Использование квантово-химических параметров для прогнозирования антирадикальной (НО·) активности родственных структур, содержащих циннамоильный фрагмент. III. Халконы, флаваноны и флавоны с флороглюциновым типом кольца «А»

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Известно, что в природе наиболее распространенными являются флавоноиды с флороглюциновым типом кольца «А» [1–4].

В продолжение наших предыдущих сообщений [5, 6] в настоящей работе представлена интерпретация квантово-химических характеристик производных халкона, флаванона и флавона, характеризующихся флороглюциновым типом кольца (всего 42 соединения) и имеющих электронодонорные заместители в кольце «В».

ЦЕЛЬ. Выявление влияния на квантово-химические параметры гидроксигруппы в положении 6’ у производных халкона, которые при гетероциклизации переходят в соответствующие флаваноны и флавоны, а также вычисление индексов свободной валентности (Fµ) атомов углерода главной цепи сопряжения для объяснения реакционной способности изучаемых соединений по отношению к гидроксильному радикалу ОН.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Расчет квантово-химических параметров соединений, представленных в работе, осуществлен на рабочей станции с процессором Intel Xeon E5-1620; 3,5 ГГц, 20 Гб оперативной памяти.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В настоящем сообщении излагаются данные по анализу квантово-химических характеристик структур, представленных в таблице 1.

 

Таблица 1 – Производные халкона, флаванона и флавона с флороглюциновым кольцом «А»*

 

Связевые числа (Nµ), индексы свободной валентности (Fµ)

Реакционную способность органических молекул удобно объяснять с учетом индексов свободной валентности соответствующих участков.

Между данным параметром и связевым числом существует взаимосвязь[7]:

$F\mu =N_{max}-N\mu$

Здесь уместно более подробно изложить физический смысл связевого числа, ибо оно фактически является суммой порядков всех связей, примыкающих к данному атому [7].

Величина Nµ отражает степень насыщенности конкретного атома: чем больше Nµ, тем более насыщеннее конкретный атом и, наоборот, чем меньше значение Nµ, тем более выражена тенденция данного атома к формированию новых связей.

Теоретический максимум суммы порядков связей должен быть равен 4,732, что принято считать постоянной величиной. Она соответствует сумме порядков связей атома углерода, связанного тремя σ-связями и тремя π-связями с соседними атомами в бирадикале триметилметана [8, 9].

 

 

Следует отметить, что по величине Fµ можно судить о возможности протекания реакции присоединения с участием соединений, содержащих π-связи: чем выше Fµ, тем более выражена активность к присоединению нейтральных частиц. При значениях Fµ>1 в этих реакциях будет преобладать радикальный механизм.

В таблицах 2–4 приведены числовые значения индексов свободной валентности атомов углерода главной цепи сопряжения анализируемых групп соединений.

 

Таблица 2 – Значения связевых чисел (Nµ) и индексов свободной валентности (Fµ) на атомах С-1→С-6→С-7→С-8 главной цепи сопряжения* производных 2’,4’,6-тригидроксихалкона (условно х) Fµ=N_max–Nµ

