Коррекция морфофункциональных нарушений при экспериментальной преэклампсии сочетанным применением триметазидина и очищенной микронизированной флавоноидной фракцией, а также их комбинаций с метилдопой

Полный текст

Список сокращений: L-NAME – N-нитро-L-аргинин-метиловый эфир; ФРСЭ – фактор роста сосудистого эндотелия; КЭД – коэфициент эндотелиальной дисфункции; САД – систолическое артериальное давление; ДАД – диастолическое артериальное давление.

ВВЕДЕНИЕ

На протяжении многих десятилетий преэклампсия остается важной медико-социальной проблемой во всех странах мира. Она занимает ведущее место среди причин материнской заболеваемости и смертности и составляет, по данным различных авторов, от 9% до 25% [1, 2]. В России данная патология стабильно занимает 3–4 место [3]. Заболеваемость же колеблется от 2% до 10% (от всех случаев беременностей) и не имеет тенденции к снижению [1, 4, 5]. Кроме того, преэклампсия приводит к развитию патологических состояний не только у женщины, но и у плода, способствуя инвалидизации матерей и детей [4, 6].

Проблема профилактики и лечения преэклампсии, а также оценка тяжести течения и перинатальных рисков, во многом обусловлена отсутствием единого мнения медицинского сообщества о ее этиологии и патогенезе, хотя изучению данного осложнения беременности посвящено чрезвычайное количество исследований по всему миру [7, 8]. При этом все чаще преэклампсия рассматривается с точки зрения эндотелиальной дисфункции [9–11], одним из механизмов развития которой является «оксидантный стресс» как результат истощения антиоксидантной системы в условиях ишемии плаценты [12, 13]. Развивающаяся на этом фоне эндотелиальная дисфункция приводит к нарушению микроциркуляции и гипоксии тканей и, как следствие, к развитию полиорганных поражений, составляющих клинические проявления преэклампсии [14–16]. Поэтому, поиск новых лекарственных препаратов для профилактики и терапии преэклампсии является актуальной задачей современной фармакологии.

В экпериментальных исследованиях на модели L-NAME-индуцированной преэклампсии у крыс были продемонстрированы протективные свойства резвератрола [17, 18], рекомбинантного эритропоэтина [19], тадалафила [20, 21], обладающих эндотелиопротективными свойствами. Другим перспективным направлением профилактики и коррекции морфофункциональных нарушений, возникающих при преэклампсии, является применение препаратов с противоишемическими и антиоксидантными свойствами. В результате ранее проведных исследованиий, были выявлены выраженные протективные эффекты триметазидина и очищенной микронизированной флавоноидной фракции при коррекции морфофункцтональных нарушений при экспериментальной преэклампсии, однако нужно отметить, что целевого уровня не достигалось [22–24].

Преэклампсия является мультифакторным заболеванием. Очевидно, что повышение эффективности проводимой терапии можно достичь комплексным использованием препаратов. Поэтому, актуальной задачей современной фармакологии остается не только поиск новых лекарственных средств для лечения и профилактики преэклампсии, но и исследование их эффективности при комбинированном использовании, в том числе с препаратами, входящими в стандарты лечения.

ЦЕЛЬ – провести исследование эффективности сочетанного применения триметазидина и очищенной микронизированной флавоноидной фракцией, а также их комбинаций с метилдопой в сравнении с монотерапией этими же препаратами при коррекции морфофункциональных нарушений, возникающих в условии экспериментальной преэклампсии.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Соблюдение этических принципов

