The dynamic electric correction clinical and functional manifestations of peripheral polyneuropathy of patients with multiple myeloma

Full Text

Введение Неврологическая симптоматика, обусловленная ней-ротоксическим воздействием проводимой терапии на сосудисто-нервные структуры, снижает качество жизни пациентов с множественной миеломой, а нередко становится причиной невозможности продолжения курсовой полихимиотерапии, что может способствовать прогрессии заболевания [1, 8]. Значимым компонентом в развитии и прогрессировании периферических полинейропатий у пациентов с множественной миеломой являются нарушения местной или регионарной гемоциркуляции [4]. При этом, ухудшение венозного оттока представляет один из факторов компремации сосудисто-нервного пучка, а вовлечение в процесс периваскулярных нервных сплетений - частую причину развития нейродистрофии [5]. В частности, у пациентов с множественной миеломой при использовании препаратов, типа Бортезомиба, обладающих ней-ротоксическим действием, существенно увеличивается частота выявления периферических полинейропатий уже в дебюте заболевания [1]. В клинической картине множественной миеломы, сопровождающейся остеодеструктивным процессом, выявляется рефлекторно-компрессионный синдром, определяющий раздражение нервных проводников, что приводит к развитию хронического болевого симптомо-комплекса, а также ангиоспастического и миотонического синдромов, [2, 7]. Данные нарушения периферической нервной системы, определяемые как парапротеине-мическая нейропатия, связаны с присутствием в крови патологических иммуноглобулинов, которые имеют свойства антител и вызывают повреждающее воздействие в аксоне, миелиновой оболочке, окружающей соединительной ткани и эндоневральных капиллярах [3]. Все вышеуказанное диктует поиск и внедрение новых малозатратных технологий купирования болевого синдрома у больных множественной миеломой, что приобретает дополнительную актуальность в связи с приказом Минздрава России № 1343н от 21.12.2012 «Об утверждении порядка оказания паллиативной медицинской помощи взрослому населению». Из опубликованных дан ных известно влияние импульсных токов низкой частоты на снижение возбудимости рецепторного аппарата, оптимизацию микроциркуляторных процессов, приводящее к болеутоляющему и спазмолитическому эффектам [9]. Современным методом электроимпульсной терапии является динамическая электронейростимуляция (ДЭНС), включающая микротоки с постоянно изменяющейся амплитудой и длительностью импульса, в основе болеутоляющего действия которой лежат многоуровневые рефлекторные и нейрохимические реакции, запускающие активацию регуляторных систем организма [6]. Вместе с тем, в доступной литературе отсутствуют данные о влиянии динамической электронейростимуляции на уровень алгий у больных множественной миеломой, что и определило проведение настоящего исследования. Материалы и методы На базе городского гематологического центра ГБУЗ НСО «Городская клиническая больница № 2» г Новосибирска обследовано 106 больных, с верифицированным диагнозом: множественная миелома (по МКБ-10 код C90.0) с осложнениями в виде периферической полинейропатии (по МКБ-10 код G63.1*). Продолжительность болезни варьировала от 5 месяцев до 1,5 лет. В числе осмотренных мужчин оказалось 37,0 % (40 чел.) и женщин - 63,0% (68 чел.). Возраст пациентов колебался от 47 до 69 лет (средний возраст 58,1 ±4,8 лет). Болевой синдром в поясничном отделе позвоночника был зарегистрирован у всех больных, в грудном отделе позвоночника, области верхних конечностей - у 50% (54 чел.), в нижних конечностях - у 20,4% (22 чел.). Периферическая сенсорная полинейропатия в виде «покалываний», «онемения», ощущения «мурашек» в конечностях была зарегистрирована у 100% пациентов. Критериями исключения из исследования явились: невозможность самостоятельно передвигаться; соматические заболевания в стадии декомпенсации (инфаркт миокарда, нарушения ритма сердца по типу персистиру-ющей формы трепетания или фибрилляции предсердий, сердечная недостаточность ФК 2Б-3, хроническая почечная недостаточность выше 3-й стадии по М.А.