Metabiotics - novel prophylactic technology of diseases associated with microecological imbalance of human being

Full Text

«Ни гены микроорганизмов, ни их видовая принадлежность не могут быть ответственны за негативные и позитивные эффекты микроорганизмов; это делают различные продукты микробного происхождения» Tore Midtvedt (2009) Введение Хронические метаболические заболевания и ускоренное старение представляют собой длительный многоступенчатый процесс постепенного ухудшения здоровья, затрагивающий все молекулярно-генетические, антропометрические, нейропсихологические, физиологические и метаболические параметры организма человека[1- 4].Од-ним из ведущих стрессовых факторов, контролирующих состояние здоровья или риск метаболических заболеваний, является симбиотическая микробиота человека, участвующая в развитии и поддержания эпигенетического, метаболического, иммунного и нейрогуморального гомеостаза. Многостороннее участие этой микробиоты связано не только с живыми микроорганизмами, но и с мертвыми бактериальными клетками, а также с их фрагментами, метаболитами и сигнальными молекулами. Микробные биоактивные низкомолекулярные соединения часто являются аналогами или схожи по структуре и функциональной активности молекулам, синтезируемым клетками человека или присутствующие в пищевых продуктах [2; 5-8]. Неблагоприятные биотические и/или абиотические факторы и стрессовые агенты и даже кратковременное изменение пищевого рациона способны индуцировать микроэкологические нарушения в организме человека, что в последние годы связывают с риском возникновения донозологических нарушений, а также многих патологических синдромов и заболеваний [6; 8; 9]. Для поддержания и восстановления микробной экологии человека используют различные микроэкологические лекарственные препараты, биологические пищевые добавки и продукты функционального питания [8; 10-15]. Среди них, пробиотики на основе специально подобранных живых микроорганизмов, рассматривают как наиболее эффективные и безопасные средства восстановления микробной экологии человека [12; 15]. Рынок используемых традиционных пробиотиков и пребиотиков в 2011 году оценивался в 27, 9 млрд $ США, в 2015 году-30 млрд $США; в 2018 году предполагается он достигнет 44, 9 млрд $США. К сожалению, 40 Медицинская биоэлементология в восстановительной медицине и медицинской реабилитации Вестник восстановительной медицины № 4^2017 многолетний опыт использования традиционных пробиотиков на основе живых микроорганизмов показал, что их позитивный эффект на человека и животных часто кратковременный или отсутствует или является неопределенным; невозможно четко определить оптимальное количество бактерий для оказания пробиотического эффекта, отсутствуют точные знания о механизмах и мишенях эффектов пробиотиков. Назначение пробиотиков на основе живых микроорганизмов может сопровождаться возникновением оппортунистических инфекций, аутоиммунных и аллергических осложнений. Доказано участие пробиотических микроорганизмов в переносе генов антибиоти-корезистентности, традиционных и новых факторов патогенности; они также могут активировать сигнальные пути, связанные с развитием рака и других хронических заболеваний, и вызывать другие побочные эффекты. Отмеченные позитивные профилактические и лечебные эффекты, также и указанные выше негативные их последствия применения позволяют рассматривать имеющиеся на российском и мировом рынке традиционные пробиотики, как первое поколение средств коррекции микроэкологи-ческих нарушений. Недавно были предложены адресные безмикробные микроэкологические средства, включающие в себя микробные низкомолекулярные структурные компоненты, метаболиты и сигнальные молекулы пробиотических штаммов, сохраняющие не меньшую лечебнопрофилактическую эффективность пробиотиков первой генерации, но более безопасные по сравнению с традиционными пробиотиками [5; 6; 8; 10; 11; 13;16-18]. Симбиотические микроорганизмы пищеварительного тракта как источники субстратов, кофакторов, ферментов и других нутриентов Для построения и функционирования миллионов простых и сложных соединений человек нуждается в более 20 тысячах различных макро- и микронутриентов [19]. Они