Исследование проводилось в Центре доклинических и клинических исследований ФГАОУ ВО НИУ БелГУ. Эксперимент ставился в соответствии с нормативно-правовыми актами и руководствами, регламентирующими проведение экспериментальных исследований в Российской Федерации: Приказ Минздрава России от 01.04.2016 № 199н «Об утверждении Правил надлежащей лабораторной практики» и «Руководство по проведению доклинических исследований новых лекарственных средств» под ред. А.Н. Миронова. Этические принципы обращения с лабораторными животными соответствовали «Directive 2010/63/EU of the European Parliament and of the Council of 22 Sep 2010 on the protection of animals used for scientific purposes». Исследование одобрено на заседании Биоэтической комиссии НИИ Фармакологии живых систем НИУ «БелГУ» протокол № Д2019/13. Cодержание животных регламентировалось нормами Постановления Главного государственного санитарного врача РФ от 29.08.2014 № 51 и ГОСТ 33044-2014. Животные содержались в пластиковых клетках, оборудованных стальными решетчатыми крышками, с кормовым углублением, со свободным доступом к еде и воде, на сбалансированном питании, соответствующем для данного вида животных. Температура окружающего воздуха поддерживалась на уровне 20–25°С при относительной влажности 60–65%. В качестве подстила использовались древесные опилки, прошедшие предварительную УФ-стерилизацию.

Моделирование ADMA-подобной преэклампсии

Эксперимент выполнен на 200 белых крысах-самках линии Wistar массой 250–300 г. ADMA-подобный агент – неселективный блокатор NO-синтазы N-нитро-L-аргинин-метиловый эфир (L-NAME) вводили внутрибрюшинно в дозе 25 мг/кг/сут в течение семи дней (14–20-е сутки беременности) [25, 26]. Для оценки эффективности исследуемых комбинаций препаратов животные были разделены на несколько групп по 10 в каждой.

1. Интактные (Int) (животные с пероральным введением NaCl в эквивалентных дозах с 14-х по 20-е сутки беременности).
2. Моделирование ADMA-подобной преэк- лампсии (L-NAME) (N-нитро-L-аргинин-метиловый эфир, «Sigma-Aldrich»), 25 мг/кг/сут.
3. L-NAME + метилдопа (Допегит^®, ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС», Венгрия), 86 (2×43) мг/кг/сут.
4. L-NAME + триметазидин (Предуктал MB, ЗАО «Сервье», Россия), 6 мг/кг/сут.
5. L-NAME + очищенная микронизированная флавоноидная фракция (Детралекс^®, ЗАО «Сервье», Россия), 260 мг/кг/сут.
6. L-NAME + триметазидин 6 мг/кг/сут + очищенная микронизированная флавоноидная фракция 260 мг/кг/сут.
7. L-NAME + триметазидин 6 мг/кг + метилдопа 86 (2×43) мг/кг.
8. L-NAME+очищенная микронизированная флавоноидная фракция 260 мг/кг/сут + метилдопа 86 (2×43) мг/кг/сут.

Оценка степени развития эндотелиальной дисфункции при моделировании патологии

Развитие эндотелиальной дисфункции у экспериментальных животных, а также степень ее коррекции исследуемыми препаратами и их комбинациями оценивали по расчетному КЭД [27, 28].

$КЭД=\frac{S_{НП}}{S_{АХ}}$

Коэффициент эндотелиальной дисфункции является отношением площади треугольника над кривой восстановления артериального давления в ответ на введение нитропруссида в дозе 30 мкг/кг (S_НП) к площади треугольника над кривой восстановления артериального давления в ответ на введение ацетилхолина в дозе 40 мкг/кг (S_АХ). Катетами в обоих треугольниках являлись показатели времени восстановления артериального давления (длительность реакции) и изменение артериального давления в ответ на внутривенное введение ацетилхолина и нитропруссида соответственно.

Оценка плацентарной микроциркуляции

Для получения данных о состоянии микроциркуляции в плаценте использовали оборудование производства компании Biopacsystems: полиграф MP100 с модулем лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) LDF100C и инвазивным игольчатым датчиком TSD144. На 21-е сутки беременности под наркозом в 4 точках измеряли уровень микроциркуляции в проекции плацентарного диска на расстоянии 1 мм. Регистрация и обработка результатов ЛДФ производилась с помощью программы AcqKnowledge версии 3.8.1. Значения микроциркуляции выражались в перфузионных единицах (ПЕд) [29].

