Advanced capabilities for in vitro stress diagnostics: a review

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Стресс определяется как состояние, при котором постоянство внутренней среды организма находится под угрозой в связи с влиянием различных сильных внешних или внутренних факторов [1–3]. Реакция организма на стресс независимо от природы стрессора универсальна и характеризуется стереотипной активацией нейрогуморальной системы регуляции, вызывающей изменения функции нервной и эндокринной систем [4].

Теория нейрогуморальной регуляции стрессорного воздействия в настоящее время разработана достаточно фундаментально, что позволяет определить основные механизмы адаптивной реакции организма [5–7]. В развитии стресса наибольшее значение имеет активация двух систем: симпатоадреналовой и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) оси [1, 2, 8]. Основными конечными эффекторами реакции на стресс являются высвобождение кортизола ГГН-системой и выделение катехоламинов: норадреналина и адреналина периферической симпатоадреналовой системы, обусловливающих системное воздействие на организм, поскольку адреналовые рецепторы расположены практически во всех тканях и головном мозге [9, 10]. Гиперадреналинемия в свою очередь вызывает повышение содержания других гормонов и биологически активных веществ, в частности глюкозы и холестерина. Повышенная секреторная активность стимулирует работу практически всех органов и систем, в первую очередь сердечно-сосудистую, дыхательную, мышечную, повышает интенсивность течения обменных процессов [8, 11].

Любой стресс, будь-то физический (вызванный болезнью, травмой) или психосоциальный (обусловленный эмоциональным перенапряжением, потрясением), сопровождается развитием цепной реакции, берущей начало от коры головного мозга [5, 6]. Мозг является центральным органом восприятия и адаптации к физическим и эмоциональным стрессорам через взаимодействие множества факторов от нейромедиаторов до эпигенетической регуляции и негеномных механизмов [5]. Нейрофизиологическими элементами нейрогуморальной адаптации организма при стрессе являются функциональные афферентно-эфферентные связи гипоталамуса, таламуса, миндалевидного тела, гиппокампа и различные зоны коры больших полушарий мозга (преимущественно префронтальная кора) [1, 5].

Стресс может быть острый (например, острое чувство одиночества или острая реакция утраты, возникающая на потерю близкого родственника; сильное эмоциональное потрясение, возникшее на негативную социальную оценку; ситуационно возникший страх замкнутого пространства) и хронический (например, стресс, обусловленный длительным проживанием в бедности или в результате продолжительного пребывания в конфликтной ситуации, нахождения на территории военных действий). Острый стресс относится к кратковременному и адаптивному состоянию, в данном случае активация симпатоадреналовой системы и ГГН-оси направлена на мобилизацию защитных сил организма с целью преодоления возникшей угрозы, после исчезновения стрессора нейрогуморальный баланс вновь восстанавливается [1]. Термин «хронический стресс» относится к дистрессу — дезадаптивному состоянию, которое характеризуется длительной гиперактивностью ГГН-оси, фоновая и стресс-индуцированная секреция кортизола в этом случае повышена [9, 11]. Если дистрессовое состояние затягивается или стрессовая ситуация постоянно повторяется в течение времени, работа гормональных и нейрогуморальных осей становится дисфункциональной и неадаптивной, что влечет за собой неблагоприятные последствия для здоровья [11]. Постоянное повышение концентрации кортизола в крови, который хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер, оказывает негативное влияние на ядра гипоталамуса и другие отделы мозга, содержащие глюкокортикоидные рецепторы, среди которых центральное место занимает гиппокамп, участвующий в нейрогенезе и формировании памяти. Кроме того, кортизол повышает чувствительность к стрессу рецепторов центральных ядер миндалевидного тела головного мозга, что клинически связано с усилением чувства тревожности и страха у пациентов [12, 13]. Иммунная система реагирует на повышенный уровень кортизола нарушением выработки цитокинов, истощением лимфоидной ткани, а также системным подавлением клеточного иммунитета, повышая риск развития и неблагоприятное течение онкологических, аутоиммунных, аллергических и различных вирусных и инфекционных заболеваний [14]. Повышенное содержание уровня глюкозы и холестерина в крови при стрессе, а также индукция агрегации тромбоцитов, увеличивают риск развития сахарного диабета и сердечно-сосудистой патологии [14]. Таким образом, хронический стресс приводит не только к ощущению психического истощения и потере производительности, но и к вторичным соматическим и психическим заболеваниям [15, 16].