поступают в организм с пищевыми продуктами или образуются эндогенно различными клетками макроорганизма или в результате метаболической активности симбиотической (прежде всего кишечной) микробиоты. При недостатке поступления нутриентов с пищей их дефицит компенсируется за счет микробного образования в пищеварительном тракте биоактивных соединений из различных сырьевых источников пищевого, эндогенного и микробного происхождения (табл. 1). Из табл.1 видно, что ежедневно микробной трансформации в пищеварительном тракте взрослых людей подвергается до 400-500 г эндогенных и поступающих с пищей субстратов. В результате микробной активности из пищи и эндогенных источников образуются не только многие макро- и микронутриенты, но и происходит превращение входящих в них химических элементов в ато-мовиты (ту форму природных химических элементов, в которой они способны осуществлять все свои функции в живых организмах) [20]; происходят специфические окислительно-восстановительные реакции неорганических и органических соединений, их восстановление до элементного и/или газообразного состояния, осуществляется микробное фракционирование изомеров органических молекул, валентности и изотопов микро- и макроэлементов, формируются адаптационные резервы нутриентов, ко-субстратов и ко-факторов, регулируется их биоусвояемость, токсичность, а также транслокация через слизистую пищеварительного тракта [19-21]. Таблица 1. Субстраты пищевого и эндогенного происхождения, ежедневно метаболизируемые кишечной микробиотой взрослого человека (расчетные данные) Медицинская биоэлементология в восстановительной медицине и медицинской реабилитации 41 Вестник восстановительной медицины № 4^2017 Молекулярный язык симбиотических (пробиотических) микроорганизмов Симбиотические кишечные микроорганизмы не только участвуют в процессах пищеварения и синтеза различных нутриентов (витамины, аминокислоты, олигосахариды, нуклеотиды, фосфолипиды, органические кислоты, антиоксиданты, ростовые факторы и другие нутриенты), но и являются важным источником множества низкомолекулярных биологически активных соединений (лактоны, феромоны, фураноны, АТФ, различные ферменты, полиамины, катехоламины, поверхностные и стресс-белки, полисахариды, пептидогликаны, гликопептиды, липопо-лисахариды, лектины, биосурфактаны, пигменты, различные газовые молекулы и множество других) микробного происхождения, которые структурно и функционально являются аналогами или схожи с метаболическими, регуляторными и сигнальными молекулами, присутствующими в продуктах питания или образуемых клетками животного организма. Микробные аутоиндукторы локально или системно участвуют или регулируют нейро-гуморальные, иммунные и эпигенетические реакции, водно-солевой, энергетический, липидный, углеводный метаболизм, внутри- и межпопуляционный обмен информации микробных и эукариотических клеток и другие реакции и функции клеток, органов и тканей человека [2; 6-8; 17; 19; 22-25]. Исследованиями крови, мочи, спиномозговой жидкости, лимфы, экстрактов тканей и органов было установлено, что клеточные компоненты и метаболиты симбиотических микроорганизмов всегда присутствуют в значительных количествах в биологических жидкостях здорового и больного человека. Низкомолекулярные соединения микробного происхождения активируют, ингибируют или индифферентны в отношении различных животных клеток [4; 5; 18; 22]. Нарушение гомеостаза этих молекул в сыворотке крови рассматривают, как важнейший фактор риска различных заболеваний [26]. Не вызывает сомнения, что спектр обнаруживаемых микробных низкомолекулярных активных соединений в биологических жидкостях человека в ближайшие годы будет только увеличиваться [5; 17; 18]. Так, хромато-масс-спектрометрические исследования сыворотки крови пожилых людей или культуральных жидкостей (освобожденных от живых микроорганизмов) пробиотических бактерий кишечного происхождения позволили не только определять количественный и качественный состав нескольких десятков различных микробных липидных метаболитов (высших жирных кислот, гидроокси-кис-лот, спиртов, альдегидов, стеринов, липополисахаридов, плазмалогена ), но и как они меняются в процессе роста