Исследование протеинурии

Сбор мочи проводился в течение 12 часов с использованием специальных метаболических клеток. Определение количества белка в суточной моче проводилось пирогалловым методом. Он основан на определении оптической плотности раствора окрашенного комплекса, образующегося при взаимодействии молекул белка с молекулами комплекса красителя пирогаллоловый красный и молибдата натрия. Интенсивность окраски раствора пропорциональна содержанию белка. Измерение производили с помощью спектрофотометра ПЭ-5400 В при длинне волны 600 нм [30].

Исследование отечности большого сальника

На 21-е сутки беременности под наркозом большой сальник извлекали и взвешивали. В течении 24 часов высушивали при 37°С, затем еще раз взвешивали. По разнице масс сальника до и после высушивания получали количество испарившейся воды в каждом конкретном кусочке. Содержание воды выражали в % по отношению к общей массе сальника при первом взвешивании [31].

Морфологические методы оценки изменений в плаценте при моделировании экспериментального гестоза

Для морфологического подтверждения развития моделируемых патологических процессов и в комплексной оценке эффективности препаратов проведено гистологическое исследование (во всех сериях эксперимента) плаценты. Материал фиксирован в 10% формалине с последующей заливкой в парафин. Гистологические срезы плаценты производили в строго вертикальном направлении через середину плацентарного диска с захватом всех слоев плаценты и стенки рога матки. Изучение микропрепаратов, фотопротоколирование и морфометрию проводили на микроскопе Leica DM4000B с системой видеорегистрации и обработки изображений. При всех морфологических исследованиях использовали окраску гематоксилином и эозином [25].

Исследование плодов

Плоды извлекали из полости матки, взвешивали, измеряли рост (краниокаудальный размер) с последующим расчетом росто-весового коэффициента [32].

Статистическая обработка результатов исследования

Для всех данных была применена описательная статистика: данные проверены на нормальность распределения. Тип распределения определялся критерием Шапиро-Уилка. В случае нормального распределения были подсчитаны среднее значение (M) и стандартная ошибка среднего (m). Межгрупповые различия анализировались параметрическими (t-критерий Стьюдента) или непараметрическими (U-критерий Манна-Уитни) методами, в зависимости от типа распределения. Расчеты выполнены с помощью статистических программ Microsoft Excel 7.0. Сравнение групп производили попарно.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Влияние сочетанного использования триметазидина и детралекса, а также их комбинированного использования с метилдопой для коррекции морфофункциональных нарушений при ADMA-подобной преэклампсии

Сочетанное использование предуктала и детралекса, а также их комбинированного использования с допегитом для коррекции морфофункциональных нарушений при ADMA-подобной преэклампсии привело к более выраженному снижению артериального давления. Так, при совместном введении предуктала и детралекса систолическое и диастолическое артериальное давление снижалось до 145,7±3,93 мм рт.ст. и 100,1±3,59 мм рт.ст. соответственно, чем при применении индивидуально детралекса – 169,3±5,40 мм рт.ст. и 125,7±4,91 мм рт.ст.; предуктала 152,5±1,99 мм рт.ст. и 112,3±3,90 мм рт.ст. При этом снижение диастолического давления носило статистически достоверный характер по сравнению с группами сравнения (табл. 1).

Сочетанное использование предуктала и допегита привело к статистически значимому снижению систолического артериального давления по сравнению с монотерапией, а при сочетании детралекса и допегита статистически достоверно (р<0,05) снижалось и систолическое и диастолическое артериальное давление по сравнению с монотерапией (табл. 1).