№ п/п	Атомы углерода	С-١		С-٢		С-٣		С-٤		С-٥		С-٦		С-٧		С-٨
	R	Nµ	Fµ	Nµ	Fµ	Nµ	Fµ	Nµ	Fµ	Nµ	Fµ	Nµ	Fµ	Nµ	Fµ	Nµ	Fµ
1	R1=R2=R3=R4=H	3,813	0,919	3,851	0,881	3,835	0,897	3,853	0,879	3,813	0,919	3,858	0,874	3,848	0,884	3,779	0,953
2	R1=OH, R2=R3=R4=H	3,745	0,987	3,788	0,944	3,829	0,903	3,842	0,89	3,806	0,926	3,765	0,967	3,829	0,903	3,732	1,000
3	R1=OCH3, R2=R3=R4=H	3,766	0,966	3,78	0,952	3,838	0,894	3,837	0,895	3,82	0,912	3,790	0,942	3,861	0,871	3,828	0,904
4	R2=OH, R1=R3=R4=H	3,752	0,980	3,793	0,939	3,769	0,963	3,846	0,886	3,806	0,926	3,856	0,876	3,877	0,855	3,822	0,910
5	R2=OCH3, R1=R3=R4=H	3,746	0,986	3,796	0,936	3,767	0,965	3,847	0,885	3,804	0,928	3,857	0,875	3,875	0,857	3,823	0,909
6	R3=OH, R1=R2=R4=H	3,813	0,919	3,788	0,944	3,771	0,961	3,778	0,954	3,809	0,923	3,853	0,879	3,842	0,890	3,768	0,964
7	R3=OCH3, R1=R2=R4=H	3,815	0,917	3,782	0,95	3,772	0,96	3,775	0,957	3,809	0,923	3,829	0,903	3,839	0,893	3,765	0,967
8	R2=R3=OH, R1=R4=H	3,805	0,927	3,786	0,946	3,762	0,97	3,763	0,963	3,765	0,967	3,837	0,895	3,845	0,887	3,773	0,953
9	R2=OCH3, R3=OH, R1=R4=H	3,808	0,924	3,779	0,953	3,758	0,974	3,761	0,971	3,762	0,97	3,835	0,897	3,842	0,890	3,771	0,961
10	R2=OH, R3=OCH3, R1=R4=H	3,809	0,923	3,788	0,944	3,76	0,972	3,763	0,969	3,764	0,968	3,840	0,892	3,873	0,859	3,810	0,922
11	R2=R3=OCH3, R1=R4=H	3,805	0,927	3,779	0,953	3,75	0,982	3,765	0,967	3,757	0,975	3,835	0,897	3,840	0,892	3,768	0,964
12	R2=R3=R4=OH, R1=H	3,798	0,994	3,776	0,956	3,708	1,024	3,77	0,962	3,736	0,996	3,850	0,882	3,852	0,880	3,784	0,948
13	R2=R3=R4=OCH3, R1=H	3,729	1,003	3,776	0,956	3,692	1,04	3,768	0,964	3,721	1,011	3,854	0,878	3,874	0,858	3,820	0,912
14	R2=R4=C(CH3)3, R3=OH, R4=H	3,794	0,938	3,794	0,938	3,748	0,984	3,79	0,942	3,798	0,934	3,834	0,898	3,858	0,874	3,788	0,944

Примечание:* – нумерация атомов углерода главной цепи сопряжения приведена в соответствии с цифрами, генерируемыми расчетными программами

 

Таблица 3 – Значения связевых чисел (Nµ) и индексов свободной валентности (Fµ) на атомах С-1→С-6→С-7→С-8 главной цепи сопряжения* производных 5,7-дигидроксифлаванона (условно анон)

№ п/п	Атомы углерода	С-١		С-٢		С-٣		С-٤		С-٥		С-٦		С-٧		С-٨
	R	Nµ	Fµ	Nµ	Fµ	Nµ	Fµ	Nµ	Fµ	Nµ	Fµ	Nµ	Fµ	Nµ	Fµ	Nµ	Fµ
1	R1=R2=R3=R4=H	3,829	0,903	3,849	0,883	3,844	0,888	3,85	0,882	3,828	0,904	3,840	0,892	3,838	0,894	3,827	0,905
2	R1=OH, R2=R3=R4=H	3,776	0,956	3,795	0,937	3,842	0,89	3,843	0,889	3,822	0,91	3,770	0,962	3,832	0,900	3,819	0,913
3	R1=OCH3, R2=R3=R4=H	3,780	0,952	3,801	0,931	3,842	0,89	3,842	0,89	3,828	0,94	3,792	0,940	3,839	0,893	3,817	0,915
4	R2=OH, R1=R3=R4=H	3,762	0,970	3,792	0,94	3,773	0,959	3,845	0,887	3,814	0,918	3,841	0,891	3,839	0,893	3,826	0,906
5	R2=OCH3, R1=R3=R4=H	3,757	0,975	3,795	0,937	3,77	0,962	3,846	0,886	3,813	0,919	3,842	0,890	3,837	0,895	3,827	0,905
6	R3=OH, R1=R2=R4=H	3,828	0,904	3,785	0,947	3,784	0,948	3,777	0,955	3,823	0,909	3,820	0,912	3,835	0,897	3,826	0,906
7	R3=OCH3, R1=R2=R4=H	3,830	0,902	3,779	0,953	3,785	0,947	3,774	0,958	3,824	0,908	3,817	0,915	3,835	0,897	3,828	0,904
8	R2=R3=OH, R1=R4=H	3,764	0,968	3,778	0,954	3,749	0,983	3,798	0,934	3,832	0,919	3,832	0,900	3,837	0,895	3,827	0,905
9	R2=OCH3, R3=OH, R1=R4=H	3,759	0,973	3,776	0,956	3,746	0,986	3,796	0,936	3,814	0,918	3,833	0,899	3,836	0,896	3,829	0,903
10	R2=OH, R3=OCH3, R1=R4=H	3,767	0,965	3,771	0,961	3,754	0,978	3,792	0,94	3,814	0,918	3,831	0,901	3,835	0,897	3,826	0,906
11	R2=R3=OCH3, R1=R4=H	3,782	0,950	3,767	0,965	3,76	0,972	3,779	0,953	3,82	0,912	3,824	0,908	3,835	0,897	3,829	0,903
12	R2=R3=R4=OH, R1=H	3,748	0,984	3,772	0,96	3,712	1,02	3,776	0,966	3,748	0,984	3,833	0,899	3,838	0,894	3,822	0,910
13	R2=R3=R4=OCH3, R1=H	3,739	0,993	3,767	0,965	3,69	1,042	3,769	0,963	3,722	1.01	3,841	0,891	3,837	0,895	3,831	0,901
14	R2=R4=C(CH3)3, R3=OH, R4=H	3,804	0,928	3,793	0,939	3,755	0,977	3,785	0,947	3,811	0,921	3,818	0,914	3,838	0,894	3,829	0,903

