Сравнительная эффективность и безопасность различных схем этиотропной терапии у пациентов с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19)

Полный текст

Список сокращений: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ); аланинаминотрансфераза (АлТ); аспартатаминотрансфераза (АсТ); артериальное давление (АД); верхние границы нормы (ВГН); Временные методические рекомендации (ВМР); категориальная порядковая шкала клинического улучшения (КПШКУ); компьютерная томография (КТ); корригированный интервал QT(QTc); креатинфосфокиназа (КФК); нежелательные явления (НЯ); полимеразная цепная реакция (ПЦР); протромбиновое время (ПТВ); сатурации кислорода крови (SpO₂); серьезные нежелательные явления (СНЯ); С-реактивный белок (СРБ); частота дыхания (ЧД); частота сердечных сокращений (ЧСС); электрокардиограмма (ЭКГ).

ВВЕДЕНИЕ

Сразу три эпидемии коронавирусной инфекции, возникшие одна за другой, ознаменовали начало двадцать первого века: тяжелый острый респираторный синдром, вызванный SARS-CoV (атипичная пневмония), ближневосточный респираторный синдром, причиной которого явился MERS-CoV, и, наконец, тяжелый острый респираторный синдром, вызванный SARS-CoV-2, или так называемая новая коронавирусная инфекция или COVID-19 [1]. COVID-19 намного опережает предыдущие эпидемии коронавирусной инфекции по числу зараженных лиц уже в первые полгода и степени тяжести легочного повреждения. В настоящее время, пока вакцинация против COVID-19 не стала доступной в массовом порядке и не оценены ее отдаленные эффекты, широко изучается эффективность различных режимов этиотропной терапии, а также лекарственных препаратов для патогенетического лечения, действие которых направлено на подавление вторичных эффектов цитокинового шторма и/или модуляцию иммунной системы организма, а также блокаду некоторых специфических звеньев патогенеза новой коронавирусной инфекции (в частности, гиперкоагуляции) [2–4].

Известно, что у большинства пациентов COVID-19 протекает в легкой или среднетяжелой форме, однако, примерно в 5–8% случаев возможны серьезные, потенциально опасные для жизни проявления и осложнения, что диктует острую необходимость разработки и внедрении в практику новых эффективных этиотропных препаратов [5, 6]. Несмотря на несколько сотен уже проведенных и еще продолжающихся клинических исследований по оценке эффективности и безопасности различных противовирусных средств при новой коронавирусной инфекции, препаратов с однозначно доказанной эффективностью, по мнению Всемирной организации здравоохранения, в настоящее время нет. В большинстве испытаний имела место лишь одна группа вмешательства без параллельного контроля, некоторые лекарственные средства до сих пор применяются на основе либо исследований in vitro, либо экстраполированных данных, либо наблюдательных исследований [7–9].

Наиболее изученными в плане эффективности и безопасности, в том числе в рандомизированных исследованиях, средствами этиотропной терапии являются Гидроксихлорохин, Хлорохин и Мефлохин, как в монотерапии, так и в комбинации с Азитромицином, Умифеновир, Ремдесивир, Лопинавир/Ритонавир с Интерфероном бета-1b и Фавипиравир [10–16].Однако только Ремдесивир и Фавипиравир обладают не только высокой эффективностью, но и избирательностью действия, блокируя РНК-зависимую РНК-полимеразу вируса SARS-CoV-2, однако Фавипиравир обладает двойным механизмом действия, индуцируя летальные мутации вирусной РНК, способствуя снижению вирусной нагрузки [17–19].

