Microcirculatory Response to Strength Training in Postmastectomy Lymphedema: an Interventional Comparative Study

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Постмастэктомическая лимфедема верхней конечности (ПМЛК) после лечения рака молочной железы (РМЖ) — распространенное осложнение противоопухолевой терапии. Учитывая неуклонный рост заболеваемости раком молочной железы, а также хорошие успехи в лечении, число женщин, страдающих лимфедемой, также ежегодно увеличивается [1, 2]. Данное заболевание вызывает ряд мучительных, инвалидизирующих симптомов — увеличение конечности в объеме, затруднения при выполнении повседневных дел, нарушениям движений, а также тревожно-депрессивные расстройства [3, 4]. Очевидно, что снижение бремени перечисленных симптомов, является важной и актуальной медико-социальной задачей.

На сегодняшний день «золотым стандартом» лечения лимфедемы является «комплексная физическая противоотечная терапия» — сочетание лимфодренажного массажа, компрессионной терапии, специальных упражнений и ухода за кожей [5]. Одним из наиболее спорных компонентов лечения являются упражнения. Вид, продолжительность, интенсивность и частота применения терапевтических упражнений существенно варьируется в различных исследованиях. Связана такая неоднородность с предположением специалистов, что интенсивные силовые упражнения могут привести к дебюту лимфедемы или усугублению клинических проявлений уже развившейся ПМЛК. Вплоть до 2000 г. существовала рекомендация максимально ограничивать физические нагрузки на верхнюю конечность на стороне оперативного лечения как у бессимптомных пациенток, так и при уже установленном диагнозе ПМЛК [6]. Однако Harris S.R. et al. впервые усомнились в данном решении, опубликовав серию случаев высокоинтенсивных нагрузок на верхний плечевой пояс у женщин с высоким риском развития ПМЛК, которые не спровоцировали дебют лимфедемы [7]. В 2006 г. было опубликовано рандомизированное проспективное исследование, в котором применялись интенсивные силовые нагрузки у пациенток с уже установленным диагнозом ПМЛК, в котором не было обнаружено признаков прогрессирования заболевания [8]. В последующие годы ряд исследователей подтвердили эту гипотезу [9]. В то же время, и на сегодняшний день сохраняется настороженность относительно безопасности силовых нагрузок и параметров физической нагрузки после оперативного лечения РМЖ. В российские клинические рекомендации включены динамические упражнения при ПМЛК, однако рекомендации по силовым нагрузкам отсутствуют [10].

Опасения клиницистов связаны в первую очередь с механизмом микроциркуляторного ответа на интенсивную физическую нагрузку. Активная мышечная работа приводит к перераспределению кровотока и его увеличению в функционирующих мышцах [11]. В коже и подкожно-жировой клетчатке различают разные периоды ответа на физическую нагрузку — вначале возникает вазоспазм и обеднение микроциркуляторного русла, а затем развивается вазодилатация и интенсификация кровотока с целью поддержания адекватного теплообмена [12, 13]. Учитывая нарушения механизмов оттока жидкости из тканей у пациентов лимфедемой, теоретически предполагалось, что интенсивные упражнения приведут к повышению нагрузки на венулярное и лимфатическое звено микроциркуляции и нарастанию отека. Однако механизмы сосудистой адаптации могут существенно отличаться при использовании различных типов упражнений, а также в зависимости от наличия и характера заболевания. В настоящее время отсутствуют исследования, описывающие адаптацию микроциркуляторного русла к упражнениям с отягощением при ПМЛК. Таким образом, актуальным вопросом является анализ микроциркуляторного ответа на силовые нагрузки у пациенток с постмастэктомическим синдромом для оценки безопасности их применения.

ЦЕЛЬ

Провести анализ адаптационного ответа микроциркуляторного русла на силовую тренировкуу пациенток с ПМЛК и здоровых женщин-добровольцев.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Условия проведения исследования

Исследование проводилось на базе отделения восстановительного лечения и медицинской реабилитации № 1 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России, г. Санкт-Петербург.

Объект исследования

В исследование включены 54 женщины (18–50 лет): 36 пациенток, закончивших лечения РМЖ более 1 года назад, а также 18 здоровых женщин-добровольцев.