 

Таблица 1 – Влияние комбинации Предуктала® МВ с Детралксом®, а также их сочетания с Допегитом® на функциональные показатели сердечно-сосудистой системы при ADMA-подобной преэклампсии

Показатель Группа	САД, мм рт.ст.	ДАД, мм рт.ст.	КЭД, усл. ед.	Микроциркуляция в плаценте, ПЕд
Интактные	123,4±3,54*	83,8±5,47y*	1,21±0,13*	472,6±22,44*
L-NAME	193,6±6,28#	150,8±4,80#	2,89±0,25#	215,6±9,29#
L-NAME+Допегит® 86 мг/кг	155,5 ± 3,14*#	114,4 ± 7,13*#	2,49 ± 0,28#	297,8±13,41*#
L-NAME+Предуктал® МВ 6 мг/кг	152,5±1,99*#	112,30±3,90*#	1,57±0,15*	402,3±15,81*#
L-NAME+Детралекс® 260мг/кг	169,3 ± 5,4*#	125,7 ± 4,91*#	1,79 ± 0,11*#	394,0 ±9,87*#
L-NAME+Предуктал® МВ+Детралекс®	145,7±3,93*#	100,1±3,6*# y	1,30±0,05*	505,9±17,83*y
L-NAME+ Предуктал® МВ + Допегит®	138,6±3,16*#y	97,60±5,84*	1,32±0,08*	477,4±27,61*y
L-NAME+ Детралекс®+ Допегит®	145,5±2,75*#y	97,8±2,2*#y	1,49±0,05*y	437,0±19,87*

Примечание: ^# – при р<0,05 по сравнению с интактными беременными крысами; * – при р<0,05 по сравнению с группой беременных животных, получавших L-NAME; ^y – при р<0,05 по сравнению с обоими вариантами монотерапии

 

При использовании комбинаций предуктал + детралекс, предуктал + допегит и детралекс + допегит происходило снижение КЭД до 1,30±0,05, 1,32±0,08 и 1,49±0,05, соответственно, а улучшение микрорциркуляции наблюдалось до 505,9±17,83 ПЕд, 477,4±27,61 ПЕд и 437,0±19,87 ПЕд соответственно. Нужно отметить, что статистически не отличимого значения от группы интактных животных КЭД достигал при сочетании предуктал + детралекс и предуктал + допегит, а микроциркуляция улучшалась до уровня интактных животных при использовании детралекс + допегит.

Снижение протеинурии в описанных группах происходило до 1,08±0,09 г/л, 0,92±0,09 г/л и 0,92±0,09 г/л соответственно (рис. 1A), а содержание жидкости в большом сальнике снижалось 46,33±1,08%, 45,98±2,26% и 47,89±1,50% соответственно (рис. 1B). Нужно отметить, что статистически значимое (р<0,05) снижение протеинурии в сравнении с группами с монотерапией наблюдалось при использовании предуктал + допегит. Содержание жидкости в большом сальнике во всех группах с комбинированным применением препаратов находилось на уровне интактных животных.

 

Рисунок 1 – Влияние комбинации Предуктала® МВ с Детралексом®, а также их сочетания с Допегитом® на протеинурию и содержание жидкости в ткани большого сальника при ADMA-подобной преэклампсии

Примечание: # – при р<0,05 по сравнению с интактными беременными крысами; * – при р<0,05 по сравнению с группой беременных животных, получавших L-NAME; y – при р<0,05 по сравнению с обоими вариантами монотерапии

 

При гистологическом исследовании плаценты было выявлено, что комбинированное введение исследуемых лекарственных препаратов животным с экспериментальной преэклампсией приводило к резко выраженной положительной динамике морфологической картины, которая приближалась к группе интактных животных. Происходило статистически достоверное (р<0,05) повышение плотности клеточной составляющей плацентарных тканей материнской и плодовой частей плаценты и диаметра ворсин хориона по сравнению с группами животных, у которых исследуемые препараты использовались в режиме монотерапии (табл. 2). Уровня интактных животных достигал только диаметр ворсин при применении Предуктал МВ+Допегит. Кроме этого, наблюдалось статистически значимое (р<0,05) увеличение плодовой части плаценты и уменьшение материнской части плаценты (рис. 2). Исключение составила группа с использованием Предуктал МВ + Детралекс, в которой статистически значимого изменения материнской части плаценты по сравнению с группами с монотерапией этими же препаратами не происходило. При этом нужно отметить, что уровня интактных животных не достигалось.

