The role of endogenous and microbial gas molecules in physiology and pathophysiology of cardiovascular system

Full Text

«Все вещества потенциально токсичны; степень их токсичности зависит лишь от дозы» Парацельс, врач и естествоиспытатель (1493 - 1541) Введение Среди разнообразных регуляторов внутри - и межклеточной коммуникации в организме млекопитающих помимо известных сигнальных молекул (аминокислот, биогенных аминов, пептидов, катехоламинов, эндор - финов, гормонов и т.д.) особая роль принадлежит простейшим по химической структуре газообразным соединениям эндотелиального и микробного происхождения (оксид азота - NO, оксид углерода - CO, сероводород - Н^, водород - H2, метан - СН4, аммиак и другие). Состав и количественное содержание этих газов, различается между отдельными индивидами, органами, тканями и даже анатомическими областями желудочно - кишечного тракта [1 - 3]. Газовые молекулы могут проявлять свою биологическую активность в местах своего образования, в соседних клетках и системно вдали от места своего синтеза. После образования они не накапливаются, а быстро проникают через клеточные мембраны в различные клетки и взаимодействуют в них с внутриклеточными ферментами и ионными каналами. В зависимости от концентрации в области своего приложения они способны вызывать в клетках макромолекулярные повреждения, несовместимые с их жизнью, или пост - трансляционные модификации клеточных белков, что меняет функции последних [4 - 6]. В пищеварительном тракте человека обитают триллионы различных, преимущественно облигатно анаэробных, бактерий и археев. Эти микроорганизмы получают энергию и различные микронутриенты за счет метаболизации непереваренных в тонком кишечнике остатков пищи, компонентов слюны, кишечных соков, миллионов слущенных эпителиальных клеток, умерших микроорганизмов. В результате микробной ферментации в просвете кишечника накапливаются множество низкомолекулярных биологически активных соединений, включая летучие разнообразные газообразные продукты [7 - 10]. Н2 и CH4 являются уникальными кишечными газами для организма человека, поскольку они формируются в организме только за счет микробной ферментации. Количество газообразных продуктов в кишечнике в значительной степени определяется пищевым рационом человека. Суточный объем кишечных газов у взрослого человека может достигать 1200 мл. Среди них 20 - 90% приходится на азот; 3,9 - 10% - кислород; 20,9 - 50% - H2; 7,2 - 10% - CH4; 9 - 30% - углекислый газ и 0,00028% - H2S; кроме того, в пищеварительном тракте могут накапливаться также аммиак, CO, NO и другие газы. Синтез газовых молекул эндотелиальными и бактериальными клетками человека осуществляется достаточно хорошо охарактеризованными ферментами. Хотя точные концентрации газов в тканях до настоящего времени отсутствуют, доказано, что многие из них способные проявлять разнообразные физиологические эффекты практически в каждом органе человека, а в определенных условиях участвовать и в патофизиологии тех или иных заболеваний. Мишенями для эндогенных и микробных газовых молекул являются внутриклеточные, прежде всего металл - содержащие ферменты, а также ионные (TRP) каналы и транспортные молекулы. TRP - каналы - это белки, формирующие поры в клеточных мембранах и регулирующие поток ионов между внутри - и межкле - 58 Оригинальные статьи Вестник восстановительной медицины № 5 • 2015 точными пространствами клеток. У млекопитающих выявлено шесть белковых семейств, формирующих TRP - каналы (TRPC, TRPV, TRPM, TRPA, TRPP и TRPML). Благодаря им, ткани и органы реагируют на воздействие различных факторов окружающей среды и адаптируются к их изменениям. При взаимодействии белков, участвующих в функционировании TRP - каналов, с различными индукторами, включая газовые молекулы, происходит модификация трансдукции электрического, Ca2+, К+ и Na+ сигналов, что подавляет или стимулирует их активность и, следовательно, модифицирует реакции, связанных с ними последующих процессов. В последние 