ACETYLSALICYLIC ACID ANTIPLATELET THERAPY IN RECOVERY PERIOD OF ISCHEMIC STROKE

Full Text

Введение Основными доказанными направлениями в лечении больных, перенесших инсульт, являются реабилитация и вторичная профилактика инсульта (ВПИ) [1, 2]. Инсульт склонен к рецидивам, риск повторного нарушения мозгового кровообращения возрастает в 9-12 раз относительно лиц того же возраста и пола в общей популяции [3]. С наибольшей частотой рецидивы инсульта наблюдаются в восстановительном периоде заболевания. В связи с этим специалистам по медицинской реабилитации, целесообразно не только знать, что такое ВПИ, но и, по возможности, контролировать её выполнение больными, обеспечивая, таким образом, комфортные условия для своей работы с пациентами и безопасность при проведении активных восстановительных процедур. ВПИ представляет собой комплекс мероприятий, включающих модификацию образа жизни, в том, числе и оптимизацию физических нагрузок, медикаментозную терапию (антитромботическую, антигипертензив-ную, гиполипидемическую), а также, при необходимости, ангиохирургическое лечение для восстановления проходимости крупных сосудов головы и шеи [4-8]. Начинается ВПИ с первых-вторых суток после перенесенного инсульта и продолжается неограниченно долго, возможно пожизненно. Антитромботическая терапия в восстановительном периоде ишемического инсульта - доказанная необходимость Ведущим патогенетическим механизмом формирования инфаркта мозга, морфологического субстрата ишемического инсульта (ИИ) является тромбоз, склонность к которому после перенесенного инсульта ещё больше нарастает, поэтому основу ВПИ всех ишемических инсультов составляет антитромботическая терапия (АТТ). Данная терапия, как наиболее доказанная в медикаментозной профилактике ИИ (класс рекомендаций I, уровень доказательности А), включена в международные и национальные рекомендации по ведению больных с ИИ [7-9]. Многие из пациентов, перенесших инсульт имеют высокий риск развития других тяжелых сердечно-сосудистых (СС) событий (инфаркт мио карда, смерть), в профилактике которых АТТ также имеет большую доказательную базу. Для адекватной АТТ в рамках ВПИ, перенесенные ИИ делят на две группы - кардиоэмболические и некар-диоэмболические. При кардиоэмболическом инсульте рекомендован прием оральных антикоагулятных средств (антагонистов витамина К, ингибиторов тромбина и ингибиторов Xa-фактора свертывания крови). При некардио-эмболическом инсульте, в эту группу входят все остальные патогенетические варианты ишемического инсульта и транзиторные ишемические атаки (ТИА) - назначают антиагрегантные препараты (ААП). Это разделение весьма важно, так как при кардиоэмболическом инсульте ААП малоэффективны, образующиеся в полостях сердца тромбы, более чувствительные к антикоагулянтной терапии [10], а на формирующиеся непосредственно в артериальных сосудах - пристеночные тромбы, индуцированные тромбоцитами [11, 12], в большей степени влияют ААП, которые имеют и второе название антитромбоци-тарные. ААП снижают агрегационную способность тромбоцитов, путем воздействия на различные ферментные системы и рецепторы тромбоцитов. В настоящее время, в рамках ВПИ в России применяются препараты ацетилсалициловой кислоты (АСК), клопидогреля и дипиридамола. По данным крупных мета-анализов рандомизированных клинических исследований (РКИ) применение любого из ААП снижает риск развития ИИ и ТИА на 25-30% [13, 14]. В поисках лучших результатов продолжается разработка новых лекарственных средств с антиагрегантным эффектом. Но АСК, как наиболее изученная и чаще применяемая среди ААП, остается «золотым стандартом», с которым сравнивают эффекты других антитромботических средств [15, 16]. Ацетилсалициловая кислота - стандарт антиагре-гантной терапии Первые сообщения о том, что АСК обладает не только противовоспалительным, жаропонижающим, но и анти-тромботическим эффектами появились в 40-50-х годах прошлого века. В 1971 году J.R.Vane опубликовал исследование о механизме действия АСК [17], которое заключается в её способности ингибировать образование Обзоры,лекции,доклады 67 Вестник восстановительной медицины № 4 • 2015 простагландинов и тромбоксана А2 из арахидоновой кислоты и, таким образом, снижать риск внутрисосудистого тромбообразования. В последующем