РОЛЬ ОКСИДАТИВНОГО СТРЕССА И АНТИОКСИДАНТОВ ПРИ ДЕЗАДАПТАЦИИ РАЗЛИЧНОГО ГЕНЕЗА

Аннотация

Полный текст

Адаптация (adaptacio) - это способность организма к приспособлению при нарушениях гомеостаза, в основе которой лежит изменение системы в ответ на изменение условий и сохранение стабильности системы в новых условиях. В течение всей жизни организмы приспосабливаются к непрерывно меняющимся факторам внешней и внутренней среды и вся жизнь человека, как здорового, так и больного, сопровождается адаптацией. Приспосабливаясь, адаптируясь, организм переходит на новый го-меостатический уровень. Причинами выхода организма из состояния динамического равновесия являются различные “возмущающие”, стрессирующие воздействия: эмоциональные, физиологические, физические, химические. Эти же воздействия запускают сложный комплекс механизмов, основной задачей которых является приспособление организма к изменившимся условиям, и уменьшение возникающих сдвигов во внутренней среде организма. «Физиологическая адаптация - это процесс достижения устойчивости уровня активности механизмов управления функциональных систем, органов и тканей, который обеспечивает возможность активной жизнедеятельности организма животного и человека в измененных условиях существования и способность к воспроизведению здорового потомства» (Симпозиум «Адаптация живых систем», Москва, 1975 г.). Адаптация возникает при различных воздействиях, в частности, таких, как смена дня и ночи, времени года, изменение атмосферного давления, физические и умственные нагрузки, гипоксия и резкие колебания концентрации кислорода в воз-духе, десинхроноз, воздействие тепла, холода, освещения, темноты, недостаток пищи и воды, стрессовые ситуации, болезни, травмы, действие электротока, ожоги и отморожения, массивная кровопотеря, экзогенные интоксикации: химикаты, токсины, лекарства, радиация, шок, боль, коллапс и другие. Адаптация связана с постоянным напряжением физиологических, нейрохимических механизмов и при усилении постоянных возмущающих стрессирующих воздействий может произойти истощение физиологических резервов и возникновение состояния дезадаптации. Дезадаптация (лат. dis отсутствие; adaptatio - приспособление) - нарушение адаптации, приспособления организма к постоянно меняющимся условиям внешней или внутренней среды. Дезадаптация - состояние несоответствия между организмом и внешней средой, приводящее к нарушению физиологического функционирования, изменению форм поведения, развитию патологических процессов. Степень дезадаптации характеризуется уровнем дезорганизации функциональных систем организма. Различают дезадаптацию систем организма (сердечно-сосудистой, ЦНС, дыхательной, желудочно-кишечной и др.), профессиональную дезадаптацию, социальную дезадаптацию и др. Полное несоответствие между организмом и внешними условиями его существования несовместимо с жизнедеятельностью. Дезадаптация характеризуется теми же сдвигами, которые наблюдаются в фазе начальной адаптации - системы организма вновь приходят в состояние повышенной активности и энергия тратиться неэкономно. Процесс дезадаптации запускается в тех случаях, когда действие возбуждающих стрессирующих факторов усиливается и они по силе приближаются к экстремальным или когда функциональная активность в новых условиях является чрезмерной. Выделяют две формы дезадаптации: непатологическая - поддержание гомеостаза возможно при режиме усиленного, но "нормального" фи-зиологического функционирования; и патологическая - поддержание гомеостаза возможно только при переходе к патологическому функционированию. Дезадаптация запускает сложную систему молекулярных изменений, в которой одно из ключевых мест занимают свободнорадикальные реакции, приводящие к дегенерации клетки и повреждению ДНК. Впервые идею о том, что свободнорадикальные реакции активно участвуют в развитии патологических состояний высказал академик Н. М. Эмануэль в 1960-х годах, который показал, что при росте опухолей, при лучевой болезни, а также при старении имеет место избыточное образование свободных радикалов. Научные основы теории свободнорадикального окисления, роли этих процессов в патологии клетки и действии антиоксидантов в биосистемах были заложены выдающимися отечественными учеными: Н.