-часовой тест толерантности к глюкозе с забором крови из пальца. Параметр резистентности к инсулину (HOMA-IR) [46] был рассчитан с использованием формулы: HOMA-IR = инсулин натощак (мкЕд/мл) × глюкоза натощак (ммоль/л) / 22,5. СКФ рассчитывалась по уровню креатинина с использованием формул MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study). Лабораторные методы были строго стандартизованы и выполнены в клинической и иммунобиохимической лабораториях НМИЦ кардиологии. Инструментальная диагностика Исследования проводились в течение 24 ч после забора крови. Всем обследованным проводилось суточное мониторирование АД с оценкой среднедневных и средненочных показателей систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД, среднего пульсового АД (ПАДср), индекса времени, суточного индекса вариабельности САД и ДАД в разные периоды суток. При изолированной систолической и диастолической гипертонии учитывались данные центрального аортального давления по результатам SphygmoCor (AtCor Medical Pty. Ltd., Авст-ралия). На аппарате VaSera 1000 (Fukuda Denshi, Япония) при объемной сфигмографии определялся CAVI - индекс жесткости, скорригированный по уровню АД. Определение объема жировой ткани МСКТ проводилась всем больным, включенным в исследование, на компьютерном томографе с 320 рядами детекторов (Aquilion One Vision Edition, Toshiba, Япония). Сила тока на трубе - 200-300 mA, напряжение тока - 120 kV. Исследование выполнялось при проспективной кардиосинхронизации согласно стандартному протоколу. Изображения грудной полости МСКТ были восстановлены как 5-миллиметровые неперекрывающиеся срезы. Объем периаортального [47] жира измерялся методом полуавтоматической сегментации, требующим ручного определения границ ткани. Для оценки жировой ткани принимались единицы Hounsfield (HU), с шириной окна от -150 до -30 HU (оконный центр -90 HU). Грудной отдел аорты определялся от окончания дуги аорты и до места вхождения аорты в диафрагму. Отдельно в каждом срезе вручную обводились мягкие ткани, непосредственно прилегающие к грудной аорте на расстоянии 1,5-2 см. В дальнейшем происходила суммация по срезам с предоставлением результата в миллилитрах. Объем эпикардиального жира [48] измерялся методом полуавтоматической сегментации, требующим ручного определения границ ткани. Для оценки жировой ткани принимались единицы HU, с шириной окна от -150 до -30 HU (оконный центр -90 HU). Верхней границей сердца для определения эпикардиального жира принимался корень аорты. Нижней границей - верхушка сердца. Отдельно в каждом срезе вручную обводились ткани по париетальному листку перикарда. В дальнейшем происходила суммация по срезам с предоставлением результата в миллилитрах. Объем висцерального и подкожного жира измерялся по стандартному протоколу в срезе толщиной 8 мм на уровне I-II поясничного позвонка при помощи автоматизированного приложения Fat measure. Для индикации жировой ткани принимались единицы HU, с шириной окна от -150 до -30 HU (оконный центр -90 HU). Передняя брюшная мышечная стенка, отделяющая висцеральную и подкожную жировую ткань, была отслежена вручную. Результат был представлен в квадратных сантиметрах. Отношение подкожного жира к висцеральному рассчитывалось делением одного параметра на другой соответственно. Статистический анализ Статистический расчет производился при помощи пакета статистических программ Statistica v. 10.0. Для непрерывных переменных, имеющих нормальное распределение, приведены средние значения и стандартные отклонения. Данные о непрерывных показателях, для которых отвергалась гипотеза о нормальном распределении, представлены в виде медианы, интерквартильного размаха, максимального (Max) и минимального (Min) значений. Гипотезы о равенстве средних популяционных значений в трех группах проверялись с использованием однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA). Для выявления различий между группами применялся критерий Тьюки множественного сравнения средних значений для неравных групп. Для показателей, у которых отвергалась гипотеза о нормальном распределении, использовался его непараметрический аналог - критерий Краскела-Уоллиса и применялся ранговый критерий множественных сравнений. Меру линейной связи между непрерывными показателями оценивали по коэффициенту корреляции Пирсона и его непараметрическому аналогу - коэффициенту корреляции Спирмена. Для категориальных переменных производился анализ таблиц сопряженности с использованием критерия c2 Пирсона. Для отбора непрерывных показателей, влияющих на уровень CAVI у лиц с АО, использовалась прямая пошаговая линейная