Неблагоприятные последствия воздействия стресса на здоровье обусловливают необходимость его своевременной объективизации и последующего мониторинга для оценки динамики состояния с целью надежного определения эффективности терапевтических воздействий, направленных на устранение явлений дистресса. В настоящее время диагностика стрессовых состояний осуществляется при помощи специализированных опросников, целенаправленно определяющих наличие физических и психических проявлений стресса (чаще всего используются в психологии), инструментальных (как правило, оценивающих уровень симпатической активации и реактивности по параметрам вариабельности сердечного ритма, кожной проводимости, зрачковой реакции, электроэнцефалограммы, показателям частоты и глубины дыхания и др.) и лабораторных (измеряющих в биологическом материале маркеры, сигнализирующие о наличии стрессового состояния) методов [17–19].

ЦЕЛЬ

Комплексная оценка современных возможностей объективизации стресса при помощи лабораторной диагностики его маркеров по данным литературных источников.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Для отбора публикаций были изучены базы данных PubMed, Web of Science (Web of Science Core Collection и Medline), Cochrane Library databases, включались данные метаанализов и обзорных статей, полнотекстовые статьи, исследующие связь между лабораторными биомаркерами и стрессом. Поиск проводился по комбинации терминов, которые включали стресс, хронический стресс со следующими ключевыми словами: биомаркеры, кортизол, кортизол слюны, кортизол мочи, кортизол в волосах, альфа-амилаза слюны, ДГЭА, симпатоадреналовая система, ГГН-ось. Глубина поиска публикаций составила 10 лет, с 2014 по 2024 г., также в обзор был включен ряд более ранних основополагающих работ по нейрофизиологии стресса.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Роль лабораторных маркеров в диагностике стресса

На основании накопленных данных убедительно показана возможность лабораторной диагностики стресса [17, 18]. Ниже будут рассмотрены кортизол и другие периферические лабораторные биомаркеры стресса, будут проанализированы возможности их применения в диагностике острых и хронических стрессовых состояний [19].

Анализ публикационной активности в базе данных PubMed показал, что интерес ученых к биомаркерам стресса оставался всегда на высоком уровне, менялся только взгляд на роль различных лабораторных маркеров в нейрофизиологии стресса. Начиная с конца ХХ в., отмечается достоверный рост исследований, посвященных кортизолу и дигидроэпиандростерону (ДГЭА), который достигает пика к 2020 г. (период пандемии), в дальнейшем количество публикаций незначительно снижается. За последние 10 лет (2014–2024 гг.) найдено 2513 и 734 публикации, посвященных кортизолу и ДГЭА соответственно, что в 1,6 раза больше, чем за предыдущие 10 лет (2003–2013 гг.; 1514 и 471 публикаций). Обратная тенденция прослеживается по кортикотропин-релизинг-гормону и адренокортикотропному гормону (АКТГ): отмечается сокращение публикаций практически в 2 раза за период с 2003–2013 по 2014–2024 гг. Публикации, рассматривающие адреналин, норадреналин, дофамин, соматотропный гормон (СТГ), пролактин, окситоцин в качестве стрессовых маркеров, представлены в значительно меньшем количестве по сравнению с вышеперечисленными гормонами, их число несущественно различается между последними десятилетиями. При этом обращает на себя внимание увеличивающееся количество исследований, посвященных альфа-амилазе слюны. При относительно небольшом общем количестве публикаций прослежено увеличение их количества более чем в 3 раза за последние 10 лет.

Кортизол

Кортизол является главным и одним из наиболее часто определяемых биомаркеров стресса. Уровень кортизола реагирует как на острый, так и на хронический стресс [6]. При остром стрессе повышение концентрации кортизола является частью адаптивного ответа, активирует ряд физиологических функций: улучшает кровоснабжение мозга, повышает метаболизм, увеличивает сердечный выброс, усиливает функции всех афферентных систем организма. В условиях хронического стресса кумулятивное воздействие кортизола и/или длительное нарушение регуляции его секреции, напротив, является дезадаптивным и связанным с прогрессированием нарушений как психического, так и физического здоровья [7, 8, 14]. Это делает анализ долговременной секреции кортизола важнейшим параметром для исследования биологической основы взаимосвязи проявлений стресса и состояния здоровья [18].

Кортизол крови, слюны, мочи

Измерения кортизола традиционно осуществляли в крови, слюне или моче. Однако эти исследования имеют ряд значительных ограничений [14, 20]. Уровень кортизола не постоянен в течение суток, что обусловлено его физиологическим суточным ритмом, а также различными экзогенными воздействиями на организм (например, влияние пищи, лекарственных препаратов, никотина, интенсивной физической нагрузки) [18, 21] и немодифицируемыми факторами, такими как пол, возраст, расовая принадлежность [22].