20 лет установлена способность многих газовых молекул биологического происхождения регулировать взаимоотношения клеток с окружающей средой, электролитный гомеостаз и электрохимическую межклеточную коммуникацию. Поэтому эти древнейшие молекулы стали рассматривать, как важнейшие регуляторы и модификаторы процессов и реакций в организме млекопитающих, включая человека [1, 2, 11 - 13]. В настоящем обзоре будет представлен анализ недавно опубликованных данных, касающихся механизмов участия газовых молекул (NO, CO, H2S, H2) эндотелиального и/или микробного происхождения в физиологии сердечно-сосудистой системы и патофизиологии некоторых ее заболеваний. Оксид азота (NO). NO - короткоживущая сигнальная молекула, которая формируется в организме человека либо в результате энзиматических реакций, либо через неферментативные механизмы. Существуют три изоформы клеточных энзимов [NOS1 (нейронная nNOS), NOS2 (индуцибильная iNOS), NOS3 (эндотелиальная еNOS)], и бактериальные синтазы, участвующие в образовании NO из аминокислоты L - аргинин при участии кислорода и НАДН; анаэробный синтез этого газа происходит через восстановление нитрита [1, 2, 3, 15, 16]. В образовании NO из нитритов участвуют многие металлосодержащие белки (например, гемоглобин, цитохром с, протеины митохондрий и др.) [17, 18]. Высвобождающийся NO окисляется молекулярным кислородом, перекисью водорода и другими активными формами кислорода и превращается в нитриты и нитраты [6, 15, 19 - 21]. При образовании NO кишечными бактериями вместо L - аргинина основными субстратами являются преимущественно нитрат и нитрит пищевого происхождения. Их источником в кишечнике млекопитающих являются различные овощи, содержащие нитраты, а также мочевина, мочевая кислота и аммиак [14]. Бактериальная синтаза (bNOS) обнаружена у многих патогенных и симбиотических бактерий, присутствующих в пищеварительном [14] (включая полость рта [3, 22]) и вагинальном [24] трактах человека и животных. Микробные (bNOS) и все эукариотические NOS гомологичны. Оимбиотические бактерии полости рта и кишечника играют ведущую роль в биоактивации поступающего с пищей нитрата и метаболизации его в NO и другие биоактивные окислы азота. Помимо способности к собственному синтезу NO кишечные бактерии стимулируют также его образование и у эпителиальных клеток [3, 17, 22]. Данные литературы [14, 23], а также наши собственные исследования [24] показали, что некоторые пробиотические штаммы лактобацилл и бифидобактерий также способны к синтезу NO. Среди лактобацилл наиболее частыми продуцентами этого соединения являются штаммы L.plantarum [14]. NO легко проникает в клетки, свободно проходя через их мембраны. Главными мишенями NO и химически схожих с ним соединений являются железосодержащие белки и белки, имеющие в своей молекуле SH - группу [5, 19, 25]. У человека NO регулирует региональный ток крови, перистальтику кишечника, транспорт воды и электролитов, иммунитет, энергетический метаболизм, выступает в качестве нейротрансмиттера/ нейромодулятора в мозге и в периферийной нервной системе [3, 14, 15, 19, 21]. Все свои эффекты NO проявляет в пико - /нано концентрациях. В 1998 году за открытие способности NO вызывать реляксацию мышц сосудов Murad F, Ignarro L.J. и Furchgot R.F. получили Нобельскую премию в области Физиологии и Медицины. Эндогенно образующийся NO проявляет выраженные антигипертензивные свойства, тормозит агрегацию тромбоцитов в сосудистой системе, оказывает цитопротективное действие в условиях ишемии, снижает выраженность окислительного стресса. Вазо - дилататорный эффект NO связан с его способностью усиливать активность растворимой гуанилатциклазы и регулировать функционирование ионных каналов [11, 19, 26, 27]. Предполагается, что позитивные эффекты (снижение кровяного давления, более легкое перенесение последствий инсульта, подавление аггрегации тромбоцитов, сохранение эндотелиальных функций), связанные с потреблением фруктов и овощей, обусловлены присутствием в свежих