ЦЕЛЬЮ исследования была сравнительная оценка эффективности и безопасности применения препарата Фавипиравир («Арепливир», таблетки, покрытые пленочной оболочкой, ООО «ПРОМОМЕД РУС», Россия) и стандартной этиотропной терапии, назначаемой в соответствии с Временными методическими рекомендациями (ВМР) Министерства здравоохранения Российской Федерации по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции COVID-19 (версия 6 от 28.04.2020 и версия 7 от 03.06.2020).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследование проводилось во время пандемического подъема заболеваемости COVID-19 в Республике Мордовия (в период с 01.06.2020 по 01.08.2020) в исследовательском центре ФГБОУ ВО «Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарёва» в рамках открытого рандомизированного многоцентрового сравнительного исследования эффективности и безопасности препарата «Арепливир», таблетки, покрытые пленочной оболочкой, (ООО «ПРОМОМЕД РУС», Россия), у пациентов, госпитализированных с COVID-19. В данной статье представлены данные пациентов, госпитализированных только в вышеназванный центр. Рассматриваемая выборка включала 39 пациентов в возрасте от 21 года до 73 лет с лабораторно установленным диагнозом «Коронавирусная инфекция, вызванная SARS-CoV-2 (подтвержденная), среднетяжелая форма с развитием двусторонней полисегментарной пневмонии». Исследование было одобрено локальным этическим комитетом при ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарёва» (Протокол № 85 от 27.05.2020 г.), а также прошло рецензирование в международном реестре клинических исследований clinicaltrials.gov (NCT04542694). Больные были госпитализированы в стационары г. Саранск и г. Рузаевка. Диагноз устанавливали в соответствии с ВМР и подтверждали методом ПЦР. У всех пациентов выделена РНК SARS-CoV-2 в биоматериале, полученном при заборе мазка из носо- и/или ротоглотки.

Критериями включения в исследование были: подписание и датирование пациентом формы информированного согласия; мужской или женский пол; возраст от 18 до 80 лет включительно; госпитализация пациента не более чем за 48 ч до начала приема этиотропной терапии; положительный результат ПЦР-анализа на наличие РНК SARS-CoV-2; согласие пациента использовать надежные методы контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 3-х недель после его окончания.

Критериями невключения были: невозможность проведения процедуры компьютерной томографии (КТ) (например, гипсовая повязка или металлические конструкции в области исследования); потребность в проведении лечения в отделении реанимации и интенсивной терапии; нарушение функции печени с повышением уровня печеночных ферментов (аланинаминотрансферазы (АлТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АсТ)) ≥ 2 верхних границ нормы (ВГН) и/или общий билирубин ≥ 1,5 ВГН; нарушение функции почек (клиренс креатинина < 45 мл/мин); положительный анализ на ВИЧ, сифилис, гепатиты В и/или С; хроническая сердечная недостаточность III–IV ФК; синдром мальабсорбции или другое клинически значимое заболевание желудочно-кишечного тракта, которое могло повлиять на всасывание исследуемого препарата; наличие в анамнезе злокачественных новообразований; алкогольная, фармакологическая и/или наркотическая зависимость в анамнезе; психическая патология в анамнезе или подозрение на ее наличие; тяжелые, декомпенсированные или нестабильные соматические заболевания, которые угрожали жизни или ухудшали прогноз пациента; беременность или ее планирование, кормление грудью.

Все пациенты были рандомизированы на 2 группы. Первая группа (группа сравнения, n=22) получала стандартную этиотропную терапию, назначенную в соответствии со схемами, представленными в ВМР. В качестве этиотропной терапии 12 пациентов (54,5%) получали комбинацию Гидроксихлорохина и Азитромицина, 8 пациентов (36,4%) – Гидроксихлорохин в монотерапии, 2 пациента (9,1%) – Лопинавир/Ритонавир. Режим дозирования препаратов составил: для Гидроксихлорохина 800 мг в первый день (400 мг 2 р/сут), далее 400 мг/сут (200 мг 2 р/сут) в течение 2–7 дней, для Азитромицина – 500 мг 1 раз в сутки 5 дней, Лопинавир/Ритонавир – 400 мг+100 мг перорально каждые 12 ч в течение 14 дней. Возраст больных колебался от 21 года до 73 лет (средний возраст – 47,5±1,99 лет). Вторая группа (основная, включавшая 17 пациентов 30–67 лет, средний возраст – 47,12±2,26 лет) получала в качестве этиотропной терапии препарат Фавипиравир («Арепливир») по схеме: в 1-й день – 1600 мг (8 таблеток) 2 раза в сутки, со 2 по 14 дни лечения – 600 мг (3 таблетки) 2 раза в сутки. Пациентам основной группы, не разрешалось принимать никакие препараты этиотропной терапии COVID-19, рекомендованные ВМР, а также любые другие противовирусные средства.