 

Рисунок 2 – Влияние комбинации Предуктала® МВ с Детралексом®, а также их сочетания с Допегитом® на размеры плодной и материнской частей плаценты при ADMA-подобной преэклампсииПримечание: # – при р<0,05 по сравнению с интактными беременными крысами; * – при р<0,05 по сравнению с группой беременных животных, получавших L-NAME; y – при р<0,05 по сравнению с обоими вариантами монотерапии

 

Исследование росто-весового соотношения у плодов в группах при комбинированном введении исследуемых препаратов показало улучшение данного показателя до уровня интактных животных (табл. 2).

 

Таблица 2 – Влияние комбинированного применения Предуктала® МВ и Детралекса®, а также их сочетанного применения с Допегитом® на плотность клеточного пула в плодовой и материнской частях плаценты, диаметр ворсин хориона и росто-весовой показатель плодов при коррекции ADMA-подобной преэклампсии (М±m)

Показатель Группа	Плотность децидуальных клеток, 0,008 мм2	Плотность клеток в плодной части плаценты, 0,008 мм2	Ширина ворсинок, х10-3мкм	Рост/вес, мм/г
Интактные	118,3±2,14*	235,8±2,75*	32,40±0,41*	14,78±0,22*
L-NAME	23,1±0,33#	80,7±2,57#	17,19±0,26#	15,79±0,23#
L-NAME+Допегит® 86 мг/кг	55,6±0,45*#	98,9±1,73*#	18,78±0,17*#	15,62±0,15#
L-NAME+Предуктал® МВ 6 мг/кг	102,7±0,77*#	150,5±1,71*#	29,93±0,17*#	15,36±0,22*#
L-NAME+Детралекс® 260мг/кг	104,8±0,87*#	151,3±1,69*#	29,90±0,16*#	15,31±0,58
L-NAME+Предуктал® МВ+ Детралекс®	132,7±1,92*#y	179,3±1,60*#y	34,89±0,16*#y	14,42±0,63*
L-NAME+Предуктал® МВ+Допегит®	141,3±2,21*#y	177,6±1,59*#y	31,79±0,14*y	14,86±0,30*
L-NAME+ Детралекс®+ Допегит®	138,8±2,29*#y	181,0±1,69*#y	26,85±0,15*#y	14,53±0,69*

Примечание: ^# – р<0,05 в сравнении с группой интактных животных; * – р<0,05 в сравнении с группой L-NAME; ^y – р<0,05 в сравнении с группами в монотерапии

 

Таким образом, комбинированное применение Предуктала МВ и Детралекса, так же их сочетанное использование с Допегитом приводило к значимо положительному эффекту при коррекции ADMA-подобной преэклампсии по сравнению с применением этих же препаратов в режиме монотерапии. Это отразилось в более выраженном снижении артериального давления. Уровень микроциркуляции достигал целевых значений. Наблюдался выраженный положительный эффект на размеры плодовой и материнской частей плаценты, повышалась концентрация клеточного пула в материнской и плодовой частях плаценты, восстанавливался диаметр ворсин хориона. Происходило значительное улучшение морфомет- рических показателей плодов.

ОБСУЖДЕНИЕ

Наиболее выраженные положительные эффекты при коррекции морфофункциональных нарушений, возникающих в условии экспериментальной пре- эклампсии при использовании комбинаций исследуемых препаратов в сравнении с использованием тех же препаратов в режиме монотерапии, можно объяснить возможностью воздействия на различные точки патогенеза. Это обеспечивается тем, что каждый препарат обладает собственным, отличающимся от других, механизмом реализации эффектов.

