ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ: АССОРТИМЕНТ, ОСНОВНЫЕ ПРЕИМУЩЕСТВА, ПЕРСПЕКТИВЫ ТЕХНОЛОГИЧЕСКОГО СОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ

Полный текст

Введение. В 90-е годы снова началась эпидемия туберкулеза и в настоящее время туберкулез представляет угрозу населению планеты не меньше, чем другие инфекционные заболевания. По данным Всемирной организации здравоохранения жертвами этой болезни в мире ежегодно становятся порядка 1,7 миллионов и ежедневно умирают около 5 тысяч человек. Туберкулез - это излечимое заболевание. Но, по данным ВОЗ, в некоторых районах мира у каждого четвертого человека с туберкулезом развивается такая форма заболевания, которая не поддается стандартному продолжительному лечению противотуберкулезными препаратами первой линии, т.е. лекарственно-устойчивая форма. В настоящее время в Казахстане и Российской Федерации также наблюдается высокий уровень заболеваемостью туберкулезом с приобретенной лекарственной устойчивостью. Одной из причин, способствующих развитию приобретенной лекарственной устойчивости, является нарушение режима или прерывание пациентами лечения, в связи с высокой токсичностью противотуберкулезных препаратов. Поэтому вопросы повышения эффективности противотуберкулезной терапии остаются одними из актуальных [1-3]. Целью исследования являлся обзор лекарственных форм, используемых в настоящее время противотуберкулезных лекарственных препаратов и перспективы их совершенствования. Методы. Исследование проведено на основании анализа научной базы (Elibrary, PubMed, Cyberleninca), патентной (kzpatents), справочной (Клифар, Регистр лекарственных средств) и технической литературы. Результаты. Спецификой лечения туберкулеза является необходимость использования нескольких лекарственных препаратов одновременно, наличие спектра побочных эффектов у большинства противотуберкулезных препаратов и длительность курса лечения. Поэтому эффективность и комфортность приема во многом определяется лекарственной формой противотуберкулезных средств [4]. Как показал анализ противотуберкулезных препаратов по данным Регистра лекарственных препаратов и Государственного реестра ЛС РФ (электронная версия), на настоящий момент они представлены следующими лекарственными формами (табл. 1) [5, 6]. Как видно из таблицы 1, противотуберкулезные препараты выпускаются в форме таблеток, капсул, гранул для перорального применения и инъекционных растворов. Пероральный способ, как правило, наиболее удобный и, обычно, самый безопасный и наименее дорогой. Тем не менее, его недостатками перорального способа могут считаться задержка начала действия и проявление эффекта первичного прохождения через печень. В ряде случаев отмечается замедленное всасывание, обусловленное физико-химическими свойствами препаратов и влиянием содержимого желудочно-кишечного тракта, а также рядом других факторов. В частности, антациды, особенно алюминий содержащие, уменьшают всасывание изониазида и этамбутола. При приеме этионамида в терапевтических дозах отмечаются значительные колебания его концентрации в крови, что обусловлено различным состоянием секреторной и моторной функции кишечника, степенью его наполнения пищевыми массами и т.д. Сопутствующий прием жирной пищи увеличивает степень абсорбции ПАСК [6, 7]. Ассортимент противотуберкулезных препаратов на региональных фармрынках, по данным маркетинговых исследований, включает преимущественно твердые лекарственные формы (таблетки, капсулы) - до 75%. Таблетированные лекарственные формы являются более предпочтительными (по данным литературы они составляют 96,2% предпочтений респондентов) в связи с длительностью приёма данной группы лекарственных средств [8, 9]. Среди таблетированных форм следует выделить таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные цели покрытия оболочкой - маскировка специфического вкуса некоторых препаратов, а также снижение частоты побочных эффектов. Использование, например, таблеток этионамида без покрытия практически в 90% случаях приводит к диспепсическим явлениям. В тоже время прием таблеток этионамида, покрытых оболочкой, по данным литературы, позволяет снизить частоту диспепсических расстройств и обеспечить длительно сохраняющийся уровень препарата в крови [4, 10]. Недостатком таблеток, покрытых пленочной оболочкой (протионамид), не имеющих, как правило, линии разлома, является невозможность ровно разделить таблетки на части, что бывает необходимо при их использовании в педиатрической практике, и что, в конечном итоге может привести к неточности дозирования [4]. Также невозможность обеспечения точности дозирования при использовании препаратов для взрослых в педиатрической практике отмечается и для такой лекарственной формы противотуберкулезных средств как капсулы (например, циклосерин, выпускаемый только в дозировке для взрослых) [4]. Сложности с точностью дозирования отмечаются и для противотуберкулезных средств в гранулах. В тоже время у этой формы имеются преимущества, среди которых следует выделить возможность достижения пролонгированного эффекта [4, 11]. Повышению эффективности лечения способствует использование комбинированных таблетированных противотуберкулезных препаратов, особенно на амбулаторном этапе лечения - пациент принимает меньшее количество готовых лекарственных форм, в том числе за счет синергии действующих веществ и получает препараты в рациональной комбинации. Всемирный союз по борьбе с туберкулезом и заболеваниями органов дыхания в своих рекомендациях по химиотерапии считает целесообразным использование комбинаций препаратов в фиксированных дозах, поскольку такой подход исключает монотерапию и неточность дозирования. Комбинированные противотуберкулезные препараты удобны для больных, а также медицинского персонала и считаются надежным способом проведения контролируемой терапии. А возможность предотвращения лекарственной устойчивости при применении терапии комбинированными препаратами отмечается как их главное преимущество [7, 12, 13]. В виде комбинированных таблеток выпускаются собственно противотуберкулезные препараты, а также комбинации содержащих изониазид лекарственных средств с витамином В6 (пиридоксином). Продолжительный приём большого количества противотуберкулезных препаратов часто приводит к отказу пациентов от лечения или нарушению режимов приема из-за сопутствующих нежелательных токсических реакций (в частности, изониазида), что является одной из причин развития множественной лекарственной устойчивости. Комбинации изониазида с витамином В6 используют для снижения его токсичности [6]. К недостаткам комбинированных препаратов относят жестко фиксированные дозы, не позволяющие при необходимости менять концентрацию, несинхронность наступления эффекта, невозможность разнонаправленного сочетания с пищей. Кроме того, следует отметить определенные трудности при разработке технологии: обеспечение биодоступности всех компонентов композиции, обеспечение сочетания всех компонентов в комбинированных таблетках, некоторые особенности технологии, вызванные необходимостью подбора приемлемых условий таблетирования для всех компонентов [13, 14]. Поэтому актуальной остается разработка таблеток, лишенных этих недостатков, например, ородисперсных (диспергируемых, форма «солютаб»). Ородисперсные таблетки - это таблетки или пористые массы в форме таблеток, распадающиеся или растворяющиеся в полости рта в течение менее 3 минут без приема воды. Их преимущества заключаются в следующем: увеличение адсорбции лекарственного препарата, минимизация первого этапа всасывания, повышение безопасности и эффективности наряду с возможностью длительного хранения благодаря твердой таблетированной форме. Кроме того, отмечается ряд преимуществ использования диспергируемых таблеток непосредственно для пациента: таблетки легче глотать, не требуется запивать водой, т.е. возможен прием без воды в любом месте, в любое время. Все это дает возможность их назначения детям, людям пожилого возраста, а также другим группам пациентов, испытывающих трудности с традиционным пероральным приемом лекарственных препаратов [15, 16]. В последнее время диспергируемые таблетки рассматриваются как альтернатива суспензиям, сиропам и традиционным таблеткам для повышения эффективности антибактериальной терапии, в частности туберкулеза. Особенностью диспергируемых таблеток также является включение действующего вещества в микрочастицы, что защищает его от неблагоприятного воздействия кислой среды желудка и ферментов. А частичное всасывание препаратов из диспергируемых таблеток в полости рта позволяет в определенной степени избежать эффекта «первичного» прохождения препарата через печень. Лекарственные препараты в такой форме обладают и дополнительными преимуществами в отношении низкой частоты развития к ним устойчивости микроорганизмов, т.