Ратнеру, дыхательная недостаточность 2-3 ст.); общие противо Технологии восстановительной медицины и медицинской реабилитации 19 Вестник восстановительной медицины № 5^2016 показания к физиотерапии (лихорадка, обострение воспалительных процессов, кахексия, инфекционные заболевания в острой стадии, активный туберкулез, злокачественные новообразования или подозрение на их развитие, наклонность к кровотечениям и кровоточивость, сердечно-сосудистые заболевания с застойной сердечной недостаточностью, аневризмы аорты и крупных сосудов, заболевания центральной нервной системы с резким возбуждением, индивидуальная непереносимость физического фактора); наличие свежих патологических переломов трубчатых костей в анамнезе. При формировании групп наблюдения, исследуемый вытягивал конверт с кодировкой аппарата, которая и присваивалась пациенту для проведения курса динамической электронейростимуляции. В соответствии с программой исследования, больные были разделены на три группы: 1-я (основная), включавшая 42 человека, кроме базового лечения получала курс динамической электронейростимуляции от аппарата ДЭНАС-ПКМ; во 2-й, состоящей из 34 человек (сравнения-1) проводилась базисное лечение с имитацией процедуры от плацебо-аппарата ДЭНАС-ПКМ; 3-я, куда вошли 30 больных (сравнения-2), получала только стандартное лечение. Контрольную группу составили 30 практически здоровых мужчин и женщин в возрасте от 25 до 55 лет. Базовый лечебный комплекс включал полихимиотерапию по рекомендованным протоколам с применением Бортезомиба (обратимый ингибитор химотрипсин-подоб-ной активности 26Б-протеасомы клеток млекопитающих). Кроме того, использовались протоколы с мелфаланом и преднизолоном. Все пациенты дали согласие на участие в исследовании и подписали информированное согласие. Форма добровольного информированного согласия была рассмотрена и одобрена на заседании локального этического комитета. Обследование включало осмотр невролога, гематолога, общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови, рентгенологическое обследование костей черепа, таза, позвоночника, исследование костного мозга (аспирационная биопсия и трепанобиопсия), иммуноэлектрофорез белков крови и мочи, электрокардиограмму. Неврологический осмотр проводился по общепринятой схеме с использованием традиционных методов, оценкой функций черепных нервов, двигательной и чувствительной сфер. Верификация периферической полинейропатии осуществлялась на основании жалоб пациента, данных анамнеза, неврологического осмотра. Для оценки болевого синдрома применялись категориальная вербальная шкала (VRS,1986) и визуальная аналоговая шкала (VAS, 1986); количественные показатели болевой чувствительности изучались с помощью альгезиометра (в норме у здоровых людей этот показатель составляет 0,5 мм). Исследование состояния микроциркуляторного русла (МЦР) проводилось методом лазерной доплеровской флоуметрии (ЛДФ) на лазерном анализаторе скорости поверхностного капиллярного кровотока (ЛАКК-01) в проекции максимальной болезненности. Кроме показателя микроциркуляции (ПМ), изучались медленные вазомоторные (LF) колебания, связанные с ритмической активностью собственных компонентов микроциркуляторного русла, а также, пульсовые колебания (CF) - оценивающие проведение к микроциркуляторному руслу пульсовых волн. Функциональная проба осуществлялась с задерж кой дыхания для оценки снижения кровотока в ответ на активацию симпатической нервной системы [10]. Изучение соматосенсорных вызванных потенциалов, возникающих в ответ на электрическую стимуляцию периферических нервов верхних конечностей, выполнялось от аппарата «Neuropack-2». Процедуры ДЭНС-терапии проводились во все время нахождения больного в стационаре (15 дней), согласно методическим рекомендациям разработчиков аппарата. Выносной электрод-аппликатор накладывался на шейно-воротниковую зону (затылочные бугры, проекцию II шейного позвонка), использовалась частота посылок модулированного тока «7710» Гц, мощность воздействия 5 условных единиц, длительность воздействия 15 минут. Второй зоной являлась пояснично-крестцовая (паравер-тебрально, на уровне