продуктах питания неорганического нитрата, который превращаясь в NO, повышает эффективность работы митохондрий [21]. В эндотелиальных клетках сосудов, поступление Ca2+ через NO - активированные TRPC5 каналы может активировать продукцию фермента eNOS, что приводит к усилению образования NO в близлежащих эндотелиальных клетках и сопровождается NO - зависимой релаксацией гладкой мускулатуры сосудов. В сосудистой ткани NO проявляет ингибиторные эффекты на активность TRPC6 канала через PKG - обусловленное фосфорилирование. Совместно эти механизмы обеспечивают точность клеточных ответов, включая работу функциональных доменов внутри сосудистых тканей, что ведет к снижению кровяного давления и поддерживает локальный кровяной гомеостаз [11]. Микробный метаболизм нитратов в нитриты с высвобождением биологически активного NO может быть благоприятным для живых организмов. [15]. Как и у эукариотов, NO у бактерий регулирует сигнальную, детоксикационную и антиоксидантную функции, в том числе при формировании биопленок и в экспрессии генов, участвующих в утилизации железа [5, 14, 28]. Сложившееся в течение многих десятилетий мнение, что поступающие с пищей нитрат и нитрит могут стать причиной рака желудка, в настоящее время уже не является столь очевидным [29]. Более того, все чаще обсуждаются возможности лекарственного или диетического вмешательства в метаболизм оксида азота с целью практического использования терапевтического потенциала нитратов как источника этого газообразного нейтротрансмиттера/ нейромодулятора при различных сердечно - сосудистых и нервных заболеваниях [15, 27]. Окись углерода (CO). Этот газ в течение многих декад рассматривали только, как “молчаливый убийца”, из - за его способности активно связываться с железом гемоглобина, что приводит к остановке доставки кислорода тканям. В настоящее время установлено, что различные растения и животные, включая человека, могут продуцировать CO как промежуточный продукт дегра Оригинальные статьи 59 Вестник восстановительной медицины № 5 • 2015 дации гемма специализированными гемм - оксигена - зами (индуцибильная (HO - 1) и конституитивная (HO - 2). HO - 1 индуцируется различными стрессорами и широко представлена в клетках печени, почек, селезенки и старых эритроцитах. НО - 2 локализована в нейронах, в клетках мозга и эндотелиальном слое кровяных сосудов и активируется Са - кальмодулином, а также глюко - кортикоидами и опиатами [16, 30]. Согласно последним данным CO является достаточно стабильной молекулой, легко проникающей через мембраны в клетки. Молекулы СО в низких концентрациях оказывают свои различные биологические эффекты не только в месте образования, но и на достаточно большом расстоянии от него [16]. В физиологических концентрациях CO обладает анти - апоптотическим, анти - воспалитель - ным и анти - пролиферативным действием, ингибирует активацию и пролиферацию Е - эффекторных клеток, подавляет образования гистамина базофилами, ингибирует миграцию полиморфоядерных клеток, увеличивает выживаемость при сепсисе, способствует защите клеток против ишемического повреждения и проявляет другие эффекты. [16]. Недавно появились доказательства, что CO может быть также регулятором ионных каналов/транспортеров, участвующих в процессах транспорта ионов (например, Na+) в эпителиальных клетках печени, легких, сосудов [1, 2]. Биологические эффекты СО, образующегося гем оксиге - назами, наблюдаются при его концентрации порядка 10 - 500 ppm и схожи с некоторыми химическими и биологическими свойствами NO, что позволило идентифицировать этот газ как «газотрансмиттер» с широким спектром биологического действия [5, 31, 32]. CO также образуется эндогенно некоторыми бактериями (как патогенными, так и растительными и животными симбионтами) за счет наличия у них бактериальных гемо - оксигеназ, способных к деструкции молекул гема. Выявлено множество аэробных окисляющих СО бактерий [5, 33], у некоторых из них выявлен специфический оперон coo, кодирующий синтез СО