МЕТОД ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ АЛЬТЕРНАТИВЫ ПРИ РАЗРАБОТКЕ НОВОГО 5-НТ2А-АНТАГОНИСТА

Аннотация

Полный текст

В ряде случаев при создании новых лекарственных средств используется специфический метод фармацевтической альтернативы. Данный метод заключается в оптимизации показателей исходной молекулы за счет изменения ее солеобразующих компонентов или лекарственной формы. В предыдущих исследованиях на базе кафедры фармакологии ВолгГМУ было разработано соединение из ряда конденсированных азолов, с выраженной 5-НТ2А-антагонистической активностью [1, 2]. Однако для него была отмечена недостаточная стойкость при длительном хранении, в связи с чем стала целесообразна разработка более стойкого, в условиях комнатного температурного режима, соединения. На основании этого были синтезированы дигидрохлорид и дигидробромид исходной молекулы. Цель работы: исследовать эквивалентность антисеротонинового действия различных солевых производных, ранее выявленного 5-НТ2А-антагониста. Материалы и методы исследования: изучение 5-HT2A-активности проводилось с использованием метода серотонин-индуцированного спазмогенного ответа изолированной матки крыс. Исследования проводили с использованием буфера Де Жалона с постоянной оксигенацией и термостатированием при 24 °С. Об уровне антисеротонинового действия судили по возможности устранения серотонин-индуцированного спазма исследуемыми веществами, в концентрации 0,1 мкМоль. Регистрация сократительного ответа проводилась с использованием установки для изолированных органов, изотонического датчика и самописца (“UnirecordUgoBasile”, Италия). Статистическая обработка проводилась в программе GraphPad Prism v. 5.0. Результаты: хлор- и бромпроизводные изучаемой молекулы в концентрации 0,1 мкМоль вызывали снижение спазмогенного эффекта серотонина на изолированной матке крыс. При дозозависимом изучении влияния серотонина в присутствии соединения отмечался сдвиг вправо характерной S-образной кривой, соответствующий стандартной кривой обратимого связывания лигандов-антагонистов. При этом показатель LogЕC50 действия серотонина в присутствии 0,1 мкМоль для гидрохлорида составил -6,0±0,06, а для гидробромида -5,3±0,14. В дальнейших исследованиях была показана большая стабильность данных соединений при длительном хранении в комнатных условиях. Таким образом, модифицированные по принципам фармацевтической альтернативы соединения сохраняют свой высокий антисеротониновый потенциал, но приобретают свойства большей стабильности. Выводы: с помощью метода фармацевтической альтернативы были выявлены новые соединения с более высокими показателями химической устойчивости. Полученные данные об эквивалентности антисеротониновых эффектов изучаемых соединений показывают их перспективность для дальнейших исследований.