к. характеризуются улучшенными фармакокинетическими свойствами [16]. На базе ФК «Ромат» (Республика Казахстан) проводятся исследования по разработке диспергируемых в полости рта таблеток противотуберкулезных лекарственных препаратов (изониазида, рифампицина, этамбутола, пиразинамида). При проведении доклинического исследования безопасности лекарственных препаратов Этамбутол-Д, Изониазид-Д (таблетки, диспергируемые в полости рта) были доказаны их отличительные преимущества: минимизация первого этапа всасывания за счет растворения лекарственного вещества в полости рта и адсорбции из слюны, увеличение скорости адсорбции, повышение общей биодоступности, повышение безопасности и эффективности [17, 18]. Оценка клинической эффективности препарата Изониазид-Д и Этамбутола-Д, в Национальном центре проблем туберкулеза (Республика Казахстан), показала целесообразность использования препаратов в комплексной терапии впервые выявленного туберкулеза легких. По данным клинических исследований, в результате использования Изониазид-Д и Этамбутол-Д в форме диспергируемых таблеток, достигается выраженный терапевтический эффект: исчезновение симптомов интоксикации, конверсия мазка, хорошая переносимость и положительная рентгенологическая динамика в виде рассасывания инфильтрации и уплотнения очагов, уменьшения в размерах деструктивных изменений [19]. Одной из альтернативных пероральных лекарственных форм являются пероральные жидкие формы - сиропы, растворы и суспензии. Эти лекарственные формы обеспечивают более комфортный прием, чем традиционные таблетированные, обладают большей биодоступностью, корригированным вкусом [20, 21]. В качестве примера можно привести сироп изониазида 100мг/5мл, который выпускается на Украине и поставляется в страны СНГ (Азербайджан, Грузия, Казахстан, Узбекистан, Молдова и др.). По заявлению производителя использование изониазида в форме сиропа показано детям, а также больным туберкулезом взрослым, с сопутствующей патологией системы пищеварения (гастрит, язвенная болезнь желудка и т.д.). Благодаря точности дозирования, меньшему раздражающему действию на органы пищеварения, а также приятному вкусу и запаху, использование изониазида в форме сиропа позволяет удобно и безопасно проводить профилактику и лечение туберкулеза [22]. В качестве еще одного примера жидких лекарственных форм противотуберкулезных препаратов можно отметить суспензию моксифлоксацина, приготавливаемую экстемпорально, что позволяет использовать более точную дозировку и давать лекарство детям. Тем не менее, отмечается, что приготовление этой формы требует определенного уровня обучения и ресурсов (вода очищенная, которой может не быть в свободном доступе). Приготавливаемая экстемпорально суспензия все же является формой, далекой от идеала, поэтому приветствуется производство промышленных форм, как например, выпускаемая в США педиатрическая форма - раствор левофлоксацина для перорального применения, 25 мг/мл [4]. Второй по частоте использования способ - парентеральный, имеет самую высокую биодоступность и исключает эффект первичного прохождения через печень и воздействие факторов желудочно-кишечного тракта. Кроме того, данный способ обеспечивает контроль фактической дозы вводимых препаратов. Однако парентеральное введение часто воспринимается как болезненный способ введения, что усугубляется тем, что курс терапии противотуберкулезными препаратами длителен (до 6 мес.), это вызывает дискомфорт у пациента, а также дополнительно требует присутствия медицинских работников [7, 23]. Для таких противотуберкулезных препаратов как изониазид, рифампицин, ПАСК, инъекционный способ является альтернативой пероральному. Но, например, амикацин, как и другие антибиотики-аминогликозиды, не применяется перорально, т.к. препараты не всасываются из желудочно-кишечного тракта. Амикацин производится как в форме порошка для инъекций, так и раствора для инъекций, последнее более комфортно, т.к. не требуется растворение порошка [4]. Еще одним из способов введения противотуберкулезных лекарственных препаратов, практически не используемым, но весьма перспективным, является ректальный способ введения. Он позволяет осуществлять терапию при затрудненных случаях, когда пероральное применение противотуберкулезных лекарственных препаратов не возможно. Имеются данные, что при введении 0,5 г этионамида в свечах ректально отмечается такой же его уровень, как и при назначении в той же дозе в виде кишечнорастворимых таблеток [10, 24]. Однако и он имеет ряд недостатков: вызывает чувство дискомфорта, противопоказан при заболеваниях прямой кишки. В клинических исследованиях показана возможность использования экстемпорально приготовленных свечей с рифмапицином. Имеются данные доклинических исследований, свидетельствующие об эффективности использования рифампицина в форме свечей на основе масла какао [24, 25]. Имеются данные о ректальном