Критерии включения:

женщины в возрасте от 18 до 50 лет после радикального лечение РМЖ (радикальная мастэктомия или радикальная резекция молочной железы и радиохимиотерапия); выявление лимфедемы 0–III стадии по результатам антропометрии и лимфосцинтиграфии [14], отсутствие ревматических, сердечно-сосудистых, нервно-мышечных заболеваний и других опухолей. Все женщины, включенные в исследование, подписали письменное информированное согласие.

Критерии невключения:

признаки прогрессирования основного онкологического заболевания; наличие отдаленных метастазов рака молочной железы, острых травм опорно-двигательного аппарата; острые инфекционные и психические заболевания, беременность, соматические заболевания в стадии декомпенсации, а также другие состояния, препятствующие диагностике или выполнению упражнений, отсутствие клинических и субклинических признаков ПМЛК.

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью программы IBM SPSS Statistics 28.0.1.0 (IBM, Armonk, New York, NY, USA). Для оценки качественных переменных использовались абсолютные и относительные показатели (% от числа наблюдений). Количественные переменные характеризовались медианами и диапазонами значений (Ме [25 процентиль; 75 процентиль]). Статистическое сравнение количественных измерений проводилось с использованием непараметрических методов. Статистическую значимость в трех группах проверяли с помощью теста Краскелла — Уоллиса для независимых выборок, критерия Фридмана — для зависимых выборок. Апостериорный анализ проводился с помощью теста Геймса — Хоуэлла. Значения p < 0,05 считались статистически значимыми.

Дизайн исследования

Было проведено одноцентровое когортное сравнительное интервенционное исследование.

Пациентки после лечения РМЖ, включенные в исследование, были разделены на основную группу (пациентки с ПМЛК I–III стадии) и группу сравнения (пациентки с ПМЛК 0 стадии). В контрольную группу были включены 18 здоровых женщин-добровольцев, не имеющих хронических соматических заболеваний и других состояний, препятствующих диагностике или выполнению упражнений.

Пациенткам, включенным в исследование, проводился сбор жалоб и анамнеза, физикальное обследование, непрямая лимфосцинтиграфия верхних конечностей и лазерная допплеровская флоуметрия до и после выполнения комплекса упражнений.

Физикальное обследование включало в себя измерение объема верхних конечностей. Для этого с помощью сантиметровой ленты последовательно измерялись длины окружностей верхних конечностей через 5 см, а также длины сегментов конечности. Затем по формуле объема усеченного конуса определялся объем конечности на стороне лечения и сравнивался с контралатеральной конечностью. Использовалась классификация Международного общества лимфологов, учитывающая объем конечности для определения стадии лимфедемы [14].

Непрямая лимфосцинтиграфия проводилась с помощью введения во второй межпальцевой промежуток на обеих верхних конечностях радиофармацевтического препарата (РФП) технеция [99mTс] фитат и фиксации его прохождения по лимфатическому руслу через 10 минут и 1 час после введения с использованием сцинтилляционной гамма-камеры в объеме «все тело». Стадия 0 лимфедемы диагностировалась при отсутствии отека и наличии одного или нескольких признаков: затекание РФП в кожу, расширение лимфатических коллекторов, извитость лимфатических коллекторов, наличие лимфатических коллатералей [14].