Примечание: * – нумерация атомов углерода главной цепи сопряжения приведена в соответствии с цифрами, генерируемыми расчетными программами

 

Таблица 4 – Значения связевых чисел (Nµ) и индексов свободной валентности (Fµ) на атомах С-1→С-6→С-7→С-8 главной цепи сопряжения* производных 5,7-дигидроксифлавона (условно он)

№ п/п	Атомы углерода	С-١		С-2		С-3		С-4		С-5		С-٦		С-٧		С-٨
	R	Nµ	Fµ	Nµ	Fµ	Nµ	Fµ	Nµ	Fµ	Nµ	Fµ	Nµ	Fµ	Nµ	Fµ	Nµ	Fµ
1	R1=R2=R3=R4=H	3,808	0,924	3,851	0,881	3,835	0,897	3,852	0,88	3,809	0,923	3,829	0,903	3,793	0,939	3,701	1,031
2	R1=OH, R2=R3=R4=H	3,759	0,973	3,785	0,947	3,832	0,9	3,837	0,895	3,807	0,925	3,724	1,008	3,782	0,950	3,712	1,02
3	R1=OCH3, R2=R3=R4=H	3,769	0,963	3,77	0,962	3,834	0,898	3,834	0,898	3,81	0,922	3,739	0,993	3,793	0,939	3,712	1,02
4	R2=OH, R1=R3=R4=H	3,745	0,987	3,798	0,934	3,771	0,961	3,848	0,884	3,797	0,935	3,837	0,895	3,798	0,934	3,707	1,25
5	R2=OCH3, R1=R3=R4=H	3,738	0,994	3,8	0,932	3,767	0,965	3,848	0,884	3,795	0,937	3,838	0,894	3,796	0,936	3,705	1,027
6	R3=OH, R1=R2=R4=H	3,805	0,927	3,789	0,943	3,769	0,963	3,774	0,958	3,805	0,927	3,798	0,934	3,787	0,945	3,694	1,038
7	R3=OCH3, R1=R2=R4=H	3,808	0,924	3,783	0,949	3,771	0,961	3,771	0,961	3,805	0,927	3,794	0,938	3,783	0,949	3,691	1,041
8	R2=R3=OH, R1=R4=H	3,746	0,986	3,784	0,948	3,742	0,99	3,794	0,938	3,796	0,936	3,820	0,912	3,793	0,939	3,700	1,032
9	R2=OCH3, R3=OH, R1=R4=H	3,738	0,994	3,781	0,951	3,738	0,994	3,793	0,939	3,796	0,936	3,819	0,913	3,790	0,942	3,698	1,034
10	R2=OH, R3=OCH3, R1=R4=H	3,749	0,983	3,788	0,944	3,746	0,986	3,79	0,942	3,796	0,936	3,816	0,916	3,789	0,943	3,697	1,035
11	R2=R3=OCH3, R1=R4=H	3,741	0,991	3,775	0,957	3,743	0,989	3,788	0,944	3,796	0,936	3,816	0,916	3,787	0,945	3,697	1,035
12	R2=R3=R4=OH, R1=H	3,737	0,995	3,776	0,956	3,709	1,023	3,771	0,961	3,732	1,0	3,825	0,907	3,797	0,935	3,705	1,027
13	R2=R3=R4=OCH3, R1=H	3,723	1,009	3,771	0,961	3,689	1,043	3,773	0,959	3,71	1,022	3,833	0,899	3,791	0,941	3,704	1,028
14	R2=R4=C(CH3)3, R3=OH, R4=H	3,785	0,947	3,794	0,938	3,742	0,99	3,787	0,945	3,79	0,942	3,795	0,937	3,777	0,955	3,689	1,043