использовании ультраэмульсии лецитина и комплекса противотуберкулёзных препаратов изониазида, рифампицина, канамицина, приготовленных ex tempоrае, в сочетании с приемом внутрь пиразинамида и этамбутола. По результатам клинического исследования доказана высокая эффективность и хорошая переносимость ректального способа введения ультраэмульсии этих противотуберкулезных препаратов в терапии деструктивного инфильтративного и диссеминированного туберкулёза лёгких у впервые выявленных больных [24]. В последнее время в научной литературе рассматривается как такой способ введения противотуберкулезных лекарственных средств как ингаляционный. В Российской Федерации выпускается препарат раствор изониазида, предназначенный, в том числе, и для ингаляционного введения. Ингаляционная терапия туберкулеза легких может проводиться на фоне базисной химиотерапии как дополнительная [7, 24]. Существует мнение, что при туберкулезе легких аэрозольтерапия противопоказана, поскольку может спровоцировать легочное кровотечение. Но, можно отметить преимущества современной небулайзерной аэрозольной терапии, при которой противотуберкулезные лекарственные вещества могут попадать сразу в легкие как орган-мишень, минуя длительный путь доставки. По мнению ряда авторов, использование современных небулайзеров позволяет проводить терапию в более щадящем режиме и обеспечивать доставку до 70% частиц в легкие [27]. Имеются данные исследований in vivo по совершенствованию эффективности направленного ингаляционного воздействия различных противотуберкулезных лекарственных иммобилизованных препаратов в составе липосом, неосом, нанокапсул, мицелл, микро- и наночастиц. Использование иммобилизованных противотуберкулезных препаратов предлагает защиту препарата от метаболизма в легких, а также пролонгированное высвобождение лекарственного средства [28]. Использование микрочастиц с пролонгированным высвобождением позволит уменьшить частоту применения противотуберкулезных препаратов и их дозировки, уменьшить побочные эффекты, связанные с длительной пероральной противотуберкулезной терапией. Кроме того, микрочастицы с лекарственным средством могут эффективно проникать в легочные альвеолы, а затем могут создавать высокие внутриклеточные концентрации лекарственного средства в легочных макрофагах, где локализуются микобактерии [28, 29]. Имеются сведения об обнаружении противотуберкулезных препаратов (рифампицина, изониазида, пиразинамида, этамбутола) при введении в форме нанокапсул и наночастиц в течение более длительного периода времени в сравнении со свободной формой препаратов в исследованиях на животных [28]. Возрос интерес к молекулярному инкапсулированию лекарственных субстанций с циклодекстринами, в связи с доказанным в результате доклинических исследований возможным увеличением биодоступности действующих веществ, снижением вредного воздействия на желудочно-кишечный тракт, возможность пролонгации, исключения взаимодействия несовместимых компонентов в комбинированных препаратах, защитой нестабильных веществ от воздействия света, влаги. Так, исследования возможности включения рифампицина и пиразинамида циклодекстрин показали выраженную антибактериальную активность комплекса, обусловленную повышенной способностью проникать в клетки микобактерий. Имеются также данные о возможности снижения токсичности изониазида инкапсулированием с циклодекстринами [17, 30]. Заключение. Таким образом, современные противотуберкулезные препараты представлены преимущественно лекарственными формами: пероральными (таблетки, капсулы, сиропы, суспензии) и инъекционными. Как перспективная форма рассматриваются ректальные суппозитории. Основными целями при совершенствовании лекарственных противотуберкулезных препаратов являются снижение токсичности, улучшение комфортности приема препарата, увеличение биодоступности и эффективности терапии. Это возможно осуществить в том числе за счет расширения ассортимента пероральных жидких лекарственных форм, таблеток, диспергируемых в полости рта, использования инновационных технологий при разработке лекарственной формы (включение лекарственных препаратов в наночастицы, микро- и нанокапсулы, липосомы и др.).

Об авторах

М. Е Ким

ФК «Ромат»

Email: company@romat.kz
г. Павлодар, Республика Казахстан

К. Б Мурзагулова

ФК «Ромат»

Email: vpn@romat.kz
г. Павлодар, Республика Казахстан

Э. Ф Степанова

Пятигорский медико-фармацевтический институт - филиал ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России

Email: e.f.stepanova@mail.ru
г. Пятигорск, Россия

Список литературы

Дополнительные файлы