появилось множество исследований, доказывающих эффективность применения АСК в профилактике как тяжелых СС заболеваний, включая ИИ, так и ТИА: The Canadian Cooperative Study (1978), A Danish Cooperative Study (1983), AICLA (1983), ESPS-1 (1987), ISIS -2 (1988), UK-TIA (1991), SALT (1991), Dutch TIA Trial Study (1991), CAST (1997), IST (1997) и др. Возможные проблемы, возникающие в процессе лечения АСК и пути их преодоления При профилактическом лечении ААП, в том числе и АСК, могут возникнуть проблемы, противоположных направлений: отсутствие необходимой дезагрегантной эффективности или чрезмерная антиагрегантная активность с развитием геморрагических осложнений. Проблема низкой антитромботической эффективности В литературе обсуждаются два основных пути преодоления неэффективности АСК: замена её на другой ААП и применение комбинированной терапии с добавлением к АСК лекарственных средств с иным механизмом действия на систему гемостаза. Как показали крупные РКИ (ESPS-2, 1997, MATCH, 2004, CHARISMA, 2005, PRoFESS, 2008, ВАТ, 2008, и др.) комбинирования терапия превосходит монотерапию АСК в снижении риска развития инсульта, но одновременно приводит к повышению риска геморрагических осложнений более чем в два раза [18-22]. В целях безопасности, предпочтение в АТТ отдается монотерапии, комбинированная терапия показана пациентам с высоким риском развития раннего повторного ИИ, при наличии сочетанной сосудистой патологии, сопровождающейся гипреа-грегационным синдромом, при необходимости быстрой нормализации системы гемостаза [4]. В последние годы появились данные о целесообразности, эффективности и безопасности применения коротких курсов комбинированной терапии после острого сосудистого события, как в кардиологии, так и неврологии. В обзорной статье по АСК [16] С. Севастьянова акцентирует внимание на результаты современного крупного (с участием 56 440 пациентов, перенесших острый коронарный синдром) шведского проспективного обсервационного исследования по оценке влияния продолжительности двойной антитромбоцитарной терапии (АСК+ клопидогрел) на рецидив ишемических событий и кровотечений. Курс двойной терапии менее 3 месяцев ассоциировался с меньшим риском смерти, инсульта или повторного инфаркта миокарда (45 случаев на 1000 человеко-лет) по сравнению с приемом комбинированной терапии более трех месяцев (65 событий на 1000 человеко-лет), рассчитанная частота кровотечений составила восемь и одиннадцать событий на 1000 пациенто-лет соответственно [23]. Представленные данные очень четко отражают преобладание пользы от проводимой АТТ, по сравнению с её риском. Возможно, что короткий курс комбинированной терапии, может быть полезным на ранних этапах постинсульт-ного периода и не только у пациентов с тяжелым инсультом. Так в многоценторовом РКИ CHANCE, проведенном в Китае, комбинации «клопидогрел + АСК» или «плацебо + АСК» применяли после пересеянного ТИА или малого ИИ на протяжении 90 дней, начиная с первых суток заболевания. В первой группе ИИ развился у 8,2% пациентов, во второй - у 11,7% (р < 0,001), частота развития геморрагического инсульта была одинаковой в обеих группах и составила 0,3% [24]. Последующий перевод пациента с приема двух препаратов на монотерапию, а также длительность их применения, должны решаться индивиду ально с учетом степени риска повторных СС событий, сопутствующих заболеваний, риска кровотечений. Также индивидуально и персонифицировано строится программа восстановления больных [25]. Следует отметить, что на снижение эффективности АСК влияет такие факторы, как курение и избыточный вес. Последний фактор, по данным D. Сох et al., предрасполагает к невосприимчивости пациентов к АСК [26]. Эти данные свидетельствуют о значении модификации образа жизни и реабилитационной двигательной активности в улучшении эффективности медикаментозной терапии при проведении ВПИ. Проблема геморрагических осложнений На фоне приема АСК могут появляться различные кровотечения: кожные, носовые, из десен, желудочнокишечные, маточные, из мочевого пузыря, внутримозго-вые. Чаще всего они не тяжелые, микроциркуляторного типа, проходят самостоятельно, но могут быть и значительные, угрожающие жизни, требующие переливания эритроцитарной массы или хирургического вмешательства. Частота тяжелых