Meta-analysis: Semax effectiveness in the acute period of stroke

Full Text

Введение В настоящий момент опубликовано большое количество обзоров и систематических анализов статей, в которых была продемонстрирована эффективность нейропротекторов [4 - 11, 13, 15], но не так много препаратов, имеющих доказательную базу. Отечественный препарат Семакс является защитным протеином из фрагмента адрено-котикотропного гормона [7]. Имеется большое количество доклинических исследований, которые демонстрируют эффективность данного препарата при стрессе различной природы [1, 2, 3, 12, 14]. Препарат способен блокировать основные патогенетические механизмы повреждения мозга [1, 2, 3, 12, 14]. Также препарат способен стимулировать эндогенные защитные механизмы, что проявляется увеличением количества нейротрофических факторов в крови - увеличивается уровень нейротрофи-ческого фактора мозга (BDNF) [1]. Таким образом, имеется большая доказательная фундаментальная научная база, свидетельствующая о возможности использования Семакса при ишемическом инсульте. Материал и методы исследования При анализе публикационной активности в июле 2015 в сети PubMed [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/] удалось найти всего 167 статей, в которых упоминается семакс в русско- или англоязычных журналах. Основная масса статьей посвящена исследованиям влияния препарата на стресс и изучения механизмов его действия. В 6 статьях было найдено исследование семакса на моделях ишемии у крыс. Клинических исследований на людях в англоязычных журналах найдено не было. Также в крупнейшем регистре клинических исследований на сайте clinicaltrials.gov не было зарегистрировано ни одного клинического испы тания, посвящённого исследованиям Семакса. В русскоязычном интернете на ресурсе elibrary.ru зафиксировано 197 статей и обзоров, где упоминается Семакс. Из них 7 статей посвящены клиническим испытаниям в остром периоде инсульта и 12 экспериментальным доклиническим исследованиям на модели инсульта. Цель: Оценить эффективность Семакса в остром периоде инсульта в мета-анализе отечественной литературы. Согласно современным правилам изучения лекарственных средств [GCP] следует проводить многоцентровые двойные слепые плацебо контролируемые исследования. В табл. 1 представлена общая информация по статьям, посвященным клиническим испытаниям Семакса при инсульте. Критерии включения: • Значение по шкале качества исследований более 10 баллов (табл. 2). • Использование оценки по шкале NIHS, индексу мобильности Ривермид и шкале Рэнкин. • Наличие данных (значений) анализируемых показателей в статье, • Оценка (конечные точки) на 10-14-21 день, • Введение Семакса 1% интраназально в первые 1014 суток в дозе 12-18 мг/сут. Нами применялась шкала оценки клинического исследования эффективности Семакса при инсульте в зависимости от мощности исследования, характера исследования, наличия рандомизации, маскировки, наличия группы плацебо, учитывалась продолжительность исследования, исходная сопоставимость групп, использованные шкалы, адекватность выбора методов статистического анализа, качество журнала. Схема исследования представлена на рис. 1. Технологии восстановительной медицины и медицинской реабилитации 81 Вестник восстановительной медицины № 2^2018 Таблица 1. Описание статей. Статья IF журнала -2014 (по РИНЦ) Качество статьи по шкале, баллы Время оценки Начало терапии от возникновения симптоматики ОНМК Характеристика инсульта Цукурова Л.А., 2013 0,193 17 10 суток Не позднее 12 часов Инсульты средней степени тяжести Тяжелые инсульты Стаховская Л.В., 2011 0 25 3-и, 5-е, 7-е, 14-е, 21-е 30-е сутки Не позднее 12 часов Инсульт в каротидном бассейне Заец Т.Я., 2001 0,055 Не указано В раннем восстановительном периоде Средней степени тяжести и легкие ишемические инсульты в каротидном бассейне и стволовые, 48 больных Иванова Н.Е., 2013 ? 30 3-и 5-е 7-е 14-е 21-е сутки 3-5 суток от начала инсульта N=69 58,3±5,9 года в каротидном бассейне лакунарный (n=9), малый корковый (n=19), корково-подкорковый(п=21) обширные глубинные (стрио-капсулярные) (n = 20) Левосторонняя локализация процесса установлена у 35, правосторонняя -у 34 больных Полякова А.