Лазерная допплеровская флоуметрия проводилась с помощью аппарата «ЛАКК-02» (НПП «ЛАЗМА», Москва). Датчик крепился в нижней трети медиальной поверхности предплечья на 5 см выше гороховидной кости. Исследование проводилось в первой половине дня, при температуре окружающей среды 22°C. Первое измерение проводилось после 30-минутного отдыха в помещении, где планировалось проведение исследования. Во время диагностики пациентки находились в положении сидя, при этом предплечья лежали на кушетке на уровне середины грудной клетки. Измерение проводилось в покое на протяжении 3 минут. Анализировались общие показатели микроциркуляции: Мн (показатель нутритивной микроциркуляции), ПШ (показатель шунтирования). Оценивались амплитуды активных компонентов, влияющих на сосудистый тонус — эндотелиальный (Аэ), нейрогенный (Ан) и миогенный (Ам) компоненты, а также амплитуды пассивных компонентов — дыхательный (Ад) и систолический (Ас). Измерялись данные параметры в условных перфузионных единицах (пф). Затем проводился расчет с помощью программного обеспечения, при котором определялось отношение определенной группы ритма к средней модуляции кровотока. Эндотелиальный компонент позволял оценить гуморальные и метаболические влияния на сосудистый тонус, реализуемые на уровне эндотелиальных клеток. Нейрогенный компонент демонстрирует адренергические влияния симпатической нервной системы на уровне артериол. Миогенный компонент отражает деятельность прекапиллярного сфинктера на уровне резистивных сосудов. Систолический компонент отражает периодические движения эритроцитов в посткапиллярном звене микроциркуляторного русла, связанные с систолой и диастолой сердца. Дыхательный компонент отражает кровенаполнение в венулярном звене и связан с респираторными экскурсиями грудной клетки.

Лазерная допплеровская флоуметрия проводилась до начала выполнения упражнений, через 10 и 20 минут после выполнения комплекса упражнений.

Комплекс гимнастики включал в себя силовые упражнения со свободным весом (гантелями) для мышц верхнего плечевого пояса и верхних конечностей. Дозирование нагрузки осуществлялось с помощью метода одноповторного максимума (1 ПМ). Упражнения выполнялись в исходном положении сидя, с гантелями весом 30 % от 1 ПМ, по одному подходу из 10 повторений каждого упражнениями с 30-секундным периодом отдыха между подходами.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

По результатам лимфосцинтиграфии и измерения объема конечностей 44 % пациенток (n = 16) были отнесены в основную группу (лимфедема I–II стадии), а 56 % пациенток (n = 20) были отнесены в группу сравнения (лимфедема 0 стадии).

Результаты лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) в покое представлены в таблице 1.

 

Таблица 1. Результаты лазерной допплеровской флоуметрии в покое

Table 1. Laser Doppler Flowmetry results at rest

	Мн / Mn	ПШ / PS	Аэ / Ae	Ан / An	Ам / Am	Ад / Ad	Ас / As
Группа 1 (основная) / Group 1 (main)	2,52 [2, 1;2, 4]	1 [0, 9;1, 4]	9,8 [8; 11, 1]	9,5 [8, 1;11, 1]	10,4 [7, 9;11, 4]	9,9 [7, 6;11, 2]	10,6 [9, 6;14]
Группа 2 (сравнения) / Group 2 (comparison)	3,46 [2, 5;4, 5]	1 [0, 9;1, 2]	9 [8;10, 7]	9,4 [6, 4;10, 8]	9,1 [6, 1;11, 5]	8,2 [4;9, 4]	10,2 [7, 4;14]
Группа 3 (контрольная) / Group 3 (control)	3,6 [3, 4; 4]	1,3 [1;1, 5]	9,9 [7, 6;15]	11,3 [8, 5;14, 2]	9,9 [8, 4;13]	8,2 [6, 7;10, 1]	12,7 [9;15, 1]
Тест Краскелл — Уоллиса / Kruskal — Wallis test	9,12	0,76	1,01	6,06	2,01	8,03	3,13
p	0,01*	0,51	0,63	0,048*	0,34	0,018*	0,23

Примечание: * — p < 0,05; Мн — показатель нутритивной микроциркуляции, ПШ — показатель шунтирования, Аэ — амплитуда эндотелиального компонента, Ан — амплитуда нейрогенного компонента, Ам — амплитуда миогенного компонента, Ад — амплитуда дыхательного компонента, Ас — амплитуда систолического компонента.

Note: * — p < 0.05; Mn — nutritive microcirculation index, PS — shunting index, Ae — amplitude of the endothelial component, An — amplitude of the neurogenic component, Am — amplitude of the myogenic component, Ad — amplitude of the respiratory component, As — amplitude of the systolic component.

 

Результаты апостериорного анализа представлены в таблице 2.