геморрагических осложнений (ГО), по данным разных исследований, не превышает 3-3,5%. Не следует думать, что ГО свойственны только АСК. Анализ результатов РКИ CAPRIE (1996) показывает, что профили безопасности клопидогреля и АСК незначительно отличаются друг от друга [6]. Частота всех кровотечений, в этом исследовании, на фоне приема АСК составила 9,28%, на фоне клопидогреля - 9,27%, внутричерепные кровоизлияния сформировались у 0,49% и 0,35% пациентов соответственно, желудочно-кишечные кровотечения (ЖКК) имели место у 2,66% больных, получавших АСК и у 1,99% - в группе лечившихся клопидогрелем. Показатели исследования С. Varenhorst et al. [23] также указывают на преобладание ЖКК (76,1%) среди выявленных геморрагических осложнений АТТ. Для профилактики ГО не следует назначать АСК при наличии противопоказаний (повышенная склонность к кровотечениям, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки). Перед началом лечения необходимо соотнести риск и пользу от АТТ у конкретного пациента. Для этого рекомендуется использование шкал, позволяющих оценить риск повторного инсульта (шкала ESRS), специальные шкалы существуют для пациентов с фибрилляцией предсердий (CHA2DS2-VASc) и перенесших ТИА (ADCD2). Одновременно проводится оценка риска геморрагических осложнений по шкале HAS-BLED. С целью снижения риска геморрагических событий, большое значение придается применяемым дозам АСК. При сравнительном анализе различных доз АСК (от 50 до 1500 мг в день) доказана адекватность применения низких доз АСК [13, 27, 28]. Аналогичные результаты были показаны в РКИ CURRENT-OASIS 7 [29], в котором сравнивали действие высоких (300-325 мг) и низких (75-100 мг) доз АСК у больных с острым коронарным синдромом. Достоверных различий в риске СС смерти, инфаркта миокарда или инсульта между изучаемыми группами выявлено не было - 4,2% и 4,4% соответственно. Но месячный курс терапии высокими дозами АСК приводил к двукратному повышению частоты ЖКК по сравнению с низкими дозами - 0,4% против 0,2% (р=0,04). В настоящее время для профилактики ССЗ рекомендуется применять самые низкие эффективные дозы АСК - 75 или 81 мг/сут [15]. При проведении АТТ требуется обязательный контроль АД, что является профилактикой ГО, особенно внутричерепных. Опасным является, как относительно высокая исходная артериальная гипертензия, даже без тенденции к её дальнейшему повышению [22], так и постепенное повышение АД (свыше 130/81 мм рт. ст.) на фоне проводимой АТТ [30]. Четкой зависимости возникновения кровотечений другой локализаций (не внутриче 68 Обзоры,лекции, доклады Вестник восстановительной медицины № 4 • 2015 репной) от роста АД в этой работе не показано [30]. Указанная зависимость между уровнем АД и возможностью развития внутричерепных кровоизлияний на фоне проведения АТТ подчеркивает необходимость комплексного подхода к ВПИ с обязательным контролем АД и назначением, при необходимости антигипертензивной терапии даже у лиц, не страдающих артериальной гипертензией. Повысить риск ГО могут дополнительно получаемые больным лекарственные препараты, оказывающие воздействие на систему свертывания крови. Прежде всего, это касается аналгетических препаратов из группы нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), имеющих те же точки приложения, что и АСК. Некоторые из препаратов указанной группы способствуют повышению АД, что небезопасно для возможного развития ГО на фоне АТТ. В последние годы обращено внимание на способность антидепрессантов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина повышать риск кровоизлияний. Одним их механизмов объясняющих этот побочный эффект является способность серотонина стимулировать образование желудочного сока, что может повысить риск ЖКК [31]. Проблема гастроэнтеропатий При использовании АСК развивается ряд побочных эффектов со стороны желудочно-кишечные тракта (ЖКТ), в виде как незначительных диспепсических явлений (изжога, тошнота, дискомфорт, боль в эпигастральной области, вздутие живота, расстройство стула), так и эрозивно-язвенных поражений, сопровождающихся ЖКК, которые получили название гастро- дуодено- энтеропатии, ассоциированные с приемом НПВС [32, 33]. Развитие этих побочных действий является одной из причин отказа пациентов от приема АСК. Особенности «НПВС-гастропатии»: множественный характер эрозивно-язвенного поражения желудка с преимущественной локализацией в антральном отделе, малосимптомное течение, высокий риск ЖКК, четкая связь с приемом НПВС и относительно быстрое заживление после их отмены [34, 35]. На фоне приема АСК риск поражения верхних отделов ЖКТ возрастает в 2-4 раза [36], риск язвенных кровотечений повышается в 3,1 раза [34]. D.W. Taylor et al. отмечают, что незначительные диспептические явления у пациентов, принимающих АСК, варьирует от 5,2 до 40 % [37]. Весьма важно отметить, что большая часть гастро-энтеропатий формируются спустя несколько месяцев после приема АСК, чаще через 12 месяцев лечения и при приеме непокрытой формы АСК [38, 39]. Повреждение слизистой оболочки желудка и кишечника обусловлено тем, что АСК ингибирует фермент циклооксигеназу (ЦОГ) не только тромбоцитов, но и эндотелия сосудов. Таким образом, блокируются защитные и репаративные действия ряда простагландинов и формируются местные микроциркуляторные расстройства в слизистой оболочке [32, 35, 40]. Эффекты АСК на ЦОГ тромбоцитов и сосудистой стенки дозозависимые. Низкие дозы ингибируют только ЦОГ тромбоцитов, высокие дозы - ингибируют как ЦОГ тромбоцитов, так и сосудистой стенки, следовательно, применение низких доз АСК это профилактика желудочно-кишечных осложнений. Изучая побочные эффекты низких и высоких доз АСК, назначаемых пациентам, перенесшим каротидную эндартерэктомию D.W. Taylor et al. пришли к выводу, что тяжелые поражения верхних отделов ЖКТ встречаются относительно редко и связаны, прежде всего, с высокой дозой препарата [37]. Другим путем преодоления проблемы гастропатии явилось создание чадящих слизистую оболочку желудка модифицированных форм АСК: кишечнорастворимой, покрытой специальной пленкой, всасывающейся в тонком кишечнике и буферной формы - в состав которой включено невсасывающееся антацидное средство (буфер) для безопасной адсорбции АСК в желудке. Снижение гастротоксического эффекта обеих специальных форм АСК объясняется ослаблением прямого раздражающего действия кислоты на слизистую оболочку желудка [41-43]. И если в первом случае это связано с удлинением времени пребывания активного вещества в желудочно-кишечном тракте, всасывание происходит в кишечнике, то во втором - за счет ускорения его всасывания в желудке. В России зарегистрировано несколько кишечнорастворимых форм АСК («ТромбоАСС», «Аспирин Кардио» и др) и одна буферная - «Кардиомагнил». «Кардиомагнил»: вопросы эффективности и безопасности в сравнении с другими формами АСК Ускоренное всасывание «Кардиомагнила» из желудка приводит к быстрому и активному дезагрегантному эффекту препарата. Это было показано в одноцентровом рандомизированном исследовании, в котором сравнивали дезагрегантную активность двух препаратов АСК («Тромбо АСС» и «Кардиомагнил») у 60 больных со стабильной СС патологией [39]. Недельный прием обоих препаратов приводил к снижению агрегации тромбоцитов, но на фоне приема Кардиомагнила активность тромбоцитов оказалась достоверно ниже, чем в группе больных, принимающих «Тромбо АСС». Уровень в сыворотке крови тромбоксана В2 (метаболита тромбоксана А2, выработку которого блокирует АСК) в группе принимавшей «Кардиомагнил» был на 54,4 % ниже по сравнению с исходным и на 34,7 % - по сравнению с больными, принимавшими «Тромбо АСС», у которых его уменьшение составило только 19,6 % от исходного уровня [39]. Кроме того, в данном исследовании была продемонстрирована меньшая степень резистентности к буферной форме АСК по сравнению с кишечнорастворимой формой - в 1,8 раза. Сравнительный анализ основных и побочных эффектов различных форм АСК, проведенный З. С. Баркаган и Е.