Исследуемые параметры

Согласно протоколу исследования, оценивались: клинический статус по категориальной порядковой шкале клинического улучшения, предложенной Всемирной организацией здравоохранения (таблица 1); результаты теста на наличие РНК SARS-CoV-2; температура тела; изменения в легких по данным КТ при помощи «эмпирической» визуальной шкалы (таблица 2); необходимость перевода пациентов в отделение реанимации и интенсивной терапии; необходимость применения неинвазивной вентиляции легких; необходимость применения искусственной вентиляции легких; частота случаев со смертельным исходом; возникновение нежелательных явлений (НЯ) / серьезных НЯ (СНЯ); жизненно важные показатели (уровни артериального давления (АД), частоты сердечных сокращений (ЧСС), частоты дыхания (ЧД)); данные физикального обследования; клинический анализ крови; биохимический анализ крови (АлТ,АсТ, общий белок, креатинин, мочевина, мочевая кислота, общий билирубин, глюкоза, С-реактивный белок (СРБ), креатинфосфокиназа (КФК), ферритин, лактат; коагулограмма (активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), протромбиновое время (ПТВ), фибриноген, D-димер); данные пульсоксиметрии (SpO₂); общий анализ мочи (рН, удельный вес, белок, глюкоза, эритроциты, лейкоциты); тест на беременность для женщин, способных к деторождению; ЭКГ с расчетом корригированного интервала QT (QTc) по формуле Bazett); данные анализа крови на ВИЧ, сифилис, гепатит В и С. Для выполнения исследований использовано следующее оборудование: клинический анализ крови – гематологический анализатор Micros ES 60, Horiba ABX (Франция), биохимический анализ – анализатор биохимический HUMASTAR 600, Human GmbH (Германия), коагулограмма – анализатор-коагулометр КС 1 Delta, Tcoag (Ирландия), анализ мочи – уроанализатор Combilyzer 13, Human GmbH (Германия). Анализы выполняли с помощью сертифицированных наборов реактивов по протоколам фирм-изготовителей. Данные коагулограммы и КТ легких анализировали при поступлении пациента в стационар и на 15-й день терапии, оценку продолжительности интервала QTс и лабораторных показателей проводили в день поступления больного в стационар, на 5-й и 15-й день терапии, об элиминации вируса судили по отсутствию РНК SARS-CoV-2 на 10-й и 11-й день от начала лечения.

 

Таблица 1 – Категориальная порядковая шкала клинического улучшения (Ordinal Scale for Clinical Improvement) [20]

Состояние пациента	Описание	Категория
Неинфицированный	Отсутствуют клинические и вирусологические признаки инфекции	0
Амбулаторный	Отсутствуют ограничения деятельности	1
	Ограничения деятельности	2
Госпитализирован – нетяжелое течение заболевания	Госпитализирован, кислородная терапия Отсутствует	3
	Оксигенация с помощью маски или назальной канюли	4
– тяжелое течение заболевания	Неинвазивная вентиляция или высокопоточная оксигенация	5
	Интубация или механическая вентиляция	6
	Вентиляция + дополнительная поддержка органов – вазопрессоры, заместительная почечная терапия, экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЭКМО)	7
Умерший	Смерть	8

 

Статистическая обработка результатов

Статистическая обработка результатов проводилась на персональном компьютере с использованием программ Statistica 6.0 (StatSoft Inc, USA) и MicrosoftExcel (Microsoft Corporation, USA). Обработка в плане описательной статистики выполнена с определением средней арифметической (М) и ошибки средней арифметической (±m). Сравнение средних показателей было проведено с помощью критерия t-Стьюдента (при нормальном распределении признака) или непараметрических критериев Вилкоксона (для парных выборок) и Манна-Уитни (для непарных выборок). Выбор критерия (параметрический или непараметрический) осуществлялся после проверки типа распределения данных на соответствие нормальному закону распределения с помощью критерия Шапиро-Уилка. Для определения значимости и достоверности различий качественных признаков между группами сравнения использовался анализ таблиц сопряженности с вычислением точного критерия χ2 по Пирсону. Достоверными считали результаты при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Проведена оценка времени (в днях) до исчезновения лихорадки. Критерием явилось время до снижения температуры тела менее 37,2 °С в течение как минимум 3 дней подряд без приема жаропонижающих препаратов. В группе сравнения время до исчезновения лихорадки составило 6,36±0,56 дней, в основной группе – 5,00±0,34 дней. Различие между группами достоверно (р<0,05). Это свидетельствует о более эффективном терапевтическом воздействии на лихорадочную реакцию в группе, получающей Фавипиравир («Арепливир»).

