ОЦЕНКА ТОЛЕРАНТНОСТИ К АНАЛЬГЕТИЧЕСКОМУ ДЕЙСТВИЮ ПРЕПАРАТОВ МОРФИНА, БУТОРФАНОЛА И АГОНИСТА КАППА-ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ СОЕДИНЕНИЯ РУ-1205

Аннотация

Полный текст

Цель работы: оценка анальгетической толерантности опиоидных агонистов морфина, буторфанола и нового производного бензимидазола с каппа-опиоидной активностью - соединения РУ-1205. Материалы и методы исследования: исследования выполнены с применением пре-паратов морфина (ОАО «Московская фарма-цевтическая фабрика», Россия), буторфанола (ОАО «Московская фармацевтическая фабри-ка», Россия) и соединения РУ-1205 (синтезировано В.А. Анисимовой в НИИ ФОХ ЮФО, Ростов-на-Дону, Россия). Работа выполнена на 64 белых нелинейных мышах-самцах массой 20-25 г. Животные содержались в условиях стандартного вива-рия при естесственном световом режиме и питании ad libitum (ГОСТ Р 50258-92). Ма-нипуляции над животными проводились с соблюдением правовых и этических норм по-сле экспертизы регионального этического ко-митета (17.12. 2011 г, протокол № 149-2012). Формирование анальгетической толерантности проводилось путем субхронического введения исследуемых веществ грызунам в течение 2х недель 2 раза в день (28 инъекций). Анальгетический эффект регистрировался в тесте «горячая пластина». Фиксировался латентный период ноцицептивной реакции (ЛП) (время от посадки животного в установку «горячей пластины» до облизывания задних лап, максимальное время 30 секунд). Режим дозирования веществ: соединение РУ-1205 - 1 и 10 мг/кг подкожно и 5 и 50 мг/кг внутрь; буторфанол - 1 мг/кг и 10 мг/кг подкожно; морфин - 5 и 50 мг/кг внутрь. Критерием развития толерантности считалось ста-тистически значимое снижение ЛП в группе, хронически получавшей вещество, относительно результатов однократного введения. Данные обрабатывались статистически при помощи пакета программ «GraphPad Prism 5.0» с использованием критерия Манна-Уитни. Результаты: в группе контроля, полу-чавшей подкожно растворитель, ЛП составил 10,1±0,9 секунд. Вещество РУ-1205 в дозах 1 и 10 мг/кг при однократном подкожном введении статистически значимо повышало данный показатель относительно контроля в 2,2 и 2,3 раза соответственно, тогда как буторфанол в указанных дозах увеличивал ЛП в среднем в 1,8 раз. Вещество РУ-1205 при 14-дневном введении (1 и 10 мг/кг, подкожно) не приводило к снижению времени развития ноцицептивной реакции относительно однократного значения показателя. В то же время обезболивающая активность буторфанола после 14-дневного введения отчетливо снизилась на 58% и 61% в дозах 1 и 10 мг/кг соответственно (Манна-Уитни, р<0,05). При внутрижелудочном введении растворителя в контрольной группе животных ЛП составил 10,5±1,3 секунд. Соединение РУ-1205 в дозах 5 и 50 мг/кг при однократном введении внутрь вызывало статистически значимое увеличение порога ноцицептивной реакции относительно контроля в 2,2 и 1,7 раза соответственно, а при 14-дневном - в 2 и 1,6 раза. Морфин при однократном введении внутрь вызывал статистически значимое увеличение показателя ЛП относительно контроля в 1,9 и 2,0 раза для доз 5 и 50 мг/кг, при этом к 14 дню эксперимента обезболивающая активность препарата отчетливо снижалась на 59% и 96% в дозах 5 и 50 мг/кг соответст-венно. Выводы: соединение РУ-1205 при подкожном и пероральном 2-х недельном введении не приводило к развитию толерантности к анальгетическому эффекту. Морфин при 14-дневном введении внутрь вызывал снижение чувствительности к обезболивающему эффекту на 59% и 96% для доз 5 и 50 мг/кг; буторфанол при 2х недельном введении подкожно снижал антиноцицептивное действие на 58% и 61% в дозах 1 и 10 мг/кг соответственно.