 

Таблица 2. Тест Геймса-Хоуэлла

Table 2. Games-Howell test

Параметр / Parameter	(I) Критерий / (I) Criterion	(J) Критерий / (J) Критерий	Средняя разность (I – J) / Mean Difference (I – J)	Стандартная ошибка / Standard Error	Значимость / Significance	95 % Доверительный интервал / 95 % Confidence Interval
						Нижняя граница / Lower Bound	Верхняя граница / Upper Bound
Мн / Mn	Здоровые / Healthy	С отеком / With edema	0,93	0,27	0,007*	0,25	1,62
		Без отека / Without edema	–0,24	0,43	0,83	–1,32	0,89
	С отеком / With edema	Без отека/ Without edema	–1,18	0,48	0,049*	–2,38	0,01
Ан / An	Здоровые / Healthy	С отеком / With edema	2,06	1,33	0,28	–1,19	5,31
		Без отека / Without edema	3,23	1,22	0,029*	0,27	6,18
	С отеком / With edema	Без отека / Without edema	1,17	1,19	0,59	–1,77	4,11
Ад / Ad	Здоровые / Healthy	С отеком / With edema	–2,21	0,89	0,048*	–4,46	0,02
		Без отека / Without edema	0,84	0,95	0,65	–1,53	3,21
	С отеком / With edema	Без отека / Without edema	3,06	1,19	0,037*	0,15	5,97

Примечание: * — p < 0,05; для удобства восприятия группы в таблице обозначены: группа 1 (основная) — с отеком, группа 2 (сравнения) — без отека, группа 3 (контрольная) — здоровые; Мн — показатель нутритивной микроциркуляции, Ан — амплитуда нейрогенного компонента, Ад — амплитуда дыхательного компонента.

Note: * — p < 0.05; for ease of understanding, the groups in the table are designated as follows: Group 1 (main) — with edema, Group 2 (comparison) — without edema, Group 3 (control) — healthy; Mn — nutritive microcirculation index, An — amplitude of the neurogenic component, Ad — amplitude of the respiratory component.

 

Динамика результатов ЛДФ после нагрузки в основной группе представлены в таблице 3.

 

Таблица 3. Результаты лазерной допплеровской флоуметрии после нагрузки в основной группе (лимфедема I–II стадии)

Table 3. Laser Doppler Flowmetry Results after exercise in the main group (Stage I–II Lymphedema)

	Мн / Mn	ПШ / PS	Аэ / Ae	Ан / An	Ам / Am	Ад / Ad	Ас / As
До нагрузки / Before exercise	2,52 [2, 1; 2, 9]	1 [0, 9; 1, 4]	9,8 [8; 11, 1]	9,5 [8, 1; 11, 1]	10,4 [7, 9; 11, 4]	9,9 [7, 6; 11, 2]	10,6 [9, 6; 14]
Через 10 минут / After 10 minutes	2,89 [2, 3; 3, 02]	1,01 [1; 1, 3]	10,1 [8, 2; 11, 6]	8,1 [7, 8; 10, 2]	12,3 [10, 2; 14, 8]	8,9 [7, 5; 10, 1]	8,8 [7, 4; 13, 9]
Через 20 минут / After 20 minutes	2,73 [2, 3; 3]	1,1 [0, 9; 1, 4]	9,9 [7, 5; 10, 9]	13,4 [8, 2; 19, 3]	14,1 [11, 2; 18, 3]	8,1 [6, 9; 9, 9]	9,2 [7, 8; 14, 1]
Критерий Фридмана / Friedman Test	4,8	3,8	2,2	1,2	15,6	8,4	5,7
p	0,076	0,149	0,47	0,56	< 0,001*	0,015*	0,057

Примечание: * — p < 0,05; Мн — показатель нутритивной микроциркуляции, ПШ — показатель шунтирования, Аэ — амплитуда эндотелиального компонента, Ан — амплитуда нейрогенного компонента, Ам — амплитуда миогенного компонента, Ад — амплитуда дыхательного компонента, Ас — амплитуда систолического компонента.

Note: * — p < 0.05; Mn — nutritive microcirculation index, PS — shunting index, Ae — amplitude of the endothelial component, An — amplitude of the neurogenic component, Am — amplitude of the myogenic component, Ad — amplitude of the respiratory component, As — amplitude of the systolic component.