Ф. Котовщиковой [44] показал, что три препарата АСК (простая форма в дозе 150 мг/сут., «ТромбоАСС» 100 мг/сут. и «Кардиомагнил» 75 мг/сут.) вызывали сходное подавление агрегации тромбоцитов у 379 пациентов с повышенной агрегацией тромбоцитов на фоне различных заболеваний. Желудочно-кишечные нарушения (боли в эпигастрии, тошнота, изжога), у принимавших на протяжении 3 месяцев эти лекарственные средства пациентов, выявлялись с частотой 48,9%, 13,9% и 5,3% соответственно. Различия между показателями в группе, леченных простой формой АСК и в группах, получающих защищающий слизистую желудка формах, были достоверны р<0,005. А. Л. Верткин с соавт. провели исследование по оценке безопасности и эффективности специальных форм АСК: «Кардиомагнил форте», содержащей 150 мг АСК и 30,4 мг магния гидроксида и «Тромбо АСС» с дозой АСК 50 и 100 мг у пациентов с ИБС. Особенностью данного исследования является то, что все 80 пациентов имели высокий риск развития НПВС-гастропатии (возраст старше 65 лет, язвенная болезнь в анамнезе, НК II-III по NYHA, выраженный атеросклероз периферических артерий и сахарный диабет). До начала 3-х месячного лечения всем больным было проведено эндоскопическое исследование верхних отделов ЖКТ. Ни в одном случае применение специальных лекарственных форм АСК не привело к ЖКК или язвенному поражению ЖКТ на фоне лечения. В 9 (22,5%) случаях в группе получающих «Кардиомагнил форте» и в 26 (65%) случаях в группе получающих «Тромбо АСС» были отмечены эрозивные поражения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. На фоне лечения «Кардиомагнилом форте» суммарная длительность диспепсических явлений была ниже - 22,7±3,1 дня Обзоры,лекции,доклады 69 Вестник восстановительной медицины № 4 • 2015 против 33,1±7,5 дней в группе пациентов, получающих «Тромбо АСС» [45]. Целью исследования Э. П. Яковенко с соавт. [32] было также сравнительное изучение влияния двух форм АСК (Тромбо АСС 100 мг и «Кардиомагнил» 150 мг) на морфофункциональное состояние слизистой оболочки желудка. В исследование были включены 132 пациента с СС патологией, длительно (не менее года) принимающих препараты АСК. Эпизоды желудочной диспепсии возникали значительно реже у больных, принимавших «Кардиомаг-нил», чем у получавших «ТромбоАСС» (30 и 55 % соответственно, р<0,05). В группе, принимавших «Кардиомагнил», была также отмечена меньшая частота эрозий и язв, чем в группе, использующих Тромбо АСС (16,2 и 23,4 % для эрозий; 4,4 и 10,9 % для язв соответственно), однако эти различия были статистически не достоверными (р>0,05). Модифицированные препараты АСК хотя и привели к снижению частоты желудочно-кишечных осложнений, но они полностью не лишены этих побочных эффектов [33, 43]. При развитии осложнений со стороны ЖКТ пациентам назначают гастропротективную терапию, которая определяется тяжестью побочных явлений. Так в Японии для лечения легких форм гастропатий пациентам назначают антагонисты H2-рецепторов, ингибиторы протонной помпы используются для лечения более тяжелых осложнений, таких как язвы или кровотечения [43]. В связи с чем, потому какой из гастропротекторов был назначен пациентам, японские исследователи могли косвенно оце нить тяжесть осложнений на фоне приема разных форм АСК (кишечнорастворимой 100 мг или буферной - 81 мг). Назначение ингибиторов протонной помпы потребовалось у 25,4% пациентов, принимающих кишечнорастворимую форму и у 14,4%, принимающих буферную форму АСК [46]. Заключение Указанные исследования опровергают представление о том, что лидирующими в снижении гастропатий являются кишечнорастворимые формы [42, 47]. В настоящее время появляется все больше сообщений о том, что при применение низких доз АСК, как в кишечнорастворимой, так и буферной формах, нет значимых различий в риске гастроинтестинальных осложнений, возможно, они в меньшей степени выражены на фоне приема буферных форм АСК [32, 39, 43-46]. Таким образом, ацетилсалициловая кислота остается наиболее часто применяемым лекарственным средством в антитромботической терапии вторичной профилактики некардиоэмболического ишемического инсульта. Для уменьшения побочных эффектов созданы модифицированные формы лекарственного препарата (кишечнорастворимые и буферные). Кардиомагнил в состав, которого кроме ацетилсалициловой кислоты в качестве буфера входит магния гидроксид, показал эффективность и безопасность во вторичной профилактике различных сердечно-сосудистых заболеваний, включая ишемический инсульт.

About the authors

L. V Stakhovskaya

Russian National Research Medical University n.a. N.I. Pirogov

Email: lstakh@mail.ru
Moscow, Russia

G. E Ivanova

Russian National Research Medical University n.a. N.I. Pirogov

Moscow, Russia

V. V Gudkova

Russian National Research Medical University n.a. N.I. Pirogov

Email: gudkova.valentina@gmail.com
Moscow, Russia

References

Supplementary files