XII ребер), применялись частота тока 20 Гц и мощность 10 условных единиц, длительность 15 минут. Третьей зоной была область стоп с применением частоты тока «7710» Гц при мощности 20 условных единиц, длительность 15 минут. Кроме того, выносной электрод-аппликатор накладывался на область печени, применялась частота тока 60 Гц при мощности 5 единиц, продолжительность воздействия 10 минут. Статистическая обработка материала проводилась с использованием статистического пакета Statistics 17.0. Проверку на нормальность распределения признаков проводили с использованием критерия Колмогорова-Смирнова. Для определения статистической значимости различий зависимых выборок (до и после лечения) при нормальном законе распределения использовали t-критерий Стьюдента для парных наблюдений. Если распределение изучаемых выборок отличалось от нормального, применяли Т-критерий Вилкоксона. Для анализа качественных признаков использовали критерий Фишера. Если распределение изучаемых выборок отличалось от нормального, применяли непараметрический Н-тест по методу Крускала и Уоллиса. Данные представляли в виде «среднее ± ошибка среднего» (М ± m). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в исследовании принимался равным 0,05. Результаты и их обсуждение. Исходно, все пациенты предьявляли жалобы на умеренные по выраженности боли ломящего или ноющего характера в различных отделах позвоночника и конечностей. Динамическое наблюдение в ходе лечения показало следующее: у больных в 1-й группе на 5-й день ДЭНС-воздействия боли умеренной степени выраженности сохранялись у 19,0% осмотренных, легкие - 81,0%, тогда как во 2-й - легкий и умеренно выраженный болевой синдром выявлялся у равного числа больных (50%), а в 3-й - умеренные боли обнаруживались у 30%, легкие - 70% пациентов. К 9-у дню слабо выраженные боли сохранялись в 1-й группе у 85,0% больных, умеренно выраженный болевой синдром сохранялся лишь у 15,0%. К этому моменту, во 2-й группе на легкие боли указывали только 60,0% опрошенных, тогда как умеренно выраженные алгии сохранялись у 40%. В то же время, в 3-й группе умеренные по интенсивности боли отмечали 30%, а на легкие - 70% осмотренных. К 15-му дню наблюдения, жалобы на слабые боли сохранялись у 40,5% пациентов 1-й группы, у остальных - болевой синдром купировался. Вместе с тем, у больных во 2-й группе - легкие боли сохранялись у 2/3 (58,8%), в 3-й группе на боли указывала половина осмотренных (50%). При изучении динамики болевого синдрома по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) оказалось, что если исходно болевой синдром соответствовал умеренно 20 Технологии восстановительной медицины и медицинской реабилитации Вестник восстановительной медицины № 5^2016 выраженному или сильно выраженному, то к завершению курса лечения у пациентов 1-й группы было зафиксировано снижение болевого синдрома в 1,8 раза (р=0,018), что соответствовало легкой степени выраженности (рисунок 1). В то же время, во 2-й группе изменения оказались меньшими - в 1,3 раза (р=0,029), а в 3-й - в 1,2 раза (р=0,035), что продолжало соответствовать умеренно выраженной боли. При исследовании параметров болевого порога с помощью альгезиометра оказалось, что исходно у всех пациентов выявлялось превышение уровней порога болевой чувствительности в 2,0 раза от нормативных значений, что служило признаком гипестезии. К завершению лечения, в группе, где реабилитационный курс был дополнен динамической электронейростимуляцией, наблюдалось снижение порога болевой чувствительности на 24,4%, тогда как, в группах плацебо и стандартного лечения изменения составили только 8,3% и 8,1% соответственно (рисунок 2). Исходно, у пациентов всех групп в проекции боли выявлялись изменения микроциркуляции по спастическому типу, о чем свидетельствовало снижение показателя микроциркуляции (ПМ) от контрольных значений в 1,4 раза (р=0,028) и указывало на затруднение гемоперфузии в исследуемой области за счет спазма приносящих микрососудов. По завершении периода наблюдения, у пациентов в 1-й группе отмечалось увеличение показателя базальной микроциркуляции в 1,4 раза (р=0,026), тогда как у обследованных в других групп показатели достоверно не изменились (Таблица). На антиспастическое влияние динамической электронейростимуляции указывало изменение амплитуды вазомоторных колебаний (LF), снизившейся в 1-й группе в 1,7 раза от первоначальных цифр (р=0,017), тогда как параметры амплитуды пульсовых колебаний (CF) возросли в 1,2 раза (р=0,042), что свидетельствовало об улучшении гемоперфузии в пораженном регионе. В то же время, в группах сравнения показатели LF и CF по завершении курса достоверно не отличались от исходных значений. В числе нейрофизиологических методик исследования боли, значимое место занимает изучение вызванных потенциалов, представляющих собой продукт сложной обработки афферентного импульса на уровне рецепторов, периферических нервов, неспецифических звеньев ретикулярной формации и лимбической системы [11]. Рисунок 1. Изменение болевого синдрома по ВАШ в сравниваемых группах больных на фоне лечения (в баллах). Примечание: критерий достоверности различий относительно исходных данных (р<0,05). 1-я группа 2-я группа 3-я группа ■ до лечения ■ после лечения Рисунок 2. Состояние порога болевой чувствительности у больных в сравниваемых группах на фоне лечения. Примечание: * - критерий достоверности различий относительно исходных значений, p<0,05. Технологии восстановительной медицины и медицинской реабилитации 21 Вестник восстановительной медицины № 5^2016 Таблица. Изменение показателей периферической микроциркуляции в сравниваемых группах больных на фоне лечения. 1-я группа (n=42) 2-я группа (n=34) 3-я группа (n=30) контроль (n=30) До лечения После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения ПМ, перф.ед. 3,02±0,14 4,21*±0,18 3,01±0,14 3,05±0,14 3,01±0,14 3,04±0,14 5,10±0,09 LF, перф.ед. 1,81±0,16 1,01*±0,14 1,83±0,16 1,78±0,16 1,81±0,16 1,77±0,16 0,99±0,06 CF, перф.ед. 0,41±0,01 0,48*±0,02 0,41±0,01 0,42±0,01 0,40±0,01 0,41±0,01 0,50±0,01 Примечание. * - критерий достоверности различий от контрольных значений, p<0,05; ПМ - показатель микроциркуляции, LF - вазомоторные колебания, CF - пульсовые колебания. При исследовании скорости сомато-сенсорных вызванных потенциалов (ССВП) на стимуляцию верхних конечностей исходно было установлено увеличение длительности латентных периодов всех пиков, что отражало нарушения проводимости по дистальному отрезку периферического нерва. По завершении периода наблюдения у пациентов в 1-й группе время задержки уменьшилось на 16,9% (p=0,044), тогда как во 2-й и в 3-й - лишь на 9,1% (p=0,064) и 5,9% (p=0,071) соответственно (рисунок 3). Полученные результаты согласовывались с данными фло-уметрии и отражали функциональное восстановление пораженных нервов на фоне улучшения их трофики. Заключение Включение динамической электронейростимуляции в комплекс реабилитационных мероприятий у больных мно жественной миеломой способствует коррекции проявлений периферической полинейропатии, на фоне приема препарата Бортезомиба, обладающего нейротоксическим влиянием. Проведение курсового лечения, оптимизированного ДЭНС, способствует уменьшению качественных и количественных показателей интенсивности алгий, снижению порога болевой чувствительности, улучшению микроциркуляторных процессов и повышению скорости проведения нервного импульса в проекции пораженных нервов, что отличается от аналогичных результатов в группах сравнения. Полученные результаты свидетельствуют о болеутоляющем и трофостимулирующем действии ДЭНС у пациентов с множественной миеломой, осложненной периферическими полинейропатиями, что позволяет продолжить необходимую специфическую химиотерапию. 1-я группа 2-я группа 3-я группа ■до лечения ■ после лечения Рисунок 3. Значения соматосенсорных вызванных потенциалов у больных в сравниваемых группах на фоне лечения (мс). Примечание: * - критерий достоверности различий относительно исходных значений, p<0,05.

About the authors

V. A Drobyshev

FGBOU IN NSMU

Email: doctorvik@yandex.ru

L. A Shpagin

FGBOU IN NSMU

T. I Pospelova

FGBOU IN NSMU

O. I Zechariah

FGBOU IN NSMU

A. A Vlasov

FGBOU IN NSMU

References

Supplementary files