Примечание: * – нумерация положений в соответствии с генерируемыми расчетными программами цифрами

 

Производные 2’,4’,6’-тригидроксихалкона

В отсутствие заместителей в кольце «В» (соединение 1 хал) наименьшим связевым числом 3,779 (Fµ=0,953) характеризуется атом С-8, следовательно, присоединение гидроксильного радикала максимально вероятно именно по этому положению.

Несколько больше связевые числа у С-1 и С-5 (3,813) со значением индекса свободной валентности 0,919 у обоих атомов. У остальных атомов С-2, С-4, С-6 и С-7 величины Nµ находятся в пределах 3,850, при значении Fµ от 0,881 до 0,884.

Введение гидроксигруппы в положение С-1 кольца «В» (соединение 2 хал) способствует снижению связевого числа этого атома до 3,745 (Fµ=0,987 при а.е= +0,3426) по сравнению с тем же положением у незамещенного кольца В, где Nµ=3,813 (Fµ=0,919 при а.е= –0,1183). В этом же соединении наименьшее связевое число у С-8 (Nµ=3,732, Fµ=1,000, а.е= –0,3721), а у атома С-6 Nµ=3,765 (Fµ=0,967, а.е= –0,2414).

Относительно низкими значениями связевых чисел и индексов свободной валентности характеризуются положения С-2 и С-5, где Nµ соответственно равны 3,788 (Fµ=0,944) и 3,806 (Fµ=0,926). Замена ОН-группы при С-1 на OCH₃ сохраняет указанные закономерности на атомах С-1, С-2, С-5, С-6 и С-8 (табл. 2).

У соединения 4хал ОН-группы находится в положении С-2 и это способствует понижению значения связевого числа при атомах С-1 (Nµ=3752, Fµ=0,980, а.е= –0,2504), С-3 (Nµ=3769, Fµ=0,963, а.е= –0,3068). У С-8 значение Nµ значительно ниже (Nµ=3822, Fµ=0,910, а.е= –0,3225), чем у С-1 и С-3.

Метоксигруппа в положении С-2 (соединение 5х) способствует понижению значения связевого числа на С-1 (Nµ=3,746, Fµ=0,986, а.е =-0,2567) и С-3 (Nµ=3,767, Fµ=0,965, а.е = –0,2964). Что касается атома С-8, то здесь Nµ=3,823 (Fµ=0,909, а.е= –0,3575).

Гидроксигруппа в положении С-3 (соединение 6х) способствует существенному снижению величины связевого числа (Nµ=3,768, Fµ=0,964, а.е = –0,3475) по сравнению с остальными атомами углерода в соединении 6х. Достаточно низкие значения связевых чисел наблюдаются у С-2 (Nµ=3,788, Fµ=0,944, а.е= –0,2618) и С-4 (Nµ=3,778, Fµ=0,954, а.е = –0,3219). В случае OCH₃ в положении С-3 (соединение 7х) сохраняются практически те же особенности, что и у 6х.

Две гидроксигруппы или две метоксигруппы (соединения 8х и 11х) в положениях С-2 и С-3 оказывают конкурентное влияние на пропеноновый фрагмент С-7→С-8→С-9. Согласно σ-константам Тафта заместителей для С-3-ОН-группы σ = –0,370, для ОСН₃ σ = –0,268; для С-2-ОН группы σ = +0,127, для ОСН₃ σ = +0,115 [10]. Подобный тип замещения способствует снижению величины Nµ до 3,763 и 3,765 (С-2 и С-3 ди-ОН), 3,765 и 3,757 (С-2 и С-3 ди-ОСН₃) на атомах С-4 и С-5 соответственно кольцо «В»).