Положительные эффекты триметазидина объясняются способностью улучшать энергетический обмен тканей в условии ишемии. При кислородном голодания клетки под действием триметазидина активизируют окисление пирувата для синтеза АТФ. Это приводит к уменьшению дефицита кислорода на 10–12% по сравнению с окислением жирных кислот, что позволяет клеткам более эффективно использовать кислород в условиях его недостатка [33, 34]. Помимо этого, триметазидин препятствует накоплению в митохондриях клеток недоокисленных продуктов жирных кислот и повышает стабильность клеточных мембран за счет включения жирных кислот в состав фосфолипидов [35, 36]. Это приводит к уменьшению выраженности оксидантного стресса и его негативного влияния в результате снижения синтеза митохондриями активных форм кислорода [37, 38].

Кроме этого, эндотелиопротективные свойства триметазидина за счет увеличения количества eNOS и синтеза оксида азота, как одного из важнейших факторов вазорелаксации, объясняют эффективность его применения [39, 40]. Способность триметазидина снижать образование провоспалительных цитокинов [41, 42] может способствовать как снижению системного содержания маркеров оксидативного стресса, так и снижению активности eNOS. Кроме этого, эндотелиопротективные свойства триметазидина могут заключаться и в его способности защищать эндотелий от прямого повреждающего действия свободных радикалов [43] и уменьшать инактивацию оксида азота путем инактивации процессов перекисного окисления липидов [44, 45]. Результатом реализации прямых и опосредованных эффектов триметазидина на эндотелий является улучшение эндотелий-зависимой релаксации сосудов не только в нашем эксперименте, но и у больных с ХСН [46, 47].

Эффективное использование детралекса объясняется наличием у него нескольких протективных свойств. Одним из них является выраженное противовоспалительное и антиоксидантное действие [48–51]. Противовоспалительный эффект связывают со способностью диосмина снижать выработку провоспалительных цитокинов: IL-6, IL-1β, TNF-α и др. [52–54]. Кроме этого, диосмин способен снижать индуцированную выработку NO путем ингибирования еNOS [48, 53]. К антиоксидантной активности можно отнести способность исследуемого препарата повышать активность глутатионпероксидазы, супероксиддисмутазы, каталазы [53, 55, 56] и предотвращать перекисное окисление липидов с повышением активности антиоксидантной системы [56, 57]. Снижение образования провоспалительных цитокинов и маркеров оксидативного стресса приводит не только к уменьшению повреждения непосредственно тканей плаценты, но и улучшению функции эндотелия.

В подтверждение сказанного можно привести результаты исследований других авторов. Эндотелиопротективные эффекты проявляются как при лечении варикозной болезни [58, 59], так и при коррекции артериальной патологии [60–62]. Особое внимание заслуживают данные о протективных эффектах диосмина при ишемически-реперфузионных повреждениях, поскольку это сопоставимо с патогенетическими особенностями преэклампсии [63, 64], особенно на уровне капилляров [65]. К молекулярным механизмам, посредством которых реализуются эндотелиопротективные эффекты, можно отнести: подавление синтеза провоспалительных гуморальных факторов, снижение выработки молекул клеточной адгезии, модулирующее действие на проницаемость сосудистой стенки, благоприятное воздействии на соотношение прооксидантных и антиоксидантных факторов [66].

Немаловажное значение в протективных эффектах флавоноидов играет их способность улучшать дренажную функцию тканей [60, 67–69]. При ишемии или воспалительных явлениях отечность усиливается, что приводит к нарушению трофии тканей, а улучшение дренажной функции вызывает обратный эффект.