Показано, что на 15-й день наблюдения в основной группе состояние пациентов оценивалось в 1,59±0,17 баллов (категорий) по категориальной порядковой шкале клинического улучшения, против 3,24±0,11 категорий при поступлении в стационар (р<0,001). В группе сравнения наблюдалась сходная положительная динамика: состояние пациентов по категориальной порядковой шкале на 15-й день терапии было оценено в 1,95±0,15 категорий против 3,36±0,10 начале наблюдения (р<0,001). Значимых различий между группами не получено (р>0,05).

Исследование насыщение крови кислородом является весьма важным для оценки выраженности гипоксемии и дыхательной недостаточности. С этой целью всем пациентам проводилась пульсоксиметрия с измерением сатурации кислорода крови (SpO₂) и установлена положительная динамика данного показателя в обеих группах. Так, у больных основной группы при инициации терапии этот показатель соответствовал 94,47±0,47%, а в динамике увеличился до 97,88±0,26% (р<0,001). При этом, у пациентов группы сравнения SpO₂ при поступлении в стационар составляла 94,68±0,31%, а к 15-му дню наблюдения она значительно повышалась, достигая 97,86±0,20% (р<0,001).

Для оценки динамики изменений в легких использована КТ, которая имеет высокую чувствительность в выявлении вирусно-опосредованных изменений в легких, в том числе, специфичных для COVID-19. Применение КТ целесообразно как для первичной оценки состояния органов грудной клетки у пациентов с тяжелыми прогрессирующими формами заболевания, а также для дифференциальной диагностики выявленных изменений и оценки динамики процесса. В ряде случаев КТ позволяет выявить типичные легочные изменения у пациентов с COVID-19 еще до появления положительных лабораторных тестов. Для унификации быстрой визуальной оценки объема уплотнения легочной ткани по данным КТ, ВОЗ предложена «эмпирическая» визуальная шкала [21], которая позволяет определить степень поражения легких (табл. 2).

 

Таблица 2 – «Эмпирическая» визуальная шкала для оценки выраженности изменений в легких по данным КТ

Описание	Значение
Отсутствие характерных проявлений	КТ-0
Минимальный объем/распространенность <25% объема легких	КТ-1
Средний объем/распространенность 25–50% объема легких	КТ-2
Значительный объем/распространенность 50–75% объема легких	КТ-3
Критический объем/распространенность >75% объема легких	КТ-4

 

Таблица 3 – Оценка изменений в легких по данным КТ

Показатели КТ	Группа сравнения М ±m (n=22)		Основная группа, М ±m (n=17)		Р
	При поступлении	15-й день терапии	При поступлении	15-й день терапии
Площадь поражения легких, %	31,41±2,27	26,73±3,11	26,62±2,59	16,4±1,98*	<0,05
Объем поражения легких, по эмпирической визуальной шкале	1,73±0,097	1,59±0,14	1,65±0,12	1,24±0,11	<0,05

Примечание: р – достоверность различий между показателями основной группы и сравнения на 15-й день терапии; * – достоверность различий между показателями в динамике заболевания на фоне лечения

 

При изучении данных КТ по «эмпирической» визуальной шкале в основной группе получены следующие результаты: 1,65±0,12 против 1,24±0,11 баллов по эмпирической шкале в исходе (р<0,05). В группе сравнения данные показатели составили соответственно 1,73±0,097 исходно и 1,59±0,14 на фоне лечения.

При поступлении в стационар отсутствовали достоверные различия в поражения легких между основной группой и группой сравнения. К 15-м суткам на фоне терапии Фавипиравиром («Арепливиром») отмечалось уменьшение площади поражения легочной паренхимы на 38,4% (р<0,05), а в группе традиционной терапии – на 14,9% от исходного уровня (р>0,05). В основной группе пациентов по окончанию курса лечения, констатирована меньшая площадь уплотнения легочной ткани по отношению к группе сравнения (16,4±1,98 и 26,73±3,11 соответственно, р<0,05), что свидетельствует о превосходстве терапии Фавипиравиром («Арепливиром») по сравнению с рекомендованной этиотропной терапией.