Н. Семеновым, Н.М. Эмануэлем, Б.Н. Тарусовым, Ю.В. Владимировым, Р.П. Евстигнеевой, Е.Б. Бурлаковой и др. Свободнорадикальные процессы, перекисное окисление липидов играют важную физиологическую роль, участвуют в процессе обновления состава и поддержании функциональных свойств биомембран, энергетических процессов, клеточного деления, синтеза биологически активных веществ, внутриклеточной сигнализации и других процессов, которые играют одну из ключевых ролей при адаптации и дезадаптации. При дезадаптации, сбое в системах биохимической регуляции свободнорадикальные реакции выходят из-под контроля и являются универсальной причиной прогрессирующего накопления повреждений в живых системах. Различные возмущающие, стрессорные эндогенные и экзогенные факторы (эмоциональный стресс, травма, гипоксия, физические и умственные перегрузки, воспаление, ишемия и др.) запускают сложные взаимосвязанные молеку-лярные процессы, которые участвуют в выживании и гибели клетки. В этой системе выживания ключевое место занимают свободнорадикальные процессы, которые запускают дегенерацию и гибель клетки. Активные формы кислорода (АФК) образуются в организме как продукты биохимических реакций и вызывают множественные повреждающие эффекты и, прежде всего, деградацию и гибель белков, липидов, нуклеиновых кислот. Под влиянием АФК происходит повреждение мембран, коллагена, ДНК, хроматина, структурных белков; АФК участвуют в эпигенетической регуляции экспрессии ядерных и митохондриальных генов, влияют на внутриклеточный уровень кальция, запускают каскад, ведущий к апоптозу и т.д. Про-оксидантной системе противостоит антиоксидантная система. Антиоксиданты - это вещества, обладающие способностью вступать во взаимодействие с различными реактогенными окислителями - активными формами кислорода и другими свободными радикалами, и вызывать их частичную или полную инактивацию. Антиоксидант соединяется со свободным радикалом и ставит заслон разрушительному действию лишнего электрона. С помощью ферментной защитной системы организм преобразует клеточный оксидант в воду и кислород (нерадикал). Концентрация свободных радикалов снижается и за счет специальных антиоксидантов-«мусорщиков». При дезадаптации возникает дисбаланс прооксидантной и антиоксидантной систем, приводящий к оксидативному стрессу. При дезадаптации эндогенная система антиоксидантной защиты работает неэффективно и продукты взаимодействия свободных радикалов с макромолекулами постоянно обнаруживаются в органах и тканях организма и клетки подвергаются окислительному стрессу. Оксидативный стресс, возникающий при дезадаптации, при воздействии возмущающих эндогенных и экзогенных факторов и при дисфункции антиоксидантной системы, вызывает 4 основных повреждающих процесса: окисление ДНК, белков, липидов и глюкооксидацию. Рассматривается более 100 состояний и заболеваний, при которых важным патогенетическим фактором являются свободные радикалы и среди них первое место занимают патологические состояния и заболевания мозга, в том числе, связанные с состоянием дезадаптации. Мозг является наиболее уязвимым органом для развития окислительного стресса, поскольку в нем высокая скорость метаболических процессов, низкая скорость деления клеток, высокое содержание липидов (более 50% сухого вещества мозга), в некоторых областях высокое содержание железа и меди. Мозг, несмотря на свой небольшой вес, потребляет около 30% кислорода и имеет повышенную чувствительность к гипоксии, нарушениям микроциркуляции, изменению энергетического баланса и др. В последние годы, особенно за рубежом, резко возросло внимание к веществам, обладающим антиоксидантным действием. Число эндогенных и экзогенных веществ, относимых к антиоксидантам, постоянно растет. Роль антиоксидантов в биологии и медицине довольно полно представлена в книге Yunbo Li [42]. Эндогенными средствами антиоксидантной защиты являются некоторые ферменты и витамины: супероксиддисмутаза, глутатионпероксидаза, каталаза, бета-каротин, альфа-токоферол, витамин С, мочевая кислота, мелатонин, хелатные агенты и др. При воздействии на человека возмущающих, стрессорных, экстремальных