В., 2014 0,044 10 14-е 21-е сутки 17,4±2,1 в группе Семакса и 19,1±1,1 часа в группе контроля 63,2+-3,1 лет Контроль - 18 человек, Семакс 18 человек Аубекова О.М., 2015 0,044 11 7-е, 14-е, 21-е сутки Легкие, средние и тяжелые инсульты, от 48 до 76 лет, каротидные и стволовые инсульты Потапова А.А., 2003 0,0550 Инсульты средней степени тяжести и легкие В раннем восстановительном периоде, каротидные и стволовые инсульты 52 человека 20 человек NIHSS - Шкала тяжести инсульта Национальных институтов здоровья США, ИЛ - интерлейкин, ФНО а - фактор некроза опухоли а, СРБ - С- реактивный белок, TGF-ßb1 - Трансформирующий ростовой фактор ßbl, BDNF - Нейротрофический фактор мозга, ПОЛ - Перекисное окисление липидов, СОД - Супероксиддисмутаза, cGMP - циклический монофосфат гуанозина, АК -аминокислоты, ЭЭГ - электроэнцефалография, ССВП - Соматосенсорные вызванные потенциалы, РЭГ - Реоэнцефалография, ЭХО ЭС - эхоэнцефалоскопия, УЗДГ БЦА - ультразвуковая допплерография брахиоцефальных артерий, КТ - компьютерная томография. 82 Технологии восстановительной медицины и медицинской реабилитации Вестник восстановительной медицины № 2^2018 Доза и длительность терапии Первичные конечные точки Эффект: - хуже + лучше 0 - нет эффекта Вторичные конечные точки Эффект Семакс 1% - 10 суток в дозе 12 мг/сут. NIHSS + нет - Шкала Рэнкин + Индекс мобильности Ривермид + Семакс 1% 10 суток в дозе - 18 мг/сут. NIHSS + Шкала Рэнкин + Индекс мобильности Ривермид + Семакс 1% 6 мг/сут., 5 дней Шкала Оргогозо 0 ИЛ-^Ь, 8, 10, ФНО-aa и СРБ, TGF-ßb1 и BDNF, ПОЛ, ООД, cGMP, N-ацетил-нейраминовая кислота и нейро-трансмиттерные АК, ЭЭГ, ССВП Скандинавская шкала инсульта 0 Оригинальная 0 Индекс Бартела 0 30-дн.летальность 0 Семакс 1% 12 мг/сут., 5 дней Шкала Оргогозо + Скандинавская шкала инсульта + Оригинальная + Индекс Бартела + 30-дневная летальность + Семакс 1% 18 мг/сут., 5 дней Шкала Оргогозо + Скандинавская Шкала инсульта + Оригинальная + Индекс Бартела + 30-дневная летальность + Семакс в дозе 3 мг в сутки (по 5 капель в каждый носовой ход каждые 2 часа 6 раз в сутки) в течение 10 дней Общее клиническое впечатление + нет Семакс 1% раствор в дозе 12 мг в сутки в течение 21 дня Multicentre Acutу Stroke Trial (MAST) нет NIHSS + Шкала Рэнкина + Индекс Бартела + MMSE + Семакс 1% раствор в дозе 12 мг в сутки в течение 14 суток NIHSS + MMSE + ШКГ ? Семакс 1% раствор в дозе 12 мг в сутки в течение 14 суток NIHSS + Вегетативные нарушения + Индекс мобильности Ривермид + Шкала Рэнкин + Летальность + Семакс 3 мг в сутки (по 5 капель в каждый носовой ход каждые 2 часа 6 раз в сутки) в течение 10 дней Общее клиническое впечатление Положительный эффект РЭГ, Эхо-ЭС , УЗДГ БЦА, КТ головного мозга Положи тельный эффект Обычная терапия Технологии восстановительной медицины и медицинской реабилитации 83 Вестник восстановительной медицины № 2^2018 Таблица 2. Шкала оценки клинического исследования эффективности Семакса при инсульте. Примечание: 0 - нет, 1 - есть, но в ограниченном варианте, 2 - есть. 8 исследований(n=654) Критерии включения и одинаковые конечные точки 3 исследования(n=181 ) Рис. 1. Схема исследования. 84 Технологии восстановительной медицины и медицинской реабилитации Вестник восстановительной медицины № 2^2018 Рис. 2. Шкала NIHSS (тяжесть инсульта) на 10-14 день лечения [баллы]. Рис. 3. Шкала NIHSS (тяжесть инсульта) на 21 день лечения [баллы]. Технологии восстановительной медицины и медицинской реабилитации 85 Вестник восстановительной медицины № 2^2018 Mean Difference Study or Subgroup IV, Fixed, 954 С! [баллы] Mean Difference IV, Fixed, 95% Cl [баллы] 1.3.2 Инсульты тяжелой степени течения Цукурова Л А, 2013 -0.70 (-0.96, -0.44] Аубекова О.М, 2015 -0.90 [-1.28, -0.52) Subtotal (95% Cl) -0.76 [-0.98, -0.55] Heterogeneity: Chi’= 0.72, df= 1 (P = 0.40); Iа = 0% Test for overall effect: Z= 6.98 (P < 0.00001) ♦ 1.3.3 Инсульты средней степени течения Цукурова ЛА, 2013 -1.70 (-2.03. -1.37] Аубекова О.М., 2015 -0.80 [-1.22. -0.38] Subtotal (95% Cl) -1.35 [-1.61, -1.09] Heterogeneity; Chis= 11.05, df= 1 (P = 0.0009); l’= 91% Test for overall effect: Z= 10.26 (P < 0.00001) ♦ 1.3.4 Инсульты легкой степени течения Аубекова О.