Метилдопа относится к группе антигипертензивных препаратов центрального действия и по своей природе является пролекарством. Проходя через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), метилдопа превращается в альфа-метилнорадреналин, который истощает ресурсы норадреналина, вытесняя его из гранул (что сближает этот препарат с симпатолитиками), возбуждает центральные α₂-адренорецепторы сосудодвигательного центра, вызывает снижение его тонуса, угнетает образование ренина и ангиотензина [70]. Снижение тонуса периферических сосудов является важным дополнением к механизмам действия исследуемых препаратов. Кроме этого, имеются данные об эндотелиопротективных свойствах этого препарата. В исследовании in vitro было установлено, что инкубация культуры эндотелиальных клеток с препаратом метилдопой способствовала нивелированию ингибирующего эффекта TNF-α на эндотелиальную NO-синтазу, а также приводила к повышению содержания фактора роста сосудов VEGF [71], но при этом в отсутствие TNF-α никаких эффектов на экспрессию eNOS данный препарат не оказывал [72].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Комбинированное применение препаратов в терапии многих заболеваний является наиболее актуальным направлением. Результаты проведенного исследования свидетельствуют о перспективности применения триметазидина и очищенной микронизированной флавоноидной фракции в комплексной терапии преэклампсии и необходимости продолжения исследований в этом направлении.

ФИНАНСОВАЯ ПОДДЕРЖКА

Данное исследование не имело какой-либо финансовой поддержки от сторонних организаций.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

АВТОРСКИЙ ВКЛАД

О.Е. Анциферова – введение препаратов животным, моделирование ADMA-подобной преэклампсии, проведение функциональных проб и других исследований;

М.П. Телещенко – введение препаратов животным, моделирование ADMA-подобной преэклампсии, проведение функциональных проб и других исследований;

Ю.М. Цуверкалова – введение препаратов животным, моделирование ADMA-подобной преэклампсии, проведение функциональных проб и других исследований;

М.В. Покровский – идея, планирование исследования, консультация по вопросам проведения отдельных этапов экспериментальных работ;

В.В. Гуреев – написание статьи, разработка дизайна исследования;

М.А. Зaтолокина – пробоподготовка образцов для гистологического исследования, морфологическое описании срезов плаценты;

А.В. Гуреева – написание статьи, пробоподготовка образцов для гистологического исследования, формализация списка литературы, работа с графическим материалом.

Об авторах

Оксана Евгеньевна Анциферова

Федеральное государственное автономное учреждение высшего профессионального образования «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»

Автор, ответственный за переписку.
Email: AnciferovaO@ya.ru
ORCID iD: 0000-0002-9456-9569

аспирант кафедры фармакологии и клинической фармакологии

Россия, 308015, г. Белгород, ул. Победы, 85

Мария Павловна Телещенко

Федеральное государственное автономное учреждение высшего профессионального образования «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»

Email: marijastreltsowa@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0849-4351

аспирант кафедры фармакологии и клинической фармакологии

Россия, 308015, г. Белгород, ул. Победы, 85

Юлия Михайловна Цуверкалова

Федеральное государственное автономное учреждение высшего профессионального образования «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»

Email: cvd404@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8489-247X

аспирант кафедры фармакологии и клинической фармакологии

Россия, 308015, г. Белгород, ул. Победы, 85

Михаил Владимирович Покровский

Федеральное государственное автономное учреждение высшего профессионального образования «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»

Email: mpokrovsky@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2761-6249

доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры фармакологии и клинической фармакологии, руководитель НИИ Фармакологии живых систем

Россия, 308015, г. Белгород, ул. Победы, 85

Владимир Владимирович Гуреев

Федеральное государственное автономное учреждение высшего профессионального образования «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»

Email: produmen@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1433-1225

доктор медицинских наук, доцент, профессор кафедры фармакологии и клинической фармакологии

Россия, 308015, г. Белгород, ул. Победы, 85

Мария Алексеевна Зaтолокина

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Курский государственный университет»

Email: marika1212@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9553-1597

доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры гистологии, цитологии, эмбриологии

Россия, 305041, г. Курск, ул. Карла Маркса, 3

Анастасия Владимировна Гуреева

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Курский государственный университет»

Email: nastasyi.207@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1719-7316

студентка 4 курса лечебного факультета

Россия, 305041, г. Курск, ул. Карла Маркса, 3

Список литературы

Дополнительные файлы