дегидрогеназы, осуществляющей анаэробный метаболизм СО, превращающий его в единственный источник углерода для бактерий (например, Rhodospirillumrubrum) [34]. В сердечно - сосудистой системе СО действует, как вазодил - лятатор. Проявляя анти - апоптотические и анти - проли - феративные свойства, CO способен защищать ткани от гипоксии и реперфузионных повреждений. CO также подавляет формирование атеросклеротических бляшек после ангиопластии, а также восстанавливает легочную гипертензию. СО ингаляция (до 250 ppm) показала отчетливый благоприятный эффект в отношении возникновения повреждений мозга при ишемическом инсульте [35]. Механизмы защиты кардиоваскулярной системы в присутствии CO - продуцирующих соединений (СО - RMs) остаются неясными до настоящего времени. Высказано предположение, что CO - RM2 способен выступать в качестве ингибитора вольтаж - активирован - ных калиевых каналов, и что митохондрии являются главными мишенями, трансдуцирующими позитивные сигнальные свойства СО. СО, высвободившийся из низких концентраций CO - RM2, способен проявлять кардиопротективный эффект, вероятно, через антиок - сидантные свойства в таких ситуациях, как ишемическое реперфузное повреждение. Основываясь на этих данных, гем - оксигеназы, СО и СО - высвобождающие молекулы рекомендуется использовать для лечения различных инфекций и нарушений деятельности сер дечно - сосудистой системы [5, 32, 36 - 38]. Терапевтический потенциал CO (при его назначении либо путем ингаляции, или при назначении CO высвобождающих соединений) в настоящее время подвергается интенсивному исследованию в клинической практике на безопасность и эффективность при лечении различных патологических состояниях [39]. Сероводород, сульфид водорода (H2S). Этот газ является хорошо растворимым в воде соединением, способным проникать в клетки за счет пассивного транспорта через их мембраны. Равновесие между тремя его природными формами (H2S, HS_, S2 - ) зависит от pH среды. Реальная физиологическая концентрация H2S в плазме или в тканевых гомогенатах все еще в стадии предположений; различные его концентрации выявляются в тканях - от <1 mM до более, чем 100 mM. Локальные концентрации H2S могут быть выше и зависят от места и активности сероводород - генерирующих ферментов. Острая интоксикация (в концентрации от 4 ppm - головная боль; в 500 ppm и более - летальный эффект) обусловлена связыванием H2S с железом цитохром - с - оксидазы, что останавливает окислительное фосфорилирование в митохондриях и нарушает клеточное дыхание [4]. О физиологическом значении H2S заговорили лишь в последние 10 - 15 лет после установления, что различные клетки млекопитающих (прежде всего, сердечно-сосудистой системы) способны к эндогенной продукции этого газа [40]. В эндогенном синтезе H2S преимущественно участвуют цистатионин - ß - синтаза, цистатионин - у - лиаза (CSE или CTH) и 3 - мер - каптопируват сульфуртрансфераза [16]. Микробиота толстого кишечника также является одним из ключевых игроков метаболизма S - содержащих соединений и формирования H2S в организме человека. Микробная газовая молекула образуется как из неорганических (например, сульфатов, сульфитов), так и из органических (например, метионин, цистеин, сульфомуцины) соединений [41, 42]. Многие кишечные микроорганизмы (представители более 26 родов) образуют H2S в нижних отделах пищеварительного тракта за счет продукции широкого спектра ферментов (L - цистеин трансаминаза, ß - синтаза, цистатионин у - лиаза, 3 - меркаптопируват сульфуртрансфераза, различные гликозилсульфатазы и другие), которые структурно и функционально могут быть схожи с клеточными ферментами [41, 43]. Серу - редуцирующие бактерии конкурируют с метан - про - дуцирующими микроорганизмами за молекулы H2 как in vitro, так и in vivo. У человека в толстой кишке штаммы Desulfovibrio vulgaris способны к восстановлению различных серу - содержащих соединений (сульфаты, серу - содержащие органические вещества типа цистеина) и в наибольшей степени