Суточный ритм кортизола разделяют на несколько ключевых компонентов, которые повышают точность диагностики стресса. Уровень кортизола обычно наиболее высок при пробуждении (резко увеличивается в среднем на 50–60 % в первые 30–60 минут после пробуждения), быстро падает в последующие несколько часов, затем медленно снижается, достигая наименьшей концентрации перед сном [21, 23]. Нормальный уровень кортизола в крови в зависимости от единиц измерения составляет 80–600 нмоль/л (0,05–0,25 мкг/мл; 30–160 нг/мл), что отражает суточный характер секреции кортизола [16, 23, 24].

Основными вариантами исследования являются оценка уровня всплеска кортизола после пробуждения (called the cortisol awakening response — CAR), средний уровень кортизола в течение дня (daily average cortisol — DAC) и суточная кривая кортизола (the diurnal cortisol slope — DCS) — степень изменения концентрации кортизола от утра к вечеру в период бодрствования [25, 26].

Ранние работы по изучению кортизола в основном были сосредоточены на DAC. Открытие CAR в конце 90-х гг. привлекло к нему пристальное внимание исследователей. Уровень всплеска кортизола после пробуждения стал наиболее часто исследуемым параметром и использовался как показатель целостности и нормальной регуляции ГГН-оси [25, 27]. В ряде исследований 2000-х гг. показана связь между хроническим стрессом и повышенной концентрацией кортизола в течение первого часа после утреннего пробуждения [28]. В настоящее время установлено, что CAR не дает информации о долгосрочном выбросе кортизола, следовательно, диагностика хронического стресса с помощью данного измерения затруднена [29]. При этом получены доказательства связи низкого или чрезмерно высокого уровня всплеска кортизола в ответ на стресс с более неблагоприятными прогнозами для здоровья [30].

Секреция кортизола слюны также подчинена суточному ритму. При увеличении уровня кортизола в крови происходит синхронное повышение кортизола в слюне через 1 минуту. При проникновении в слюнные железы кортизол частично превращается в кортизон, поэтому его уровень в слюне меньше, чем в крови, и в норме варьирует в диапазоне 8,2–52,4 нмоль/л (1–1,6 нг/мл) [16, 24]. Важно отметить, что уровень гормона в слюне не зависит от ферментов и интенсивности слюновыделения и коррелирует с уровнем кортизола в крови [20]. Кортизол слюны нестабилен при комнатной температуре: забранный материал необходимо хранить в холодильнике при температуре +2–8 °С, исследование должно быть проведено в день забора слюны [20]. При этом, учитывая неинвазивность метода и легкость забора лабораторного материала, кортизол слюны широко используется в наблюдениях за физиологическими суточными колебаниями кортизола, несмотря на сложности с хранением материала [16].

Количественное определение уровня кортизола в моче наиболее часто оценивается при помощи определения свободного кортизола в суточной моче. Приблизительно 1 % кортизола, секретируемого в течение суток, выделяется мочой в неизменном и не связанном с белками виде. Диапазон содержания свободного кортизола в моче составляет в среднем 36–137 мкг/сут [16, 31]. Уровень свободного кортизола в суточной моче не зависит от циркадных колебаний кортизола и отражает суммарную секрецию гормона корой надпочечников. Несмотря на неинвазивность и безболезненность метода, он имеет ряд ограничений: пациенты должны носить специализированный сосуд для сбора мочи в течение 24 часов, собранная моча нуждается в охлаждении с момента сбора до доставки в лабораторию [20]. Различные внешние факторы, включая беременность и прием лекарственных препаратов, могут влиять на концентрацию кортизола в моче [31].

Уровень кортизола как маркера острой реакции на стресс определяется при изучении спонтанных и смоделированных стрессовых состояний, а также при оценке эффективности различных антистрессовых мероприятий. Традиционные измерения кортизола в плазме, слюне и моче достоверно показывают концентрацию гормона в течение короткого периода отбора проб и доказали свою надежность для диагностики остро возникшего стрессового состояния [27]. В случае острой стрессовой ситуации уровень кортизола повышается и достигает пика концентрации примерно через 15–30 минут после события, вызвавшего стресс, а затем постепенно снижается, даже если влияние стрессового фактора сохраняется в течение некоторого времени. Следовательно, взятие анализа по истечении данного временного окна будет иметь крайне низкую информативность [28, 32].