У всех пациентов оценивали процент элиминации вируса на фоне лечения. Элиминация определялась как два отрицательных результата лабораторного исследования на наличие РНК SARS-CoV-2, полученных с интервалом 24 ч на 10-й и 11-й день от начала лечения. После проведенного лечения у всех пациентов в обеих исследуемых группах тесты показали отрицательные результаты, что свидетельствует об элиминации вируса и эффективности проводимой этиотропной терапии.

Важным показателем вирусного поражения легких, отражающим тяжесть нарушения газообмена и гипоксии, является накопление лактата. При снижении доставки кислорода к клеткам увеличивается продукция молочной кислоты и повышается ее содержание в крови [22], что уже на ранних стадиях отражает уровень тканевой гипоксии. Увеличение уровня лактата – ранний чувствительный маркер несоответствия потребности тканей в кислороде и его доставки, ассоциированный с риском развития осложнений [23].

В начале наблюдения за пациентами констатировали увеличение лактата в обеих группах: в основной группе – до 3,20±0,24 ммоль/л, в группе сравнения до 3,57±0,46 ммоль/л (табл. 7). В процессе терапии у больных, получавших этиотропное лечение Фавипиравиром («Арепливиром»), его уровень не изменялся (3,95±0,37ммоль/л; р<0,05), но стал достоверно ниже показателя больных группы сравнения, у которых произошло накопление лактата (5,42±0,60 ммоль/л).

 

Таблица 7 – Показатели биохимического анализа крови на фоне различных методов лечения

Показатели (референтные интервалы)	Группа сравнения М±m (n=22)			Основная группа, М±m (n=17)			р
	При поступлении	5-й день терапии	15-й день терапии	При поступлении	5-й день терапии	15-й день терапии
Билирубин (2,7–21 мкмоль/л)	9,90±0,98	10,93±0,93	12,10±1,19*	10,52±0,97	10,73±1,24	11,50±1,39	>0,05
АлТ (5–41 ед/л)	32,85±3,57	49,77±6,93*	91,57±26,81*	33,58±4,01	70,88±11,89*	102,2±20,0*	>0,05
АсТ (3 – 35 ед/л)	31,82±2,68	33,61±2,50	36,76±4,17	33,94±2,83	38,88±5,99	50,06±9,27	>0,05
Мочевина (3,5–8,3 ммоль/л)	5,68±0,40	6,07±0,38	5,92±0,45	5,15±0,31	5,46±0,46	5,62±0,54	>0,05
Креатинин (51–115 мкмоль/л)	85,50±4,12	86,41±4,84	90,36±3,97	98,65±14,75	90,81±5,11	91,06±5,54	>0,05
Лактат (0,5–2,2 ммоль/л)	3,57±0,46	5,12±0,54*	5,42±0,60*	3,20±0,24	3,99±0,47	3,95±0,37	<0,05
СРБ (0–6 мг/л)	22,90±4,75	15,93±3,89*	11,19±3,56*	25,43±6,28	10,38±2,16*	12,51±2,51*	>0,05
Ферритин (20–250 мкг/л)	150,0±18,66	155,1±24,58	192,9±28,06	220,3±30,93	265,1±37,76	242,6±32,84	>0,05
Мочевая кислота (200–420 мкмоль/л)	243,0±17,64	240,9±13,46	280,1±14,71*	250,3±13,99	243,1±12,62	322,4±28,8*	>0,05
КФК (24–171 ед/л)	95,0±38,68	87,64±31,82	54,68±8,66	80,76±26,87	47,88±8,95	38,24±6,07	>0,05
Глюкоза (3,5–6,4 ммоль/л)	6,16±0,65	7,12±0,85	7,47±1,06	5,80±0,37	6,52±0,59	5,79±0,66	>0,05
Общий белок (64–87 г/л)	69,68±1,07	68,64±1,11	67,18±1,27	70,41±0,86	68,18±1,37	66,76±1,92	>0,05

Примечание: р – достоверность различий между показателями основной группы и группы сравнения на 15-й день терапии; * – достоверность различий между показателями в динамике заболевания на фоне лечения

 