факторов, с целью повышения антиоксидантной защиты применяются препараты с антиоксидантным действием: альфа-токоферол и его новые аналоги (раксофеласт и MDL-74180DA), 2-амино хроман - U-78517F (производное альфа-токоферола), альфа липоевая кислота (эндогенный антиоксидант), сележелин, идебенон, гинко Билоба (EGb 761), ней-рострол (растительный препарат), эксифон (алдон), сабелузол, хелатирующие агенты, тенилсетам, деферипрон, лазабемид, меклофеноксат, фосфотидилсерин, тирилазад месилат, мелатонин, селективные блокаторы NO, селен- органические соединения (эбселен), дибунол (ионол), пробукол, мексидол и другие. Синтетические антиоксиданты, как лекарственные средства, имеют преимущества, поскольку они обла-дают непротеиновой структурой и поэтому стабильны, легко проникают в клетку и многие из них могут вводиться перорально. Широко применяемым в настоящее время в России является препарат с антиокси-дантным и мембранотропным действием мек-сидол (2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат). Синтез мексидола был осуществлен в НИИ фармакологии РАМН в середине 80-х годов Смирновым Л.Д.и Кузьминым В.И и там же было выполнено детальное углубленное изучение фармакологических эффектов и механизма действия мексидола (Воронина Т.А., Вальдман А.В., Середенин С.Б.,Тилекеева У.М., Неробкова Л.Н., Гарибова Т.Л., Лукья-нова Л.Д., Еременко А.В., Алиев А.Н и др.), его безопасности (Любимов Б.И., Смольникова Н.М., Сорокина А.С.) и фармакокинетики (Сариев А. К., Жердев В.П.), определен товарный знак «МЕК-СИДОЛ» и осуществлена регистрация препарата в МЗ СССР. За создание и внедрение мексидола в лечебную практику группой авторов (Дюмаев К.М., Смирнов Л.Д., Воронина Т.А., Бурлакова Е.Б., Гарибова Т.Л., Жестков В.П., Сернов Л.Н., Верещагин Н.В., Суслина З.А., Миронов Н.В., Шмырев В.И., Федин А.И., Князев Б.А., Авакян Э.А., Лопатухин Э.Ю.) была получена Премия Правительства РФ в области науки и техники “Создание и внедрение в ме-дицинскую практику антиоксидантных препа-ратов для лечения и профилактики цереброваскулярных заболеваний”, № 4861, 2003 г. Эффекты и механизмы действия мексидола изучены в кандидатских диссертациях [1, 17, 19, 30]; получен целый ряд авторских свидетельств (патентов) [24, 25, 26, 27]. В экспериментальных исследованиях установлено, что мексидол обладает широким спектром фармакологических эффектов: нейропротекторным, ноотропным, антигипоксическим, антистрессорным, анксиолитическим, противосудорожным, антиагрессивным, вегетотропным и другими [2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 12, 16]. Мексидол обладает высокой способностью прохождения гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и биодоступностью. Установлено, что при энтеральном и парентеральном введении мексидол быстро всасывается и быстро выводится из организма [28]. Мексидол является препаратом с поликомпонентным, мультитаргетным (Multi-targets) механизмом действия. Основными компонентами его механизма действия являются: антиоксидантный и мембранотропный эффекты, способность уменьшать глутаматную эксайтотоксичность, модулировать функционирование рецепторов и мембраносвязанных ферментов, восстанавливать нейромедиаторный баланс, повышать энергетический статус клетки [10, 12, 15, 16, 18, 21, 22, 31, 36, 40]. Наличие 3-гидроксипиридина в структуре мексидола обеспечивает комплекс его антиоксидантных и мембранотропных эффектов, способность уменьшать глутаматную эксайтотоксичность, модулировать функционирование рецепто-ров, что принципиально отличает мексидол от других препаратов, содержащих янтарную кислоту. Наличие сукцината в структуре мексидола отличает его от эмоксипина и других производных 3-оксипиридина, поскольку сукцинат функционально значим для многих процессов, протекающих в организме и, в частности, является субстратом для повышения энергетического обмена в клетке. Мексидол является антигипоксантом прямого энергизирующего действия, эффект которого связан с влиянием на эндогенное дыхание митохондрий, с активацией энергосинтезирующей функции митохондрий с активацией компенсаторных метаболических потоков, поставляющих в дыхательную цепь энергетические субстраты, в данном