 

Динамика результатов ЛДФ после нагрузки в группе сравнения представлены в таблице 4.

 

Таблица 4. Результаты лазерной допплеровской флоуметрии после нагрузки в группе сравнения (лимфедема 0 стадии)

Table 4. Laser Doppler Flowmetry results after exercise in the comparison group (Stage 0 Lymphedema)

	Мн / Mn	ПШ / PS	Аэ / Ae	Ан / An	Ам / Am	Ад / Ad	Ас / As
До нагрузки / Before exercise	3,4 [2, 5; 4, 5]	1 [0, 9; 1, 2]	9 [8; 10, 7]	9,4 [6, 4; 10, 8]	9,1 [6, 1; 11, 5]	8,2 [4; 9, 4]	10,2 [7, 4; 14]
Через 10 минут / After 10 minutes	3,02 [2, 1; 3, 9]	1,3 [1, 1; 1, 7]	9,7 [8, 4; 12, 3]	7,8 [6, 7; 10, 3]	8,1 [7, 3; 13, 7]	7,6 [6, 7; 9, 9]	11,2 [7, 6; 14, 5]
Через 20 минут / After 20 minutes	3,6 [2, 8; 4, 2]	0,9 [0, 7; 1, 1]	10,1 [9, 5; 13, 1]	14,1 [8, 9; 17, 3]	12,4 [10, 3; 17, 4]	7,3 [6, 1; 9, 7]	11,4 [7, 8; 15, 1]
Критерий Фридмана / Friedman Test	2,8	2,4	2,3	1,5	4,3	12,7	2,7
p	0,221	0,261	0,376	0,456	0,113	0,002*	0,257

Примечание: * — p < 0,05; Мн — показатель нутритивной микроциркуляции, ПШ — показатель шунтирования, Аэ — амплитуда эндотелиального компонента, Ан — амплитуда нейрогенного компонента, Ам — амплитуда миогенного компонента, Ад — амплитуда дыхательного компонента, Ас — амплитуда систолического компонента.

Note: * — p < 0.05; Mn — nutritive microcirculation index, PS — shunting index, Ae — amplitude of the endothelial component, An — amplitude of the neurogenic component, Am — amplitude of the myogenic component, Ad — amplitude of the respiratory component, As — amplitude of the systolic component.

 

Динамика результатов ЛДФ после нагрузки в контрольной группе представлены в таблице 5.

 

Таблица 5. Результаты лазерной допплеровской флоуметрии после нагрузки в контрольной группе (здоровые добровольцы)

Table 5. Laser Doppler Flowmetry results after exercise in the control group (Healthy Volunteers)

	Мн / Mn	ПШ / PS	Аэ / Ae	Ан / An	Ам / Am	Ад / Ad	Ас / As
До нагрузки / Before exercise	3,6 [3, 4; 4]	1,3 [1; 1, 5]	9,9 [7, 6; 15]	11,3 [8, 5; 14, 2]	9,9 [8, 4; 13]	8,2 [6, 7; 10, 1]	12,7 [9; 15, 1]
Через 10 минут / After 10 minutes	3,9 [3, 8; 4, 6]	1,3 [1, 1; 1, 7]	10,1 [8, 2; 11, 6]	16,2 [10, 6; 19, 2]	13,5 [12, 3; 16, 1]	9,9 [6, 5; 10, 8]	11,2 [7, 6; 14, 5]
Через 20 минут / After 20 minutes	3,5 [2, 9; 4, 5]	0,9 [0, 7; 1, 1]	9,9 [7, 5; 10, 9]	13,4 [10, 6; 18, 1]	12,3 [9, 4; 14, 4]	8,9 [6, 1; 9, 8]	11,4 [7, 8; 15, 1]
Критерий Фридмана / Friedman Test	3,2	2,4	2,2	4	6,8	3	2,7
p	0,193	0,261	0,47	0,135	0,036*	0,223	0,257

Примечание: * — p < 0,05; Мн — показатель нутритивной микроциркуляции, ПШ — показатель шунтирования, Аэ — амплитуда эндотелиального компонента, Ан — амплитуда нейрогенного компонента, Ам — амплитуда миогенного компонента, Ад — амплитуда дыхательного компонента, Ас — амплитуда систолического компонента.