Таким образом, нами не выявлено корреляции концентрации лактата со степенью повреждения легочной ткани у пациентов со среднетяжёлым течение COVID-19. Возможно, это связано с внелегочными механизмами развития и прогрессирования гипоксии у пациентов с COVID-19 и особенностями механизма действия фавипиравира и гидроксихлорохина, препятствующих взаимодействию вируса с гематопорфирином гемоглобина и развитию гемической гипоксии [24]. Кроме того, гиперлактатемия в данном случае может быть связана с продукцией лактата в самой легочной ткани [25]

В ходе исследования была собрана вся информация по нежелательным явлениям, наблюдавшимся на фоне приема препаратов стандартной терапии и Фавипиравира («Арепливира») (табл. 4). В общей сложности в обеих группах было зарегистрировано 54 нежелательных явления: 23 НЯ – у 11 пациентов (64,7%) основной группы и 31 НЯ – у 16 пациентов (72,7%) группы сравнения без достоверных различий между группами (р>0,05). Все зафиксированные НЯ были легкой степени тяжести. Связь с приемом препаратов этиотропной терапии была оценена как вероятная для 5 НЯ (в группе сравнения) и, как возможная – для 49 НЯ (23 – в основной группе и 26 – в группе сравнения).

 

Таблица 4 – Нежелательные явления, зарегистрированные в ходе исследования

Нежелательные явления (НЯ)	Группа сравнения, m (n, %)	Основная группа, m (n, %)	Р
Все НЯ	31 (16, 72,7%)	23 (11, 64,7%)	>0,05
НЯ с вероятной связью с приемом препаратов этиотропной терапии	5 (5, 22,7%)	0 (0, 0%)	<0,05
НЯ с возможной связью с приемом препаратов этиотропной терапии	27 (15, 68,2%)	23 (11, 64,7%)	>0,05
Клинически значимое повышение АлТ	11 (11, 50%)	10 (10, 58,8%)	>0,05
Клинически значимое повышение АсТ	5 (5, 22,7%)	8 (8, 47,1%)	>0,05
Кожная сыпь	3 (2, 9,1%)	2 (2, 11,8%)	>0,05
Клинически значимое удлинение QTc	5 (5, 22,7%)	0 (0, 0%)	<0,05
Клинически значимая гипергликемия	4 (4, 18,2%)	2 (2, 11,8%)	>0,05
Клинически значимое повышение КФК	1 (1, 4,5%)	0 (0, 0%)	>0,05
Клинически значимая лейкоцитурия	1 (1, 4,5%)	0 (0, 0%)	>0,05
Клинически значимая эритроцитурия	1 (1, 4,5%)	1 (1, 5,9%)	>0,05

Примечание: m – количество случаев НЯ; n – количество пациентов с НЯ в группе (проценты считаются от общего количества пациентов в группе); р – достоверность различий между показателями основной группы и группы сравнения

 

Таблица 5 – Оценка продолжительности интервала QTс на фоне различных схем лечения

Время исследования	Продолжительность QTc, мс		р
	Группа сравнения, М±m (n=22)	Основная группа, М±m (n=17)
При поступлении	394,65±3,99	400,71±6,41	>0,05
5-й день терапии	411,08±6,71*	392,33±5,19	<0,05
15-й день терапии	396,44±4,37	398,26±5,49	>0,05

Примечание: р – достоверность различий между показателями основной группы и группы сравнения; * – достоверность различий по отношению к показателям при поступлении

 

Важно отметить, что не было зарегистрировано ни одного СНЯ и ни одного случая досрочного прекращения участия пациентов в исследовании из-за развития НЯ и СНЯ, ассоциированных с исследуемым препаратом или препаратами сравнения. Также ни одно из зарегистрированных НЯ не привело к отмене или изменению дозировки препаратов этиотропной терапии.

НЯ с вероятной степенью связи с приемом этиотропных препаратов: в группе сравнения наблюдались чаще (22,7% против 0% в основной группе) и были представлены клинически значимым удлинением интервала QTc на ЭКГ, тогда как в основной группе подобных НЯ отмечено не было (р<0,05).

Большая часть зарегистрированных НЯ касалась гепатотоксичности, при этом отмечалось преимущественно клинически значимое повышение АлТ, в меньшей степени – АсТ: в основной группе у 10 (58,8%) и 8 (47,1%) пациентов соответственно, в группе сравнения у 11 (50%) и 5 (22,7%) пациентов. Несколько реже наблюдались такие НЯ, как кожная сыпь, клинически значимые повышение КФК, гипер- гликемия, лейкоцитурия, эритроцитурия. Однако по частоте указанных нежелательных явлений статистически значимых различий между группами выявлено не было (р>0,05).