случае сукцинат, и выполняющих роль срочного адаптационного механизма при гипоксии [20, 21, 33]. При изучении действия мексидола на дыхание митохондрий клеток головного мозга крыс было ус-тановлено, что мексидол в концентрациях 1 мМ - 5 мМ дозозависимо увеличивает скорость потребления кислорода клетками головного мозга и, таким образом, стимулирует дыхание митохондрий [32]. Мексидол оказывает влияние на различные типы стрессорных ситуаций, например, при стрессе на новизну обстановки, при тревоге и страхе, обусловленном ранее полученными в этих условиях негативными воздействиями, при стрессе ожидания боли, в ситуациях рассогласования желаемого и действительного [2, 13]. Анализ механизма реализации антистрессорного, анксиолитического действия мексидола по-казал, что мексидол не обладает способностью связываться с бензодиазепиновыми и ГАМК рецепторами, однако, он обладает способностью усиливать связывание меченого диазепама с бензодиазепиновыми рецепторами [29, 40]. Таким образом, не обладая прямым аффинитетом к бензодиазепиновым и ГАМК рецепторам, мексидол оказывает на них модифицирующее действие, усиливая их способность к связыванию. Уникальным действием мексидола является его способность повышать резистентность организма к действию различных экстремальных факторов, таких как: стрессы, конфликтные ситуации, электрошок, физические и умственные перегрузки, гипоксия, ишемия, лишение сна, травмы, различные интоксикации [8, 13, 14, 34, 35]. Показано, что мексидол устраняет избыточную активность процессов свободнорадикального окисления в динамике посттравматического периода и оказывает протективное влияние на биоэнергетические процессы в головном мозге при черепно-мозговой травме путем изменения функционального состояния дыхательной цепи митохондрий [22]. Высокой эффективностью мексидол обладает при раз-личных состояниях, сопровождающихся нейродегенерацией, нарушением памяти и сна, дементными и паркинсоническими проявлениями [5, 37, 38, 39, 41]. Мексидол обладает высоким терапевтическим эффектом при лечении различных неврологических, психических и сердечно-сосудистых заболеваний. Мексидол применяется при лечении острых и хронических нарушений мозгового кровообращения, в том числе инсульта, дисциркуляторной энцефалопатии и вегетососудистой дистонии, а также при черепно-мозговых травмах, сердечно-сосудистых расстройствах, нарушениях функций мозга при старении и атеросклерозе, эпилепсии, лечении невротических и неврозоподобных расстройств, различных нарушений при алкоголизме, в том числе абстинентного синдрома, острых инток-сикациях и других заболеваниях. Мексидол входит (под группировочным названием этилметилгидроксипиридина сукцинат) в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств (ЖНВЛС) на 2015 год (распоряжение Правительства РФ от 30 декабря 2014 г. N 2782-р), в Перечень лекарственных средств, отпускаемых по рецептам врача (фельдшера) при оказании дополнительной бесплатной медицинской помощи отдельным категориям граждан, имеющим право на получение государст-венной социальной помощи, в требования к комплектации ЛС и ИМН укладки выездной бригады скорой медицинской помощи (приказ №445н от 11 июня 2010г.). Мексидол может быть с успехом ис-пользован для коррекции нарушений, наблю-даемых при дезадаптации различного генеза, что определяет его комплексный механизм действия и, прежде всего, антиоксидантное (ингибирование как ферментативных, так и неферментативных процессов ПОЛ, снижение уровня NO, повышение активности антиоксидантных ферментов) и мембранопротекторное (уменьшение вязкости и увеличение текучести мембран, изменение фосфолипидного состава) дей-ствие, а также его способность ослаблять глутаматную эксайтотоксичность и восстанавливать энергетический баланс клетки. Через обозначенные выше механизмы, оказывая влияние на совокупность химических и физических процессов и обеспечивая необходимое сопря-жение основных ее элементов (рецепторы, ионные каналы, ферменты и др.), мексидол способен оказывать позитивное воздействие на функционирование клеточных структур, связанных с передачей информации и развитием различных патологических состояний, в том числе и при дезадаптации.