Note: * — p < 0.05; Mn — nutritive microcirculation index, PS — shunting index, Ae — amplitude of the endothelial component, An — amplitude of the neurogenic component, Am — amplitude of the myogenic component, Ad — amplitude of the respiratory component, As — amplitude of the systolic component.

 

В исследовании обнаружено существенное снижение нутритивного кровотока у пациенток с клиническими проявлениями лимфедемы по сравнению как со здоровыми добровольцами, так и с пациентками с признаками субклинической стадии лимфедемы. Данный результат соотносится с данными зарубежных исследователей, выявляющих важную роль ишемизации тканей в процессе ремоделирования сосудистой сети и подкожно-жировой клетчатки при лимфедеме [15]. Перспективным направлением дальнейших исследований является обнаруженное снижение нейрогенного компонента у пациенток с лимфедемой 0 стадии. Учитывая малое количество методов, направленных на раннюю диагностику лимфедемы, возможно дальнейшее изучение нейрогенного компонента микроциркуляции как одного из маркеров доклинической диагностики.

Также обращает на себя внимание значимое повышение дыхательного компонента регуляции микрососудистого тонуса в группе пациенток с ПМЛК I–II стадии. Можно предположить, что при развитии клинически выраженной лимфедемы возникает сопряженная перегрузка венозного звена микроциркуляторного русла. Кроме этого, нельзя не учитывать возможные наложение ЛДФ-сигнала от лимфатических сосудов на дыхательные флаксомоции внутри низких частот [16].

Микрососудистая реакция на физическую нагрузку существенно отличалась в различных группах. В группе пациенток с ПМЛК отмечалось значимое повышение амплитуд медленноволновых компонентов регуляции кровотока, в частности, повышение миогенного компонента. Данный параметр отражает сопротивление на уровне прекапиллярного сфинктера, а его повышение после нагрузки может указывать на интенсификацию нутритивного кровотока. Дилатация резистивных сосудов в постнагрузочном периоде носит физиологический характер и обнаружена также в группе здоровых добровольцев — она связана с выработкой вазодилатирующих метаболитов [17] работающими мышцами и подавлением симпатически опосредованной вазоконстрикции [18].

Учитывая важную роль тканевой гипоксии в развитии и прогрессировании фиброзных изменений при лимфедеме [19], полученный результат может указывать на потенциальную пользу нагрузок с отягощением для профилактики ремоделирования тканей.

Реакция венозного и лимфатического звена микроциркуляции на физическую нагрузку у пациенток также доказывает безопасность силовых упражнений. Обращает на себя внимание значимое снижение дыхательного компонента, что указывает на снижение давления в венулярном звене. Полученный результат может быть связан как с активацией работы «мышечной помпы» во время выполнения упражнений с отягощением, так и с усилением сокращений гладкомышечных клеток лимфатических и венозных сосудов на фоне возрастания преднагрузки на них [20]. Таким образом, несмотря на интенсификацию кожного кровотока после тренировки, не было обнаружено признаков венозного застоя в микроциркуляторном русле у пациенток с ПМЛК.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Тренировки с отягощением у пациенток с ПМЛК способствуют улучшению функционирования микроциркуляторного русла в раннем постнагрузочном периоде за счет интенсификации нутритивного кровотока и уменьшения давления в резорбтивном звене микроциркуляторного русла. Полученные результаты подтверждают безопасность и потенциальную пользу силовых нагрузок для данной категории пациенток, что может способствовать разработке новых реабилитационных стратегий. Дальнейшие исследования с более длительным периодом наблюдения и расширенной выборкой позволят уточнить долгосрочные эффекты силовых тренировок, углубить понимание патогенетических механизмов прогрессирования лимфедемы, а также определить оптимальные параметры нагрузки.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Этическое утверждение. Авторы заявляют, что все процедуры, использованные в данной статье, соответствуют этическим стандартам учреждений, проводивших исследование, и соответствуют Хельсинкской декларации в редакции 2013 года. Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России (г. Санкт-Петербург, Россия) (протокол № 05112019 от 11.11.2019).