Широко известно, что Гидроксихлорохин и Азитромицин удлиняют интервал QT при применении в монотерапии и, особенно, в комбинации, что может приводить к развитию лекарственно-индуцированной желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsadesdepointes, TdP). Несмотря на то, что TdP встречается только у небольшой доли пациентов (как правило, с удлинением интервала QTc свыше 500 мс), вторичное удлинение QT связано с повышением риска аритмической и неаритмической смерти и поэтому остается важным индикатором безопасности препаратов [26, 27]. Анализ мультинационального регистра, в который были включены пациенты с тяжелым течением COVID-19, проведенный в конце мая 2020 г., показал, что применение Гидроксихлорохина ассоциировано с повышением риска внутригоспитальной смертности. Также была подтверждена ассоциация применения Гидроксихлорохина, в том числе в комбинации с макролидом, с развитием желудочковых аритмий во время госпитализации [19].

Учитывая вышеизложенное, особенно актуальным стало выявленное в ходе нашего исследования отсутствие влияния Фавипиравира («Арепливира») на продолжительность интервала QTс. При поступлении значение QTc в группе стандартной терапии (в 54,4% случаев представленной комбинацией Гидроксихлорохина и Азитромицина и в 36,4% – монотерапией Гидроксихлорохином), равнялось 394,65±3,99 мс (таблица 6). На 5-ый день лечения продолжительность QTc увеличилась, составив 411,08±6,71 мс (р<0,05), тогда как в группе пациентов, получающих Фавипиравир («Арепливир»), значение интервала QTс не изменялось, составив 392,33±5,19 мс против 400,71±6,41 мс исходно (р>0,05). Таким образом, разница между группами оказалась статистически значимой (р<0,05), свидетельствуя о большей безопасности применения Фавипиравира («Арепливира») в отношении электрофизиологической активности сердца.

 

Таблица 6 – Показатели коагулограммы на фоне различных методов лечения

Показатели (референтные интервалы)	Группа сравнения М ± m (n = 22)		Основная группа, М ± m (n = 17)		р
	При поступлении	15-й день терапии	При поступлении	15-й день терапии
АЧТВ (24–34 сек)	28,78±1,71	27,45±1,73	30,31±1,66	26,029±1,27	>0,05
ПТВ (9–16 сек)	13,90±0,32	13,49±0,37	13,67 ± 0,32	13,02±0,30	>0,05
Фибриноген (200–400 мг/дл)	342,52±24,87	337,69±16,02	330,51±23,95	372,29±25,49	>0,05
Д-димер (0–386 нг/мл)	484,59±135,30	422,95±118,38	471,35±156,30	409,47±131,92	>0,05

Примечание: р – достоверность различий между показателями основной группы и сравнения на 15-й день терапии

 

К 15-му дню терапии продолжительность QTc в группе сравнения вернулась к исходному уровню, составив 396,44±4,37 мс, тогда как в основной группе изменений выявлено не было (398,26±5,49 мс) (р>0,05). Очевидно, это связано с восстановлением процессов реполяризации миокарда на фоне прекращения приема средств традиционной терапии (Гидроксихлорохина после 7 дней терапии и Азитромицина – после 5 дней).

Оценка показателей общего анализа крови, коагулограммы и общего анализа мочи при среднетяжелом течении COVID-19 не выявила статистически значимой динамики в ходе исследования и межгрупповых различий. Показатели коагулограммы представлены в таблице 6. Также не отмечалось разницы по количеству клинически значимых отклонений данных показателей от нормы.

Показатели биохимического анализа крови пациентов обеих групп представлены в таблице 7. Как упоминалось выше, в ходе наблюдения было отмечено, что в патологический процесс в немалой степени вовлекается печень. Синдром цитолиза гепатоцитов регистрировался с 5-х суток наблюдения: ферментативная активность АлТ в группе сравнения составила 49,77±6,93 ед/л, в основной группе – 70,88±19,89 ед/л. К 15-му дню терапии в обеих группах наблюдался значимый рост активности АлТ до 91,57±26,81 ед/л и 102,2±20,0 ед/л соответственно. Однако статистически значимых различий между группами не найдено (р>0,05).