регрессия. Уровень значимости для проверяемых статистических гипотез принимался равным 0,05. Результаты Клиническая характеристика групп отражена в табл. 1. В контрольную группу включены 15 человек без ожирения и ФР - 42% мужчин и 58% женщин, средний возраст - 30,8±6,07 года. Первую группу составили 24 человека с АО (и не более чем 1 ФР) - 29% мужчин и 71% женщин, средний возраст - 37,7±6,88 года. Вторую группу составили лица с МС (44 человека) - 77% мужчин и 33% женщин, средний возраст - 38,8±6,18 года. Группа контроля (0-я) статистически значимо отличалась по ИМТ (р<0,0001) и от 1-й, и от 2-й групп, тогда как между собой по ИМТ они не различались (см. табл. 1) Показатель окружности талии увеличивался от 0-й группы ко 2-й группе, при этом в группе МЗО и в группе МС отличался значимо (p=0,022). Оценка частоты метаболических параметров (табл. 2) показала, что наиболее частым ФР, сопутствующим АО, в 1-й группе, было повышение ХС ЛПНП (45,8%), нарушенная гликемия натощак (НГН) зарегистрирована у 1 человека (см. табл. 2). Тогда как у лиц 2-й группы НГН наблюдалась уже в 20,45% случаев, а повышение ХС ЛПНП - в 75%. Нарушение толерантности к глюкозе было выявлено только у 1 пациента с МС (2-я группа). Средние значения уровня ХС ЛПНП (р=0,004), ХС ЛПВП (р<0,0001), триглицеридов (p2=0,0004) у лиц 1 и 2-й групп различались статистически значимо. Также наблюдалось значимое отличие по индексу HOMA-IR (p2=0,025) и тощаковому инсулину (p2=0,042). Средние значения мочевой кислоты статистически значимо отличались во всех группах (р<0,0001). Значимых отличий между группами по параметру СКФ выявлено не было. АГ не является обязательным критерием МС, поэтому ее наличие не исключалось у представителей 1-й группы (лица с МЗО). При анализе распространенности АГ было установлено, что уже среди лиц с АО, не имеющих достаточного количества метаболических ФР, чтобы быть отнесенными к МС, АГ выявлялась в 12,5% случаев, среди пациентов с МС АГ имели 38,2% больных (табл. 3). При анализе дневных и ночных значений среднего САД (САДср), среднего ДАД (ДАДср) и ПАДср было выявлено, что они также линейно увеличивались от группы к группе, однако статистически значимые различия были выявлены только для дневного и ночного САДср и дневного ДАДср между 1 и 2, 0 и 3-й группами. Ночное ДАДср статистически значимо не различалось. Наблюдалась тенденция к повышению жесткости артерий от группы к группе (см. табл. 3). Достоверных различий по CAVI между группами выявлено не было. При оценке результатов компьютерной томографии было выявлено значимое различие по распределению висцерального (р<0,0001) жира между группами (табл. 4), количество которого линейно увеличивалось от группы к группе, тогда как количество подкожного жира между лицами 1 и 2-й групп не различалось, что может демонстрировать ограниченные возможности подкожно-жировой клетчатки по накоплению избыточной энергии у лиц с метаболическими нарушениями. Несмотря на увеличенное количество висцерального жира, соотношение подкожного жира к висцеральному у пациентов 1-й группы (МЗО) было близким к лицам 0-й группы, однако статистически значимо отличалось от пациентов с МС (p2=0,0089). Объем эпикардиального жира был значительно больше у лиц 1 и 2-й групп по сравнению с контрольной. Однако между собой по этому параметру последние не различались. Объем периаортального жира линейно возрастал от группы к группе и был достоверно больше у лиц 2-й группы по сравнению с 1-й (p2=0,021), в обеих группах (1 и 2-й) количество периаортального жира было значимо выше, чем в контрольной. Как представлено в табл. 5, были оценены корреляционные связи разных параметров с CAVI. Выявлена линейная связь CAVI с возрастом (r= 0,340, p=0,005), дневными САДср (r=0,2800, p=0,021) и ДАДср (r=0,3292, p=0,006), ночными САДср (r=0,2325, p=0,014) и ДАДср (r=0,2969, p=0,014), объемом периаортального жира (r=0,2178, p=0,074). Выявлена обратная корреляционная связь CAVI с ИМТ (r= -0,27896, p=0,021), подкожным жировым депо (r=-0,2846, p=0,019) и отношением подкожного жира к висцеральному (r=-0,3035, p=0,012). Модель многофакторного регрессионного анализа (табл. 6) включала возраст, ИМТ, ХС ЛПНП, индекс HOMA, дневное САДср, площадь висцерального, подкожного жира, объем периаортального, эпикардиального жира и отношения подкожного жира к висцеральному. С использованием поэтапной регрессии было выявлено, что наиболее тесная (статистически значимая) ассоциация CAVI выявлена с возрастом, ИМТ, дневным САДср и объемом периаортального жира. Обсуждение В настоящем исследовании статистически значимого различия по CAVI между группами