микроорганизмов в различных условиях культивирования или в динамике развития заболеваний и назначения соответствующих пробиотических препаратов [26; 27]. Наиболее изученными эффектами низкомолекулярных соединений, образуемых различными пробиотическими (симбиотическими) микроорганизмами, являются их антимикробное действие и влияние на состояние иммунной системы человека [28]. Оказалось, что лактобациллы, бифидобактерии и другие бактерии, как в условиях in vitro, так и в животном организме продуцировали разнообразные антимикробные соединения (органические кислоты, бактериоцины, микроцины, бактериоцин- схожие антибиотики, дефензин-схожие пептиды, энзимы с антимикробными эффектами (лизоцим), диацетил, антибиотики, перекись водорода, оксид азота, диоксид углерода, биосурфактаны, лектины и т.д.) в отношении широкого круга грамотрицательных и грамположительных бактерий [8; 19; 29]. Некоторые микробные биоактивные соеди нения модулировали вирулентные свойства различных бактерий, в том числе, путем ингибирования экспрессии генов вирулентности и снижения формирования биопленок [30]. Различные структурные компоненты клеток пробиотических (симбиотических) бактерий и их метаболиты (скелетоны, бактериальные липополисахариды, поверхностные полисахариды, пептидогликаны, флагеллин, ли-потейхоевые кислоты, мурамилдипептид, поверхностный А протеин, липопротеины и другие белки, пептиды и их комплексы с другими веществами, нуклеиновые кислоты, короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), лектины и другие компоненты и вторичные метаболиты) способны выступать в качестве аутоиндукторов адаптивного и врожденного иммунитета человека [28; 31-35]. Эти микроб-ас-социируемые молекулярные паттерны пробиотических (симбиотических) бактерий взаимодействуют с поверхностными сенсорными рецепторами различных эпителиальных и иммунных клеток (TLR-, NOD -, GPR41, GPR43- и другие белковые рецепторы). Ключевыми из них являются TLR -рецепторы; они локализованы у макрофагов, ней-трофилов, дендритных клеток, эндотелиальных и других клеток.TLR1,TLR2, TLR6 распознают микробные липопротеины, TLR4-липополисахариды, TLR5-флагеллин, TLR7, TLR8-одноцепочные РНК, TLR9- неметилированную ДНК. TLR3, TLR7, TLR8 и TLR9 участвуют в распознавании вирусной инфекции. TLR5 и, в меньшей степени, TLR2 и TLR4 играют ведущую роль в формировании структуры симбиотической микробиты толстого кишечника [36]. Бескле-точные фильтраты культуральных жидкостей 17 штаммов молочнокислых бактерий, включая пробиотические культуры, также повышали секрецию IL-10 и снижали уровень образования IL-2, TNF- а и IL-4 интерлейкинов; в этих условиях образование IL-12, IFN-y и TGF- ß полностью останавливалось. Провоспалительные TNF- а на иммунные ответы связаны с воздействием поверхностных структур пробиотических лактобацилл на моноядерные клетки периферийной крови, в то время как антивоспалительные иммунные эффекты обусловлены совместным действием микробных метаболитов и поверхностных компонентов бактерий [32; 34]. В последнее время усиленное внимание уделяют нейромодуляторным эффектам и мишеням низкомолекулярных ингредиентов микробного происхождения. Установлено, что микробный триметиламин, образуемый симбиотическими бактериями, регулирует социальную коммуникацию (привлекательный запах) у людей и животных; наличие повышенных количеств микробного фенола и его производных отмечается в пробах мочи у детей с аутизмом и больных с шизофренией, одновременно происходит ингибирование превращения дофамина в нора-дреналин. Микробный синтез витаминов В12, К, биотина, фолиевой, никотиновой и пантотеновой кислот, пиридок-сина, рибофлавина, тиамина, выступающих в качестве ко-субстратов и ко-факторов синтеза нейрогормонов, нейротрансмиттеров или нейро- психических реакций, благотворно влияет на психическое поведение и память. Серотонин, синтезируемый различными представителями кишечной микробиоты, участвует в формировании общего пула этого соединения в организме человека, в его психических и иммунных реакциях, в поддержании памяти. NO, CO, CO2, Н2Б, Н2, СН4, NH3 и другие газы, образуемые в организме за счет микробной трансформации различных соединений, оказывают свои эффекты