Накапливающийся объем исследований по изучению циркадной изменчивости уровня кортизола показывает важность оценки суточной кривой кортизола в лабораторной диагностике стресса [26]. В настоящее время доказано, что более плоская кривая DCS в течение суток (включая низкий утренний и/или высокий вечерний уровни кортизола) указывает на нарушение регуляции ГГН-оси и отражает наиболее неблагоприятные исходы для здоровья, такие как сердечно-сосудистые и эндокринные заболевания, онкология, тяжелая депрессия и высокий риск суицида [25, 33, 34]. Таким образом, данный метод наиболее надежен при диагностике хронического стресса по сравнению с исследованием уровнем всплеска кортизола после пробуждения и среднего уровня кортизола в течение дня [25].

Кортизол в волосах

Анализ концентрации кортизола в волосах (hair cortisol concentrations — HCC) является важной разработкой и достижением в диагностике хронического стресса [35, 36]. Рост волос составляет в среднем около 1 см в месяц. Таким образом, образцы волос длиной в 1 см, расположенные ближе всего к коже головы, могут содержать информацию о выбросе кортизола за последний месяц. Аналогично образец волос длиной 3 см, расположенный ближе всего к коже головы, позволяет уточнить среднее содержание кортизола за последние три месяца и оценить уровень хронического стресса. Референтные значения кортизола в волосах до конца не определены и варьируют в широких пределах: от 1,7 до 153,2 пг/мл [20]. По сравнению с другими методами отбора проб, HCC имеет ряд преимуществ. Взятие материала для исследования не является инвазивным методом, материал можно хранить при комнатной температуре, на результаты анализа не влияют суточные колебания кортизола и действие экзогенных факторов [36, 37]. Данный метод является многообещающим новым инструментом, обеспечивающим количественную оценку общего кортизола, секретируемого в волосы в течение нескольких недель, месяцев роста волос [35, 36]. В то время как кортизол слюны и мочи фиксирует уровни кортизола в реальном времени, HCC представляет собой дополнительное средство мониторинга стресса, демонстрируя системное воздействие кортизола в течение более длительного временного периода. В настоящее время анализ HCC подтвердил свою достоверность, высокую надежность в повторных испытаниях и стабильность при воспроизведении результатов [35].

Другие биомаркеры стресса

Выявление и изучение потенциальных биомаркеров стресса является постоянно развивающейся областью исследований в медицине. Взаимодействия нервной, эндокринной и иммунной систем играют важную роль в формировании индивидуальной реакции на хронический стресс. Наряду с основным диагностическим маркером стресса (кортизолом), изучаются дополнительные нейроэндокринные и иммунные метаболиты оценки уровня стресса, такие как альфа-амилаза слюны, адреналин и норадреналин, дофамин, ДГЭА, эндокринные гормоны (АКТГ, СТГ, пролактин, эстрадиол, окситоцин), С-реактивный белок, интерлейкины (ИЛ), фактор некроза опухоли-альфа, фактор роста, BDNF (brain-derived neurotrophic factor — нейротрофический фактор мозга), глюкоза, триглицериды, холестерин и др. [18, 19]. К наиболее часто используемым нейроэндокринным биомаркерам (помимо кортизола) относят катехоламины (адреналин, норадреналин, дофамин) и ДГЭА [19]. Среди иммунных маркеров как потенциальных диагностических маркеров хронического стресса наибольший интерес исследователей представляют ИЛ-6, ИЛ-8, фактор некроза опухоли-альфа, С-реактивный белок [19]. Вышеперечисленные нейроэндокринные и иммунные лабораторные маркеры не являются высокочувствительными и специфичными в диагностике стресса, могут применяться только как адъювантные методики и требуют дальнейшего изучения [18].

Альфа-амилаза слюны

Альфа-амилаза слюны (Salivary α-amylase — sAA) — это фермент, который вырабатывается локально в слюнных железах и контролируется вегетативной нервной системой [4]. sAA была предложена в качестве маркера активности симпатической нервной системы и, следовательно, важным биомаркером острого стресса [1, 18]. В норме уровень sAA наиболее низкий ранним утром и самый высокий поздним вечером, референсные значения составляют 90–250 ед/мл [32]. Задачей фермента является расщепление углеводов на усвояемые олигосахариды, потребность в которых крайне возрастает в условиях острого стресса. В ответ на стресс концентрация альфа-амилазы в слюне резко увеличивается, таким образом, повышение уровня sAA при воздействии стрессового фактора является адаптивной реакцией организма, отражающей реактивное функционирование вегетативной нервной системы [38]. При этом исследования последних лет по изучению sAA не подтвердили ее надежность и специфичность как диагностического маркера активности симпатической нервной системы [39]. В настоящее время показано, что активность sAA связана с активацией не только симпатической, но и парасимпатической нервной системы, и sAA рассматривается как периферический биомаркер глобальной активности вегетативной нервной системы [40], что ограничивает ее применение в диагностике стрессовых состояний и требует дальнейшего изучения [41–43].