метаболически здоровых лиц с АО и пациентов с МС получено не было, что, возможно, обусловлено небольшим объемом выборки и относительно молодым возрастом обследованных лиц. Выявлены прямые корреляционные связи CAVI с возрастом, АД и периваскулярным жиром. Обратно CAVI коррелировал с ИМТ (r=-0,27896, p=0,021), подкожным жировым депо (r=-0,2846, p=0,019) и отношением подкожного жира к висцеральному (r=-0,3035, p=0,012). По данным многофакторного регрессионного анализа выявлено, что наиболее значимый вклад в жесткость сосудистой стенки (CAVI) вносят возраст, ИМТ, дневное САДср и периаортальный жир. Показатель жесткости сосудов CAVI исследовался во многих популяциях как ранний маркер артериосклероза. Известна его связь с риском ССЗ и заболеваниями, связанными с атеросклерозом артерий. A.Takaki и соавт. показали превосходство CAVI как показателя жесткости артерий над baPWV [49]. Висцеральную жировую ткань многие признают как самостоятельный мощный эндокринный орган из-за большого количества нейрогуморальных факторов, продуцируемых в ней [50]. Последние исследования показывают, что площадь висцерального жира может быть использована для прогнозирования атеросклероза [23]. Данные о влиянии подкожного жира на состояние сосудистой стенки остаются спорными. Во Фремингемском исследовании сердца подкожный жир не ассоциировался с увеличением распространенности кардиометаболических ФР среди лиц с ожирением [51]. Другое исследование этой же когорты показало положительную связь подкожного и висцерального жира с воспалительными маркерами [52]. Также есть данные, что у метаболически здоровых лиц с избыточной массой тела или умеренным ожирением подкожный жир обладает протективным действием в отношении инсулинорезистентности [53]. Периваскулярный жир принимает участие в регуляции эндоваскулярного гомеостаза, функции эндотелия. В норме он выполняет опорную функцию, оказывает вазодилатирующий и вазопротективные эффекты. Однако при ожирении, атеросклерозе и СД 2-го типа ткань претерпевает структурные и функциональные изменения. При избыточном ее накоплении происходит выработка цитокинов и хемокинов, включая висфатин, химерин, васпин, резистин, фактор некроза опухоли a, интерлейкин-6, -18, моноцитарный хемоаттрактантный белок-1 и ингибитор активатора плазминогена-1, негативно влияющих на стенку сосудов посредством патологической триады: оксидативного стресса, гипоксии и процессов воспаления [54]. При ожирении в периваскулярной жировой ткани развивается дисбаланс секреции адипокинов, проявляющийся гиперлептинемией и гипоадипонектинемией. Модель алиментарного ожирения на мышах продемонстрировала снижение содержания оксида азота (NO)и эндотелиальной NO-синтазы в ответ на высокий уровень лептина в периваскулярной жировой ткани [55]. Все эти патологические процессы приводят к увеличению тонуса сосудистой стенки, эндотелиальной дисфункции, нарушениям процессов ангиогенеза, потенцируют развитие системного атеросклероза, что, несомненно, влияет на эластичность сосудов. На настоящий момент имеется только несколько исследований, оценивающих взаимоотношение жировых депо и CAVI [43, 44]. N.Ohashi и соавт. в своем исследовании на японской популяции (n=487) показали положительную корреляционную связь между висцеральным жиром и CAVI (мужчины - r=0,366; женщины - r=0,383, p<0,0001). В этом исследовании было выявлено достоверное различие значения CAVI в группах мужчин и женщин с разным количеством метаболических параметров. Однако значимой корреляции с подкожным жиром выявлено не было [43]. H.Park и соавт. в своем исследовании на корейской популяции (n=260, средний возраст 58±8 лет) выявили значимую корреляцию висцерального (r=0,129, p=0,037), эпикардиального (r=0,193, p=0,002) жира, отношение подкожного к висцеральному жиру (r=-0,168, p=0,007) с показателем CAVI. Отсутствие статистически значимых корреляционных связей с висцеральным и эпикардиальным жиром в настоящем исследовании, возможно, обусловлено малым размером выборки. Однако показано, что периаортальный жир, подкожный жир и отношение подкожного жира к висцеральному непосредственно связаны с параметром жесткости CAVI. Интересно, что подкожное жировое депо и отношение подкожного жира к висцеральному отрицательно коррелировали с CAVI, так же как и ИМТ, о чем есть упоминания в литературе [44]. Для уточнения связи жировых депо с состоянием органов-мишеней у лиц с ожирением необходимы дальнейшие исследования, что будет способствовать лучшему пониманию механизмов развития сердечно-сосудистых осложнений у данной категории больных и поможет более точно оценивать сердечно-сосудистый риск.