ответственны за формирование кишечного микробного H2S. Бактериальное образование H2S в толстой кишки человека из цистеина идет за счет цистеин деcyльфаразы с формированием таких побочных продуктов, как аммиак и пируват. Пищевой рацион, обогащенный красным мясом, способствует формированию повышенных количеств H2S в силу того, что в толстый кишечник поступает большое количество сульфатированных белков. Присутствие в кишечнике людей значительных количеств H2S объясняют бактериальным восстановлением сульфата, а также декомпозицией серу - содержащих аминокислот (цистеина, метионина, таурина, сульфатсодержащих полисахаридов и липидов). Диетические серу - содержащие соединения, присутствующие в чесноке, луке и другие серу - 60 Оригинальные статьи Вестник восстановительной медицины № 5 • 2015 содержащие органические вещества, также являются источником пула H2S в организме [41]. Клетки слизистой кишечника постоянно детоксицируют повышенные количества микробного H2S за счет его окислительного метаболизма и превращения в тиосульфат. В физиологических концентрациях H2S, хотя и является достаточно короткоживущей молекулой, проявляет свои биологические эффекты не только в месте образования, но, проникнув в кровь и циркулируя с ней, действует на свои мишени по всему организму [16, 44, 45]. Из организма H2S удаляется как в свободном состоянии, так и в виде конъюгированного сульфата, преимущественно через почки [46]. Регуляция воспаления и пролиферации клеток, сигнальная молекула для нервной, сосудистой и других систем связаны с действием H2S на различные молекулярные мишени, включающие реакционное взаимодействии с гем - протеинами и активацию АГР - зависимых K+ ионных каналов [1, 2]. Этот газ играет важную роль также как цитопротектор в нервной и сердечно-сосудистой системах, в регуляции высвобождения инсулина, в торможении синтеза глюко - кортикоидов при стрессе [4, 42, 47, 50]. В сосудистой системе H2S выступает в качестве одного из главных физиологических диллятаторов через его способность к S - сульфгидрированию (важному механизму постран - сляционной модификации белков), вовлечению в регуляцию ионных каналов (кальциевых (L - типа, Г - типа), калиевых (КАГР и небольшие проводящие каналы) и каналов для хлора), а также активируя транспортеры глутамата [16]. Сосудистые эффекты H2S носят двухфазный (biphasic) характер. В низких концентрациях он вызывает вазоконстрикцию, преимущественно через снижение количества циклического аденозин монофосфата в клетках гладкой мускулатуры и ингибирование продукции и количественного содержания NO. В высоких концентрациях он вызывает сосудораслабляющий эффект через раскрытие КАГР каналов и индукцию внутриклеточного подкисления. Связывание с реактоген - ными кислородными радикалами и повышение циклического гуанозин монофосфата также вносит свой вклад в сосудорасслабляющий эффект H2S [40, 48]. Различные сигнальные эффекты H2S связывают со способностью этого газа модифицировать белки, за счет восстановления дисульфидных связей (S=S) или присоединения атома серы к тиоловой группе ( - SH); как результат ( - SH) превращается в гидроперсульфидный остаток ( - SSH). Эти процессы являются важной пост - трансляционной модификацией, которые меняют конформацию и функциональную активность белков (прежде всего, ответственных за транспорт ионов через мембрану, мембранные и внутриклеточные ферменты, участвующие в фосфорилировании, дефосфорилировании белков, в синтезе вторичных метаболитов и ко - факторов и т.