через иммунологические, биохимические и нейроэндокринные каналы; эти газы участвуют в модуляции транскрипции, пост-трансляционной модификации белков, редокс-сиг- 42 Медицинская биоэлементология в восстановительной медицине и медицинской реабилитации Вестник восстановительной медицины № 4^2017 нализации и функционировании ионных каналов и моле-кул-переносчиков [2; 25; 31; 37; 38]. Эпипенетические молекулярные механизмы активно участвуют в поддержании здоровья и при возникновении мнопих метаболических хронических заболеваниях [24; 39; 40]. Различные микробные соединения (орпанические кислоты, фенольные соединения, пептидопликаны, липо-тейхоевая кислота, витамины, аминокислоты, бетаин, хо-лин, лектины, пазообразные молекулы и друпие), способны активировать или инпибировать эпипенетический сипна-линп вмешиваться в эпипенетическую репуляцию хромосомных и митохондриальных пенов человека, мопут специфически модифицировать активность метилтрансфераз, демитилаз, ацетилтрансфераз, киназ и друпих ферментов, участвующих в работе эпипенетических машин; они также нередко являются антапонистами рецептор-липандных взаимоотношений (транс-изомеры жирных кислот, L- и D-изомеры уплеводов и аминокислот), вызывающих де-прадацию эффекторов и рецепторов, вовлекаемых в эпи-пенетические процессы (лактоназы, ацилазы, серпины) и/или информационный обмен между мнопочисленными микроорпанизмами и клетками хозяина [17; 18; 24; 40]. Риск доброкачественных и злокачественных новообразований в последние поды нередко связывают с дисбалансом микробной эколопии кожи и различных слизистых человека. Микроэколопические нарушения на коже и слизистых открытых полостей орпанизма человека способствуют селекции штаммов микроорпанизмов , синтезирующих токсины и ферменты, трансформирующие пищевые и/или эндопенные соединения в мутапены и канцеропены, индуцирующие в эпителиальных клетках пеномные и эпипеном-ные нарушения, дисфункции митохондрий, хроническое воспаление, укорочение теломер, истощение стволовых клеток и друпие проявления, ассоциированные с новообразованиями [2; 17; 41-43]. С друпой стороны, появились наблюдения, что назначение больным с колоректальном раком некоторых традиционных пробиотических средств, вызывало позитивные эпипенетические, антимутапенные, иммуномодулирующие, апоптотические и даже антимета-статические эффекты [17; 43; 44]. В условиях экспериментах на животных и на культурах различных клеток показано, что пробиотические микроорпанизмы мопли предотвращать трансформацию нормальных клеток в опухолевые клетки, оказывать антиоксидантные и антипенотоксические эффекты, модифицировали активность ферментов, участвующих в эпипенетических процессах различных клеток [17; 43; 45]. Некоторые биоактивные метаболиты, синтезируемые пробиотическими бактериями мопли инпибировать снижение образования или активность нитроредуктаз, ß-плюкуронидаз и ß-плюкозидаз, участвующих в трансформации прокарцинопенов в канцеропены [17]. Микробные КЦЖК увеличивали активность плютатионтрансферазы, синтез АТФ и снижали окислительный стресс в эпителиальных клетках толстой кишки; проявляли противоспалитель-ное и антиканцеропенное действие (бутират), репулиро-вали деление эпителиальных клеток, изменяли кровоток в слизистой толстой кишки (ацетат), улучшали минеральный помеостаз (ацетат и бутират) [7; 17; 46]. Безмикробные фильтраты различных пробиотических штаммов лактобацилл, бифидобактерий и друпих симбиотических микроорпанизмов, выращенных на молочной основе, сыворотке или соевом молоке, содержали некоторые пептиды, плико-протеины, ферменты, экзополисахариды, пептидопликаны, КЦЖК и друпие низкомолекулярные метаболиты, инактивировавшие различные мутапены и карцинопены, и предотвращающих метастазирование опухолевых клеток [17; 43]. Накапливается все больше данных, что низкомолекулярные структурные биоактивные компоненты симбиотических (пробиотических) бактерий или их вторичные метаболиты способны одновременно модифицировать несколько различных функций и биохимических реакций в орпанизме млекопитающих. Примером таких по-лимодальных эффекторов в отношении различных клеток, тканей и орпанов человека являются микробные КЦЖК (бутират, ацетат, пропионовая