Информированное согласие. Авторы получили письменное согласие пациентов на публикацию всей соответствующей медицинской информации, включенной в рукопись.

Доступ к данным. Данные, подтверждающие выводы этого исследования, можно получить по запросу у корреспондирующего автора.

ADDITIONAL INFORMATION

Funding. This work was financially supported by the Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation (Agreement No. 075-15-2022-301 dated 20.04.2022).

Disclosure. The authors declare no apparent or potential conflicts of interest related to the publication of this article.

Ethics Approval. The authors declare that all procedures used in this article are in accordance with the ethical standards of the institutions that conducted the study and are consistent with the 2013 Declaration of Helsinki. The study was approved by the Local Ethics Committee of the Almazov National Medical Research Centre, Saint Petersburg, Russia. Protocol No. 05112019 dated 11.11.2019.

Informed Consent for Publication. Written consent was obtained from the patient for publication of relevant medical information.

Data Access Statement. The data that support the findings of this study are available on reasonable request from the corresponding author.

About the authors

Varvara V. Krasnikova

Almazov National Medical Research Centre

Author for correspondence.
Email: krasnikova_vv@almazovcentre.ru
ORCID iD: 0000-0002-3261-8812

Junior Researcher

Russian Federation, Saint Petersburg

Olga V. Fionik

Almazov National Medical Research Centre

Email: krasnikova_vv@almazovcentre.ru
ORCID iD: 0000-0002-9730-1226

D.Sc. (Med.), Associate Professor, Chief Researcher

Russian Federation, Saint Petersburg

Maria L. Pospelova

Almazov National Medical Research Centre

Email: krasnikova_vv@almazovcentre.ru
ORCID iD: 0000-0003-3553-6537

D.Sc. (Med.), Associate Professor, Head of the Neuroclinical Oncology Research Laboratory

Russian Federation, Saint Petersburg

Mikhail M. Galagudza

Almazov National Medical Research Centre

Email: krasnikova_vv@almazovcentre.ru
ORCID iD: 0000-0001-5129-9944

D.Sc. (Med.), Professor, Director of the Institute of Experimental Medicine, Chief Researcher of the Research Institute of Microcirculation and Myocardial Metabolism, Head of the Department of Pathology

Russian Federation, Saint Petersburg

Albina M. Makhanova

Almazov National Medical Research Centre

Email: krasnikova_vv@almazovcentre.ru
ORCID iD: 0000-0003-3188-1886

Junior Researcher

Russian Federation, Saint Petersburg

Samvel N. Tonyan

Almazov National Medical Research Centre

Email: krasnikova_vv@almazovcentre.ru
ORCID iD: 0000-0002-7475-1873

Postgraduate Student

Russian Federation, Saint Petersburg

Alexandra E. Nikolaeva

Almazov National Medical Research Centre

Email: krasnikova_vv@almazovcentre.ru
ORCID iD: 0000-0002-4550-1883

Postgraduate Student

Russian Federation, Saint Petersburg

Anastasia O. Milder

Almazov National Medical Research Centre

Email: krasnikova_vv@almazovcentre.ru
ORCID iD: 0009-0004-0060-8347

Resident

Russian Federation, Saint Petersburg

Mark S. Voynov

Almazov National Medical Research Centre

Email: krasnikova_vv@almazovcentre.ru
ORCID iD: 0000-0002-5765-4289

Research Assistant

Russian Federation, Saint Petersburg

Ekaterina E. Vyalykh

Almazov National Medical Research Centre

Email: krasnikova_vv@almazovcentre.ru
ORCID iD: 0000-0002-8185-9807

Research Assistant

Russian Federation, Saint Petersburg

Elena A. Demchenko

Almazov National Medical Research Centre

Email: krasnikova_vv@almazovcentre.ru
ORCID iD: 0000-0002-7173-0575

D.Sc. (Med.), Professor, Professor at the Department of Faculty Therapy with Clinic

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files