В завершение важно отметить, что в ходе исследования не было зарегистрировано ни одного случая перевода пациента в отделение реанимации и интенсивной терапии, применения неинвазивной вентиляции легких или искусственной вентиляции легких, а также ни одного смертельного исхода.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты проведенного исследования позволили установить, что эффективность препарата Фавипиравир («Арепливир») в терапии новой коронавирусной инфекции по ряду изучаемых показателей превосходит эффективность стандартной этиотропной терапии. Так, в группе пациентов, получавших препарат Фавипиравир («Арепливир»), время до исчезновения лихорадки (температура тела <37,2 °С в течение 3 дней подряд без приема жаропонижающих препаратов) и концентрация лактата в крови были значимо меньше, чем среди больных, получавших стандартную противовирусную терапию, назначаемую в соответствии с временными методическими рекомендациями. О большей эффективности терапии в основной группе говорят и данные КТ, показавшие более значительное уменьшение площади поражения легочной паренхимы на 15-й день терапии по отношению к группе сравнения.

Проведенное исследование свидетельствует также о том, что безопасность препарата Фавипиравир («Арепливир») в лечении больных новой коронавирусной инфекцией средней степени тяжести в целом сопоставима с таковой при проведении стандартной терапии. При этом, особенно важным оказался факт отсутствия у Фавипиравира («Арепливира») кардиотоксического действия: отсутствие влияния на интервал QTс выгодно отличает Фавипиравир («Арепливир») по безопасности от стандартной противовирусной терапии, представленной преимущественно Гидроксихлорохином и Азитромицином.

Учитывая полученные результаты, препарат Фавипиравир («Арепливир») может быть рекомендован для лечения больных новой коронавирусной инфекцией средней степени тяжести.

ФИНАНСИРОВАНИЕ

Клиническое исследование проводилось при поддержке компании ООО «Промо-мед РУС». Спонсор не оказывал влияния на выбор материала для публикации, анализ и интерпретацию данных.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

ВКЛАД АВТОРОВ

Набор и обработка материала – Павелкина В.Ф., Селезнева Н.М., Шмырева Н.В., Альмяшева Р.З., Шепелева О.И., Пятаев Н.А.; написание текста – Балыкова Л.А., Павелкина В.Ф., Шмырева Н.В.; редактирование – Балыкова Л.А., Альмяшева Р.З.

Об авторах

Лариса Александровна Балыкова

Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарёва

Автор, ответственный за переписку.
Email: larisabalykova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2290-0013

доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, зав. кафедрой педиатрии, директор медицинского института

Россия, Республика Мордовия, г. Саранск, ул. Ульянова, д. 26а

Вера Федоровна Павелкина

Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарёва

Email: pavelkina@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-9582-9986

доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой инфекционных болезней с курсами эпидемиологии, фтизиатрии, кожных и венерических болезней

Россия, Республика Мордовия, г. Саранск, ул. Ульянова, д. 26а

Наталья Викторовна Шмырева

Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарёва

Email: shmyrevanv@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-9331-7979

кандидат медицинских наук, доцент, доцент кафедры фармакологии и клинической фармакологии с курсом фармацевтической технологии

Россия, Республика Мордовия, г. Саранск, ул. Ульянова, д. 26а

Николай Анатольевич Пятаев

Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарёва

Email: pyataevna@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9688-7640

доктор медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой анестезиологии и реаниматологии

Россия, Республика Мордовия, г. Саранск, ул. Ульянова, д. 26а

Наталья Михайловна Селезнева

Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарёва

Email: nata_rm@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3004-2063

кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной терапии

Россия, Республика Мордовия, г. Саранск, ул. Ульянова, д. 26а

Ольга Ивановна Шепелева

Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарёва

Email: shepeleva-oi@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-8307-2787

кандидат медицинских наук, доцент кафедры факультетской терапии с курсами физиотерапии, лечебной физкультуры

Россия, Республика Мордовия, г. Саранск, ул. Ульянова, д. 26а

Римма Зарифовна Альмяшева

Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарёва

Email: almiasheva.rimma@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6727-9083

кандидат медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней с курсами эпидемиологии, фтизиатрии, кожных и венерических болезней

Россия, Республика Мордовия, г. Саранск, ул. Ульянова, д. 26а

Список литературы

Дополнительные файлы