кислота и друпие). Представители этой труппы микробных липидов в низких концентрациях одновременно мопут подавлять или оптимизировать рост различных микроорпанизмов в пищеварительном тракте, модифицировать дифференциацию, пролиферацию или апоптоз эпителиальных клеток кишечника, репулировать барьерную функцию эпителия кишечника, участвовать в уплеводном, липидном энер-пическом, в водно-солевом и электролитном обмене как отдельных клеток, так и всепо орпанизма; отдельные или комплекс этих жирных кислот мопли вмешиваться в окислительно/восстановительный баланс, синтез LuxS протеинов и репуляцию кворум сенсинпа, экспрессию пенов и в друпие клеточные процессы, как в опытах in vitro, на культурах тканей, так и на моделях конвенциальных и пно-тобиотических животных. Бутират, синтезируемый симбиотическими (пробиотическими) бактериями, в физио-лопических концентрациях участвовал в энерпетическом помеостазе эпителиальных клеток кишечника и нейронах мозпа, менял настроение и поведение. Ацетат является ведущим субстратом для синтеза ацетил-КоА, участвует в эпипенетических процессах ацетилирования пистонов, влияет на долповременную память, консолидацию и нейропротекцию/репенерацию клеток в тканях мозпах. Пропионовая кислота микробнопо происхождения может репулировать социальное поведение человека, изменять фосфолипидный состав клеток, уровни нейропептидов (серотонин, плутамат, дофамин) в сосудах половнопо мозпа. Мнопие КЦЖК вмешиваются в метаболизм моно-уплеродных соединений, ответственных за метилирование ДНК и пистонов нервных клеток [2; 24; 38; 40; 46]. Появилась информация, позволяющая объяснить, каким образом отдельные или пруппы микробных низкомолекулярных биоактивных молекул вызывают одновременно разнообразные эффекты у прокариотических и эукариотических клеток. Известно, что у бактерий и эукариотических орпанизмов орпанизационная структура клеток заметно различается. Уэукариотических клеток ор-панеллы (ядро, митохондрии, рибосомы, экзосомы и друпие) отделены друп от друпа собственными мембранными образованиями; интепрация, координация и репуляция работ этих орпанелл в цитоплазме таких клеток осуществляется за счет специальных информационных репуля-торных сетевых структур, использующих множество сип-нальных медиаторов (белки ионных каналов, различные киназы, транспортные белки и т.д.). Напротив у бактерий и археев нет дифференцированных клеточных орпанелл. Их роль у них функционально выполняют специальные образования (так называемые, пиперструктуры), которые представляют собой временные по составу сложные ансамбли различных молекул и макромолекул с различными специфическими функциями. Такие пиперструктуры у бактерий и археев обозначают как функционально зависимые структуры (ФЗС); в бактериальной клетке они существуют только до тех пор, пока в них имеется функциональная необходимость. В составе различных ФЗС мопут присутствовать наборы различных низкомолекулярных субстратов, ко-факторов, белков, сипнальных молекул, которые Медицинская биоэлементология в восстановительной медицине и медицинской реабилитации 43 Вестник восстановительной медицины № 4^2017 взаимодействуют друг с другом, нередко одновременно вовлекаясь в несколько определенных функциях и метаболических реакциях. В процессе цикла развития бактериальной клетки, при ликвидации индуктора, ФЗС распадаются на отдельные молекулы, которые в последующем могут повторно включаться в те же или новые микробные гиперструктуры, ответственные за соответствующую функцию и/или метаболическую реакцию и выработку конечного метаболического продукта. У клеток бактерий и археев формируются, функционируют или распадаются одновременно множество ФЗС. К настоящему времени у бактерий и археев выявлены функционально зависимые структуры, отвечающие за выявление и транспорт пищевых субстратов и ко-факторов, синтез и функционирование клеточных мембран, формирование цитоскелета, синтез различных ферментов и сигнальных молекул, транскрипцию, трансляцию, и деградацию ДНК и РНК, за хромосомную сегрегацию, клеточное деление, метаболизм, синтез полифосфатов, вирулентность, синтез ли-пополисахаридов, хемотаксис и другие функции и биохимические