М, 2015 -0.50 [-0.77, -0.23) Subtotal (954 Cl) -0.50 [-0.77, -0.23] Heterogeneity: Not applicable Test for overall effect: Z = 3.68 (P = 0.0002) ♦ Total (95% Cl) -0.86 [-1.00, -0.72] ♦ Heterogeneity: Chi3 = 33.51, df= 4 (P < 0.00001); Г= 88% Test for overall effect: Z= 12.07 (P < 0.00001) Testfor subgroup differences: Chi*= 21.74. df= 2 (P < 0.0001), la= 90.8% -2 -1 Favours [Семакс] 1 2 Favours [Ппацебо] Рис. 4. Шкала Рэнкин (исход реабилитации) на 21 день лечения [баллы]. Mean Difference Mean Difference Study or Subgroup IV, Fixed, 95% Cl IV, Fixed, 95% Cl 1.4.1 Инсульты легкой степени течения Аубекова О.М., 2015 2.40 [1.48.3.32] Subtotal (95% Cl) 2.40 [1.48,3.32] Heterogeneity: Not applicable Testfor overall effect: Z =5.12 (P < 0.00001) ♦ I 1.4.2 Инсульты средней степени течения Аубекова О.М., 2015 3.00 [2.26,3.74] Цукурова Л А, 2013 6.30 [5.85,6.75] Subtotal (95% Cl) 5.42 [5.04,5.80] Heterogeneity: Chi*= 55.51, df= 1 (P < 0.00001); P= 98% Testfor overall efTect: Z = 27.67 (P < 0.00001) ♦ 1.4.3 Инсульты тяжелой степени течения Аубекова О.М., 2015 2.50 [1.85,3.15] Цукурова Л А, 2013 2.30(2.00,2.60] Subtotal (95% Cl) 2.34 [2.06,2.61] Heterogeneity: Chi2= 0.29, df= 1 (P = 0.59); P= 0% Test for overall effect: Z= 16.62 (P « 0.00001) ■ ♦ Total (95% Cl) 3.33 [3.11,3.55] ♦ « « Heteruyeneity. Chi* = 223.62, df= 4 (P< 0.00001). 1 - 98% +7- > Testfor overall effect: Z= 30.00 (P « 0.00001) ' U Рзми;5[Ппацебо, Testfor subgroup differences: Chi2= 167.81. df= 2 (P < 0.00001), l*= 98.8% 1 1 5 10 Favours [Семакс] Рис. 5. Индекс мобильности Ривермид на 10-14 день лечения [баллы]. 86 Технологии восстановительной медицины и медицинской реабилитации Вестник восстановительной медицины № 2^2018 Результаты На рис. 2 представлены результаты мета-анализа эффективности Семакса при ишемическом инсульте по данным шкалы NIHS. Из рис. 2 видно, что в группе пациентов, получающих Семакс, отмечено значимое снижение тяжести инсульта, оценённого по шкале NIHS на 10-14 день. Причем при анализе в подгруппах эффект был выявлен только в группе тяжелых инсультов и инсультов средней степени тяжести. В группе легких инсультов эффект был статистически не значим. В дальнейшем, нами было проведено исследование тяжести инсульта на 21 день лечения (рис. 3). Очевидно, что тенденция, выявленная на 10-14 день для тяжелых инсультов и инсультов средней тяжести, сохраняется. А в подгруппе инсультов легкой степени наблюдается статистически значимое снижение тяжести инсульта по NIHSS среди пациентов, получавших Семакс, по сравнению с группой плацебо. На рис. 4 приведены результаты мета-анализа эффективности Семакса в отношении степени инвалиди-зации по данным шкалы Рэнкин. Полученные данные говорят о том, что исход реабилитации после инсульта на 21 день в группе Семакса был лучше, чем в группе плацебо. При анализе в подгруппах эффект наблюдался в подгруппах тяжелых инсультов и инсультов средней степени тяжести. В подгруппе легких инсультов лучший исход был статистически не значимо лучше, чем в группе плацебо. При оценке подвижности пациента по индексу мобильности Ривермид отмечены значимо лучшие показатели в группе пациентов, получавших Семакс во всех подгруппах тяжести инсульта, по сравнению с группой плацебо (рис. 5). Выводы: • Введение Семакса интраназально 1% в остром периоде инсульта приводит к уменьшению неврологического дефицита, увеличению мобильности и увеличению функциональной независимости согласно данным мета-анализа. • Целесообразно проведение многоцентрового, мощного двойного слепого исследований эффективности Семакса в остром периоде инсульта.

About the authors

A. A Shmonin

GBOU VPO First Saint-Petersburg I.P. Pavlov State Medical University; SbP GBUZ Saint-Petersburg City Hospital №26

Email: langendorff@gmail.com

E. V Verbickaya

GBOU VPO First Saint-Petersburg I.P. Pavlov State Medical University

L. N Soloveva

SbP GBUZ Saint-Petersburg City Hospital №26

M. N Malceva

GBOU VPO First Saint-Petersburg I.P. Pavlov State Medical University

E. V Melnikova

GBOU VPO First Saint-Petersburg I.P. Pavlov State Medical University; SbP GBUZ Saint-Petersburg City Hospital №26

References

Supplementary files