д.) [4]. Подавляющее большинство белков в организме человека сульфгидрированы; изменение их функции в результате данной пост - трансляционной модификации показывает, что сульфгидрирование является одной из важнейших физиологических сигнальных функций H2S [30]. В сердечно-сосудистой системе H2S помимо расслабляющего эффекта на гладкие мышцы сосудов, уменьшает силу сокращения кардиомиоцитов, проявляет кардиопротекторное действие при инфаркте миокарда и гипоксии. Имеются указания, что H2S стимулирует ангиогенез; образование новых сосудов идет за счет повышенной миграции эндотелиальных клеток. Цистеин и H2S участвуют в расслаблении гладких мышц пещеристых тел и артерий пениса, что увеличивает кровоток в половых органах и, таким образом, регулируют эректильную функцию [4]. Функциональное сходство H2S с NO и CO позволило отнести этот газ в разряд газо - трансмиттеров. Нарушение метаболизма H2S и гомеостаза этого газа в организме нередко сопровождается риском развития таких патологических состояний как гипертензия, атеросклероз, сердечная недостаточность, нейродегенеративные заболевания, эректильная дисфункция, диабет, цирроз печени, астма, болезнь Крона, язвенный колит, синдром раздраженной кишки, рак толстой кишки [40; 46]. Многие из них связывают с повышенным содержанием в кишечнике больных штаммов Fusobacterium spp и Desulfovibrio spp, образующих значительные количества H2S за счет наличия у них цистеин десульфгидразной активности [41]. В условиях эксперимента установлено, что обработка органов и тканей H2S приводит к обратимому подавлению дыхательной цепи в митохондриях. Данный эффект этого газа может заинтересовать специалистов, занимающихся сохранностью органов и тканей, предназначенных для трансплантации [4]. H2S сигнальная система могла бы представлять новую фармакологическую мишень для лечения тех заболеваний, которые связаны с нарушением водного и натриевого гомеостаза. Хотя назначение самого сероводорода в виде газа маловероятно, для терапевтических целей могут быть использованы соединения, способные при поступление в пищеварительный тракт выступать в качестве доноров этого газа [Olson, 2011]. Блокирование транспорта Na+, Ca2+ и Cl - путем увеличения эндогенного пула H2S может стать новым фармакологическим подходом лечения некоторых заболеваний, связанных с нарушениями водного и ионного гомеостаза и сосудистого тонуса [1, 2, 45]. Водород (H2). Присутствие этого газа в организме человека связывают исключительно с микробной ферментацией в пищеварительном тракте непереваренных кишечными ферментами различных полисахаридов и других углевод - содержащих соединений. Более 99% H2 синтезируется в толстом кишечнике [50]. Наибольшей способностью к продукции водорода к кишечнике человека обладают представители различных видов клостридий, промежуточной - анаэробные кокки, наименьшей - бактероиды [51]. Образовавшийся H2 затем выступает в качестве субстрата при синтезе метана кишечными метаногенами [51, 52], при превращении сульфатов в сульфиды с последующим гидролитическим образованием сероводорода сульфат - редуцирующими бактериями, или в реакции превращения углекислого газа в уксусную кислоту ацетогенными бактериями [51]. Образование метана и восстановление сульфата являются главными путями окисления водорода, которое происходит в нижних отделах кишечника человека [52]. Водород легко абсорбируется и проходит через слизистую кишечника и попадает в системную циркуляцию. Его удаление из крови осуществляется исключительно через легкие. Дыхательный тест позволяет определять H2, образуемый при бактериальной ферментации в толстой кишке [50]. Содержание H2 в выдыхаемом воздухе (14 - 58% от общего его количества, синтезируемого анаэробными бактериями в толстой кишке) пропорционально его количеству в толстой кишке. Основная масса микробного H2 удаляется из толстого кишечника в результате его превращения в СН4 метаногенными микроорганизмами [53]. Помимо участия H2 в каче Оригинальные статьи 61 Вестник восстановительной медицины № 5 • 2015 стве субстрата при образовании метана, сероводорода и ацетата, данный газ в организме млекопитающих выступает и в качестве мощного антиоксиданта [54]. Известно, что некоторые патологические состояния (ишемия, воспаление, злокачественные новообразования, ревматоидный артрит и др.) сопровождаются развитием в организме острого окислительного стресса. Молекулярный H2 элиминирует гидроксирадикал, но не влияет на другие ROS (супероксид, перекись