реакции микробных клеток [47; 48]. На примере кишечных палочек и бацилл установлено, что в составе их мембранных ФЗС одновременно могут входить множество различных молекул (например, только мембранных белков идентифицировано более 1000), участвующих и координирующих процессы, связанные с ростом и делением бактериальных клеток. При поступлении в питательную среду, например глюкозы, как источника энергии, у бактериальных клеток (E.coli), происходит транскрипция многих генов, вовлеченных в импорт и синтез полиаминов, неорганического фосфата и ионов магния, обеспечивающих функции мембранной гиперструктуры этих бактерий. При переходе бацилл в стационарную фазу в ФЗС бактериальных мембран уровни микронутриентов, вовлекаемых в утилизацию глицерина, рибозы, лактата, нуклео-зида, сукцината, фумарата и цинка увеличивается; одновременно снижается количества белков-транспортеров малата, цитрата железа, гидроксамата железа и гидрокси-метилтиамина/тиамина. При завершении этих процессов при делении бактериальной клетки мембрана разрушается и возникает новая мембранная ФЗС, состав которой может отличаться по составу входящих в нее молекул с учетом конкретных факторов среды обитания бактериальной клетки. Благодаря сродству молекул и ионов внутри и между гиперструктурами осуществляется координация и работа всех микробных ФЗС [49]. У прокариотических организмов могут формировать как простейшие гиперструктуры (иногда из двух-трех элементов), так и сложные ансамбли ФЗС, способные генерировать определенные метаболические сигналы [50]. Отдельные молекулы, их комплексы и даже целые микробные ФЗС могут передаваться между различными клетками как одного вида, так и между представителями других видов (например, между B.subtilis, E.coli, S.aureus). Межклеточный обмен молекулами идет через клеточные поры (nanotubes), что способствует формированию новых ассамблей ФЗС в различных бактериальных клетках, и даже в целых консорциумах симбиотических бактерий в той или иной экологической нише [48]. Бактериальные (иногда гигантские по размеру) ФЗС и составляющие их отдельные молекулярные компоненты и их комплексы, возникающие при комбинации десятков и тысяч простых молекул, в последующем могут передаваться и принимать участие в работе метаболических и сигнальных процессов в ФЗС у бактерий и археев, и, как полагают, в формировании и функционировании ор-ганелл у клеток млекопитающих и растений [47; 48]. Метабиотики. Новый этап развития концепции пробиотиков В 90-х годах прошлого столетия [5; 6; 10; 11; 16] была предложена новая категория микроэкологических средств (метабиотики) для поддержания и коррекции микробной экологии человека. Под этим термином понимают микро-экологические средства, созданные на основе низкомолекулярных структурных компонентов, метаболитов и сигнальных молекул уже известных или потенциальных пробиотических штаммов микроорганизмов, а также синтетические (и/или полусинтетические) метабиотики, которые конструированы искусственно, как аналоги или улучшенные копии природных биологически активных соединений, образуемых симбиотическими микроорганизмами. Ме-табиотики имеют определенную (известную) химическую структуру и способны в фармацевтических концентрациях оптимизировать специфичные для организма-хозяина физиологические функции, метаболические, эпигенетические, информационные, регуляторные, транспортные и/ или поведенческие реакции, связанные с деятельностью симбиотической микробиоты организма-хозяина. Ме-табиотики обладает рядом преимуществ по сравнению с традиционными пробиотиками, присутствующими на коммерческом рынке. Они имеют известные мишени и эффекты приложения, их проще дозировать, они обладают большей безопасностью, имеют длительный срок хранения; важно, что по своей лечебной и профилактической эффективности метабиотики могут быть равны или превышать эффективность традиционных пробиотиков, приготовленных на основе живых микроорганизмов [5; 6; 16]. Помимо термина метабиотики, в научной литературе позднее таким микроэкологическим средствам стали давать и другие названия (метаболитные пробиотики, постбиотики, биологические лекарства, фармабиотики) [16-18]. Мета-биотики как отдельно, так и в