About the authors

E A Zheleznova

Clinical Cardiology National Medical Research Center of Cardiologyof the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: katia.zheleznova@yandex.ru
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

Yu V Zhernakova

Clinical Cardiology National Medical Research Center of Cardiologyof the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: juli001@mail.ru
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

I E Chazova

Clinical Cardiology National Medical Research Center of Cardiologyof the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: c34h@yandex.ru
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

A N Rogoza

Clinical Cardiology National Medical Research Center of Cardiologyof the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: anrogoza@gmail.com
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

A R Zairova

Clinical Cardiology National Medical Research Center of Cardiologyof the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: zairova.alsu@rambler.ru
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

M A Shariya

Clinical Cardiology National Medical Research Center of Cardiologyof the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: mershar@yandex.ru
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

E B Yarovaya

M.V.Lomonosov Moscow State University

119192, Russian Federation, Moscow, Lomonosovskii pr., d. 31, korp. 5

A A Orlovsky

M.V.Lomonosov Moscow State University

119192, Russian Federation, Moscow, Lomonosovskii pr., d. 31, korp. 5

N V Blinova

Clinical Cardiology National Medical Research Center of Cardiologyof the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: cardio1@yandex.ru
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

M O Azimova

Clinical Cardiology National Medical Research Center of Cardiologyof the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: marinaazimovaa@gmail.com
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

Sh B Gorieva

Clinical Cardiology National Medical Research Center of Cardiologyof the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: shuratik@yandex.ru
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

I D Konosova

Clinical Cardiology National Medical Research Center of Cardiologyof the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: irina.konosova@mail.ru
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Cherepkovskaia, d. 15a

References

Supplementary files