водорода, окись азота), которые играют важную роль в системах защиты и в сигнальной трансдукции [55]. H2 проявляет противовоспалительное действие через ингибирование NF - kB и TNF - a сигнальные пути, вовлеченные в редокс - чувствительные механизмы в иммунной системе [55]. В последние годы было показано, что этот газ имеет терапевтический потенциал при острых и хронических воспалительных заболеваниях, связанных с ROS (диабет 2 - го типа, метаболический синдром, ревматоидный артрит, повреждение мозговой ткани в условиях искусственно вызванного окислительного стресса). Благодаря быстрой диффузии Н2 через мембраны этот газ, проникнув в клетки, реагирует с цитотоксическими ROS и защищает их от окислительных повреждений [55 - 57]. В этом отношении весьма интересными являются данные, что назначение взрослым людям воды или молока, обогащенных молекулярным водородом, сопровождалось быстрым увеличением Н2 в дыхательном тесте, которое носило дозозависимый характер. Более продолжительным это увеличение было при назначении молока с Н2 [58]. Заключение Газообразные продукты эндогенного и микробного происхождения в организме млекопитающих, включая человека, выполняют важные функции в физиологии и патофизиологии различных систем, прежде всего в сердечно-сосудистой системе. Состав газов, образуемых кишечными бактериями, различается как между отдельными индивидами, так и в различных анатомических областях желудочно - кишечного тракта [3]. Газомедиаторы активны как в местах, где они синтезируются, так и в соседних клетках [4] и даже в клетках отдаленных тканей и органов [5]. Газовые молекулы не накапливаются в синаптических везикулах; обычно они выделяются из клеток сразу после синтеза. У них не существует специфических рецепторов на клеточных мембранах. Газы, образуемые клетками различных тканей и кишечными бактериями, быстро диффундируют, взаимодействуя с внутриклеточными ферментами и ионными каналами сердечно-сосудистой, нервной, иммунной, дыхательной и других систем организма, что свидетельствует об их универсальном значении для жизнедеятельности всех живых организмов. Многие газы, взаимодействуя с биомолекулами хозяина, ведут к пост - трансляционной модификации различных белков, что отражается на функциях последних. Некоторые из таких модификацией сопровождаются макромоле - кулярными повреждениями, а иногда и смертью клеток. Определенные классы реактогенных газовых соединений в физиологических концентрациях способны взаимодействовать с белками без гибели клеток. В этих случаях они выступают в качестве нутриентов и ко - факторов в различных метаболических реакциях, а также древнейших ключевых неспецифических сигнальных модуляторов и транспортеров во внутри - и межклеточных информационных процессах. Несмотря на простую химическую формулу, газообразные моле кулы взаимодействуют в организме с широким спектром мишеней в различных тканях. При этом судьба, локализация этих газов, также как конечные эффекты их приложения в значительной степени определяется их локальной концентрацией и особенностями физикохимических условий даже внутри единичной клетки. Синтез и биологическая активность каждого газа в определенной степени регулируются присутствием других газов. В тканях и органах сердечно-сосудистой системы в физиологических концентрациях NO, OO и H2S выступают в качестве регуляторов тонуса сосудов, цитопротекторов, стимуляторов ангиогенеза (H2S) [59]. Эти эффекты газовых молекул связаны с их способностью вызывать различные пост - трансляционные модификации (нитрозилирование, сульфгидрирова - ние) белковых молекул, выполняющих ферментативную, сигнальную функции или выступать в качестве строительного материала, а также транспортеров в ионных каналах. H2S и H2 проявляют и выраженную антиоксидантную активность. Сопоставление данных по воздействию H2S, CO и NO на сердечно - сосудистую систему свидетельствует о существовании между ними отчетливых молекулярных взаимодействий; каждый из них может ингибировать