Катехоламины (адреналин, норадреналин, дофамин)

Адреналин и норадреналин являются частью реакции симпатической нервной системы на стрессовый фактор. Адреналин, вырабатываемый мозговым веществом надпочечников, в первую очередь связан с эмоциональным стрессом, в то время как норадреналин, вырабатываемый мозговым веществом надпочечников и симпатическими нервными окончаниями, — с физическим [20, 44]. Дофамин является важнейшим нейромедиатором дофаминергической системы головного мозга: регулирует поведение, связанное с вознаграждением, через мезолимбический дофаминергический путь, а также гормоном коры надпочечников [45]. При воздействии стресса модуляция дофаминергической системы вознаграждения необходима для мониторинга и выбора оптимального процесса преодоления стрессовых ситуаций. Аверсивные стрессовые события приводят к дезрегуляции дофаминергической системы, нарушая чувствительность к вознаграждению, что тесно связано с хронической депрессией, обусловленной стрессом [46]. Адреналин, норадреналин и дофамин (вырабатываемый надпочечниками) можно измерить в моче и сыворотке крови, однако предпочтительнее 24-часовое исследование катехоламинов в моче, поскольку измерения в сыворотке крови могут давать ложноположительные и ложноотрицательные результаты в связи со стрессом от инъекции при взятии материала [19]. Важно понимать, что на изменение концентрации катехоламинов влияет не только переживаемый стресс, но и ряд заболеваний и состояний, таких как нейроэндокринные опухоли, острый коронарный синдром, дефицит витаминов и микроэлементов, психические заболевания, прием лекарственных препаратов и др. [44].

Дегидроэпиандростерон

ДГЭА является стероидным гормоном, большая часть которого синтезируется из холестерина в сетчатой зоне коры надпочечников в ответ на АКТГ и около 10 % — в половых железах [47]. Несмотря на то, что его основной функцией является регуляция метаболизма половых гормонов, высвобождение ДГЭА в организме человека представляет все больший интерес при исследовании стресса. Данный гормон рассматривается как естественный антагонист кортизола: улучшает психическое состояние во время острого стресса, играет защитную роль при реакции на стресс, противодействуя эффектам кортизола [48]. Уровень циркулирующего ДГЭА тесно связан с возрастом и полом; кроме того, прослежены корреляции между низким уровнем ДГЭА и ишемической болезнью сердца, ожирением, эндотелиальной дисфункцией, атеросклерозом, а также стрессом [47, 48].

В процессе метаболизма ДГЭА трансформируется в свою сульфатированную форму — ДГЭА-С [49]. ДГЭА-С — надежный показатель активности коры надпочечников, связанный с хроническим стрессом, тогда как простая форма ДГЭА отражает реакцию на острые стрессовые факторы [49, 50]. Исследования не выявили разницы между информативностью показаний ДГЭА в различных биологических средах (кровь, слюна, моча); ДГЭА-С принято оценивать в сыворотке крови [48].

Результаты метаанализа 2021 г. убедительно показали, что изменение концентрации ДГЭА является частью ответа организма на острый стресс [51]. Уровень ДГЭА повышается после острого стрессового события независимо от его типа и продолжительности, достигая пика в конце стрессовой ситуации, а затем постепенно снижается и возвращается к исходному уровню примерно через 1 час. Величина колебаний уровня ДГЭА в ответ на стресс уменьшается с возрастом, более выражена у женщин, подростков и людей с ожирением [51].