сочетании с пробиотиками, пребиотиками и синбиотиками, могут быть использованы как лекарственные препараты, биологически активные добавки или в качестве обогащающих компонентов продуктов функционального питания (жидкие, сухие средства, таблетки, капсулы, косметические пасты, мази) [8; 18]. В таблице 2 представлены некоторые наиболее известные метабиотики, присутствующие на рынках средств микро-экологического назначения. Известные и другие потенциальные метабиотики, включая метабиотики целевого назначения (табл. 3), революционизируют традиционную концепцию пробиотики и создадут предпосылки включения в биотехнологию мета-биотиков не только известные, апробированные в клинических условиях пробиотические штаммы (например, бифидобактерий, лактобацилл, кишечных палочек, энтерококков, бацилл), но также и десятки- сотни штаммов других симбиотических бактерий, принадлежащих к доминирующим и/или редким группам микроорганизмов, постоянно населяющих различные биотопы человека (бактероиды, фирмикуты, протеобактерии, актинобактерии, археи) [18]. Заключение. Персонифицированные подходы к конструированию рационов питания должны учитывать индивидуальные потребности человека в нутриентах пищевого и микробного происхождения. Многочисленные низкомолекулярные молекулы, производимые симбиотическими микроорганизмами, вносят огромный вклад в формирование алиментарного, метаболомного и информационного метаболизма организма хозяина. В представленном обзоре приведены современные данные о функциональной роли микробных биоактивных соединений и их использования в 44 Медицинская биоэлементология в восстановительной медицине и медицинской реабилитации Вестник восстановительной медицины № 4^2017 Таблица 2. Наиболее известные метабиотики на рынках России и других стран качестве маркеров здоровья и риске инфекционных, метаболических и других заболеваний человека. Низкомолекулярные микробные структурные компоненты, метаболиты и сигнальные молекулы все чаще начинают использовать в профилактической и восстановительной медицине; они имеют преимущества по своей эффективности перед традиционными пробиотиками, в состав которых входят живые микроорганизмы, и одновременно не обладают присущими им негативные (побочные) последствия. Внедрение метабиотиков становится стимулом развития медицинской и /или пищевой биотехнологии и расширяет спектр стартерных микроорганизмов, используемых в биотехнологических процессах. Десятилетний опыт внедрения в медицинскую практику метабиотиков выявил и некоторые технологические и медицинские проблемы, связанные с этой новой категорией микроэкологических лекарственных средств и продуктов функционального питания. Оказалось, что количественное содержание и спектр микробных низкомолекулярных соединений в готовом метабиотическом продукте опреде ляется не только геномом стартерного пробиотического штамма, но и составом питательной среды, количеством бактерий в посевной дозе, временем культивирования, физико-химическими условиями технологического процесса и другими факторами. Эффективность профилактического и лечебного эффекта конкретного метабиотика может различаться у животных и у людей, в здоровом организме и у лиц с различными патологиями. Пищевые рационы, профессия, вредные привычки, экологические и географические условиями проживания потребителей, также как и структура их микробиомов также вносят свой вклад в реакции организма на введение метабиотиков, в том числе и на их безопасность. Для установления молекулярных механизмов создаваемых метабиотиков и их использования в профилактической и восстановительной медицине следует внедрять в экспериментальные и клинические исследования современные ОМИКИ-технологии (геномика, эпигеномика, транскриптомика, протеомика, метаболомика, феномика), а также различные безмикробные и гнотобио-тические животные [17; 18; 22; 28]. На современном этапе Таблица 3. Новые перспективные направления в области создания метабиотиков адресного назначения - модуляторы Quorum sensing регуляции (мета-ОБ-биотики) - поддерживающие стабильность генома и микробиома, - модифицирующие антиоксидантный статус (мета-антиоксибиотики) - регулирующие психическое поведение (мета-психобиотики) - стимулирующие врожденный и приобретенный иммунитет (мета-иммунобиотики) - модуляторы энергетического обмена в митохондриях (мета-энергобиотики) - модуляторы эпигеномной регуляции фенотипической экспрессии генов и пост-трансляционных эффектов (мета-эпигенобиотики) - модуляторы внутриклеточного информационного обмена, в популяциях прокариотических, эукариотических клеток и между бактериями и клетками хозяина (мета-информобиотики) Медицинская биоэлементология в восстановительной медицине и медицинской реабилитации 45 Вестник восстановительной медицины № 4^2017 нам представляется целесообразным при производстве метабиотиков использовать в качестве стартерных культур только хорошо известные апробированные и безопасные штаммы пробиотических микроорпанизмов [18; 23]. Последующее развитие микроэколопических средств, включая и метабиотиков, будет идти за счет биохимической и эволюционной инженерии [51]. Способность микроорпанизмов адаптироваться к сублетальным стрессовым воздействиям позволяет для улучшения продуктивности стартерных штаммов в отношении синтеза целевых микробных биоактивных соединений использовать различные приемы. Например, при выборе стрессовопо апента (температура, рН, напряженность кислорода, освещенность, и друпие технолопические особенности) следует исходить, какой тип метаболизма предполапается изменить в пробиотических микроорпанизмах (энерпетический метаболизм, синтез аминокислот, компонентов клеточной стенки или мембраны, процессы транскрипции или трансляции и т.д.) при создании целевопо метабиотика. Технолопию биотехнолопической инженерии следует осуществлять индивидуально для конкретных стартерных культур с учетом требований к метаболическим показателям (продукции целевых субстанций) [6; 51]. Микробные низкомолекулярные молекулы, изолированные из безмикробных фильтратов/супернатан-тов стартерных пробиотических микроорпанизмов, в последние поды стали использовать в качестве основы при конструировании и производстве не только простых, но и более сложных пибридных метабиотиков (пиболитов-hybülites) [47; 48]. Так, например, сконструирован пиболит на основе микробнопо кардио-липина (фосфолипид бактериальной мембраны) и бактериальнопо транспортнопо белка (SecYEG), явля-ющепося помолопом флотилина-1 (Flotillin-1), репулирующепо работу мембранных канальцев эукариотических клеток. Ведутся работы по созданию пибридных метаболитов на основе смеси микробных D- изомеров лейцина, метионина, тирозина и триптофана, изолированных из B.subtilis, способных инпибировать формирование биопленок патопенных стафилококков и си-непнойной палочки [48; 52]. При объединении микробных плицина и диацилплицерина (активатор определенных изоформ протеин киназы С) сконструирована молекула сложнопо пиболита, обладающепо свойствами антираковопо химиотерапевтическопо апента. Полапают, что комплексы серина, треонина, саркозина и фосфохолина микробнопо происхождения мопут стать кандидатами для создания пиболитов с новыми потенциальными противораковыми эффектами [48; 53-55]. Для доставки в орпанизм человека метабиотиков и, в особенности сложных по составу, пибридных метабиотиков рекомендуют использовать экзосомы, цитоплазматические везикулярные структуры эукариотических клетках, несущие на своей поверхности различные ли-панды и рецепторы, которые лепко транспортируются в различные клетки [48]. В качестве кандидатов транспортных структур для целевой доставки метабиотиков и пиболитов в прокариотические и эукариотические клетки предлапают использовать катионные липидные комплексы (lipoplexes) [56]. Ускоренное включение метабиотиков и их различных разновидностей в современную медицину позволит снизить распространение и тяжесть мнопих инфекционных, метаболических и друпих заболеваний, ассоциированных с микроэколопическим дисбалансом человека, и в целом снизит непативное воздействие антропопенных факторов и апентов на микробную эколопию современ-нопо человека и епо потомство [6; 16-18; 48; 51].

About the authors

B. A Shenderov

Moscow Research Institute of Epidemiology and Microbiology after. G.N.Gabrischevsky; KRAFT group of company

Email: shenderof@yandex.ru

References

Supplementary files