или, напротив, потенцировать уровень и активность другого [16, 40]. Детализация этих взаимодействий позволит лучше понять эффективность терапевтического использования газообразных модуляторов и сигнальных молекул, а также оценить возможность возникновения негативных последствий и степень их выраженности при индивидуальном и комбинированном применении. Эндогенная продукция газотрансмиттеров может играть ключевую роль не только для эукариотических организмов, но для бактерий, их выживаемости и метаболизму в различных условиях среды, в том числе, в защите бактерий от летальных эффектов антибиотиков, в регуляции их взаимоотношений с организмом хозяина. Сигнальные функции разбираемых газовых молекул микробного происхождения играют важную роль на протяжении всего кишечного тракта [16]. У бактерий газовые молекулы участвуют в качестве промежуточных продуктов в процессах денитрификации (например, NO), в бескислородном сульфатном дыхании (H2S), в качестве нетрадиционного источника углерода и энергии (СО) или строительного материала для образования других соединений (нитратов, нитритов - NO, сульфатов, серу - содержащих аминокислот, белков - H2S, ацетата, метана, сероводорода - H2). Газы, образующиеся эндотелиальными клетками и/ или кишечными бактериями, следует оценивать не по отдельности, а совокупно, как группу совместно работающих молекул, универсальных регуляторов многих функций и процессов у здоровых и больных людей [2, 5, 16, 27, 59]. Несмотря на выраженную общность эффектов, механизмы и мишени приложения газовых сигнальных молекул различаются [4, 16]. Так, СО способен ингибировать процессы транс - сульфгидрирования и активность NOS - ферментов, ответственных за образование NO. H2S регулирует не только синтез NO, но и облегчает проникновение этого газа в ткани сосудов. HO - 1 и NOS нуждаются в качестве ко - фактора НАДН. NO и H2S конкурируют за цистеин в процессах нитрозилирования или сульфгидрирования. Оба эти газотрансмиттера требуются для реализации определенных физиологических функций. NO модифицирует сульфгидрильные группы, а H2S восстанавливает дисульфидные связи. В то же 62 Оригинальные статьи Вестник восстановительной медицины № 5 • 2015 время они, различаясь по стабильности, оказывают свои эффекты либо в месте образования или их действие может распространяться на ткани и органы, отдаленные от места их синтеза на расстояния, превышающие в несколько раз размеры клеток (например, NO и СО) [16, 19, 59]. Выявленная на различных животных моделях эффективность и безопасность низких концентраций некоторых газовых молекул индуцировало некоторых исследователей к проведению клинических испытаний по их терапевтическому применению при различных экстремальных и патологических состояниях человека [17]. Модуляция газ - генерирующих ферментов в настоящее время рассматривается как новый подход в стратегии профилактики и лечения тех или иных заболеваний. Некоторые из обсуждаемых газообразных молекул уже нашли терапевтическое применение, в том числе при заболеваниях сердечно-сосудистой системы [5, 16, 17, 43, 59]. Манипулирование составом микробиоты кишечника специально побранными антибиотиками, пробиотиками, пребиотиками и метабиотиками может открыть новые перспективы для восстановления и поддержания общего пула газовых молекул у лиц с сердечно - сосудистыми и иными заболеваниями, связанными с нарушениями гомеостаза низкомолекулярных соединений микробного происхождения [7, 9, 10]. Не вызывает сомнения, что дальнейшие исследования молекулярных механизмов действия и клеточных мишеней газотрансмиттеров пищевого, микробного и эндогенного происхождения резко увеличат научное и прикладное внимание специалистов различного профиля к этим лишь недавно установленным универсальным сигнальным регуляторам биологических процессов.

About the authors

B. A Shenderov

Moscow state research institute of epidemiology and microbiology after G.N. Gabrichevsky

Email: shenderof@yandex.ru
Moscow, Russia

References

Supplementary files