Согласно данным литературного обзора 2023 г., соотношение концентрации кортизола и ДГЭА можно рассматривать как объективный показатель оценки психосоциального стресса [48]. Острый стресс приводит к повышению уровня кортизола, что влечет за собой более высокое соотношение кортизол/ДГЭА, тогда как при дистрессовых состояниях можно ожидать снижения соотношения кортизол/ДГЭА, что указывает на дисфункции ГГН-оси, а также на дисбаланс в антагонистических отношениях между кортизолом и ДГЭА [48, 52]. Авторы обзора выявили достоверные корреляции между оценкой субъективного стресса, вариабельностью сердечного ритма и уровнями кортизола и ДГЭА у здоровых людей [53]. Необходимы дальнейшие исследования с акцентом на мультимодальные методы диагностики для более полного понимания взаимосвязи между лабораторными и физиологическими показателями стресса, такими как вариабельность сердечного ритма и электрокожная активность [48].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Стресс представляет собой актуальную и серьезную проблему для общественного здравоохранения. Влияние стресса на здоровье носит многогранный характер, и бремя стресса продолжает расти [54]. Из-за сложности диагностики и большого количества пациентов, у которых недооценивались последствия перенесенного стресса, поиск новых маркеров, связанных со стрессом, представляет все больший интерес, что отражается на увеличивающемся количестве исследований по этой проблеме [15]. Лабораторные биомаркеры могут облегчить диагностику стресса в клинической практике, позволят как можно раньше начать соответствующее лечение и мониторировать эффективность терапии стрессовых расстройств [14, 26].

Данный обзор помогает определить значимость лабораторных маркеров в распознавании острых и хронических стрессовых состояний. Наиболее изученным и надежным биомаркером стресса является кортизол, при этом продолжается работа по исследованию и других потенциальных биомаркеров [6, 15, 18]. Необходимы дальнейшие исследования в области верификации стрессовых состояний с акцентом на мультимодальный подход, включающий сочетанное применение психометрической оценки с методами лабораторной и функциональной диагностики. Важность такого подхода заключается в возможности более комплексного понимания механизмов стресса и его влияния на психическое и физическое здоровье.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Все авторы подтверждают свое авторство в соответствии с международными критериями ICMJE (все авторы внесли значительный вклад в концепцию, дизайн исследования и подготовку статьи, прочитали и одобрили окончательный вариант до публикации). Наибольший вклад распределен следующим образом: Пёхова Я.Г. — научное обоснование, анализ данных, написание черновика рукописи; Кузюкова А.А. — научное обоснование, проведение исследования, анализ данных, написание черновика рукописи; Марченкова Л.А. — проверка и редактирование рукописи.

Источники финансирования. Данное исследование не было поддержано никакими внешними источниками финансирования.

Конфликт интересов. Марченкова Л.А. — председатель редакционного совета журнала «Вестник восстановительной медицины». Остальные авторы заявляют отсутствие конфликта интересов.

Доступ к данным. Данные, подтверждающие выводы этого исследования, можно получить по запросу у корреспондирующего автора.

ADDITIONAL INFORMATION

Author Contributions. All authors confirm their authorship according to the international ICMJE criteria (all authors contributed significantly to the conception, study design and preparation of the article, read and approved the final version before publication). Special contributions: Pekhova Ya.G. — conceptualization, formal analysis, writing original draft; Kuzyukova A.A. — conceptualization, formal analysis, investigation, writing original draft; Marchenkova L.A. — writing review and editing.

Funding. This study was not supported by any external funding sources.

Disclosure. Marchenkova L.A. — Chair of the Editorial Council of Bulletin of Rehabilitation Medicine Journal. Other authors declare no apparent or potential conflicts of interest related to the publication of this article.

Data Access Statement. The data that support the findings of this study are available on reasonable request from the corresponding author.

About the authors

Yana G. Pekhova

National Medical Research Center for Rehabilitation and Balneology

Author for correspondence.
Email: pehovayg@nmicrk.ru
ORCID iD: 0000-0002-2754-1021

Ph.D. (Med.), Senior Researcher, Department of Neurorehabilitation and Clinical Psychology

Russian Federation, Moscow

Anna A. Kuzyukova

National Medical Research Center for Rehabilitation and Balneology

Email: pehovayg@nmicrk.ru
ORCID iD: 0000-0002-9275-6491

Ph.D. (Med.), Leading Researcher, Head of the Department of Neurorehabilitation and Clinical Psychology

Russian Federation, Moscow

Larisa A. Marchenkova

National Medical Research Center for Rehabilitation and Balneology

Email: pehovayg@nmicrk.ru
ORCID iD: 0000-0003-1886-124X

D.Sc. (Med.), Head of the Research Department, Head of the Department of Somatic Rehabilitation, Reproductive Health and Active Longevity, Professor at the Department of Restorative Medicine, Physical Therapy and Medical Rehabilitation

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files