У соединений 9х и 10х, где 2-ОН и 3-ОСН₃ (2-ОСН₃ и 3-ОН) на всех атомах углерода пропенонового фрагмента наблюдается практически одинаковые значения Nµ и Fµ.

Наиболее характерные особенности наблюдаются в соединениях 12х и 13х, где кольцо «В» представлено остатком пирогаллола или его сполна метилированного производного. Такое расположение гидроксигрупп характерно для природных флавоноидов ‒ мирицетина, трицетина и трицина [1–3], которые являются наиболее активными антиоксидантами [10] в отношении радикала ОН. Атомы С-1, С-2, С-5, С-8 характеризуются примерно одинаковыми значениями Nµ и Fµ как у 12х, так и 13х (табл. 2).

Одна очень важная особенность: атомы углерода в кольце «В», с которыми связаны электронодонорные ОН и ОСН₃ группы характеризуются положительным зарядом (С-1 у 2х и 3х; С-2 у 4х и 5х; С-3 у 6х, 7х, 8х, 9х, 10х, 11х, 12х и 14х; С-4 у 8х, 9х, 10х, 11х, 12х, 13х). Из таблицы 2 видно, что перечисленные атомы углерода характеризуются достаточно высокими значениями индексов свободной валентности, однако наличие на этих атомах положительного заряда исключает присоединение к ним на начальной стадии электрофильного гидроксильного радикала.

Производные 5,7-дигидроксифлаванона

В таблице 3 приведены значения Nµ и Fµ для анализируемых флаванонов. Сравнивая их с аналогичными характеристиками для халконов (табл. 2), можно заметить, что у флаванонов связевые числа и, соответственно, индексы свободной валентности принципиально не отличаются от таковых халконов.

У флаванонов 12анон и 13анон на атомах С-1, С-3, С-5 значения Fµ очень близки или равны 1,0, что свидетельствует о предрасположенности указанных положений кольца «В» к присоединению, возможно, по радикальному механизму.

Значения индексов свободной валентности атомов С-6, С-7 и С-8 также свидетельствуют о способности этих атомов к реакциям присоединения.

Производные 5,7-дигидроксифлавона

Необходимо отметить, что в данной группе производных у всех соединений, без исключения, атом углерода С-7 характеризуется положительным Малликеновским зарядом ‒а.е.

Аналогичная картина наблюдается у атомов С-2 (соединения 4, 5, 9, 10-13он), С-3 (соединения 6-12он и 14он) и С-4 (соединения 12он и 13он).

Наличие положительного заряда на атомах углерода в указанных положениях свидетельствует о том, что на начальном этапе исключается присоединение электрофильного гидроксильного радикала по перечисленным атомам углерода.

Вместе с тем положение С-8 характеризуется такими особенностями, как низкие по сравнению с другими атомами углерода значения связевых чисел (Nµ=3,689–3,712) в сочетании с достаточно высокими индексами свободной валентности (Fµ=1,02–1,25) (табл. 4). На этом же атоме углерода отрицательный Малликеновский заряд находится в пределах от –0,4122 до –0,4508.

Таким образом, положение С-8 является наиболее вероятным центром, куда на начальном этапе должен присоединиться радикал ОН.

Понятно, что взаимодействие атакующей частицы с данным углеродным атомом виниленовой группы повлечет за собой перераспределение электронной плоскости, связевых чисел, Малликеновского заряда и индексов свободной валентности. Это в свою очередь приведет к формированию новых нуклеофильных центров, куда присоединится последующий·ОН-радикал, и так далее до тех пор, пока в продуктах трансформации флавона атомы углерода не станут предельно насыщенными, о чем можно будет судить каждый раз по изменяющимся значениям связевых чисел, индексов свободной валентности, а также зарядов атомов углерода и их электронной плотности.

Такой подход, на наш взгляд, создает предпосылки для количественной оценки соотношения числа молей радикала ОН к 1 моль исходного флавона в процессе их взаимодействия.

В таблице 5 приведены сравнительные квантово-химические характеристики атомов С-8 в анализируемых группах халконов, флаванонов и флавонов, содержащих электронодонорные заместители в кольцах «А» и «В». Выбор соединений, содержащих три -ОН и -ОСН₃-группы (пирогаллольный тип замещения) обусловлен, прежде всего, их наибольшей антиоксидантной и противовоспалительной активностью, что было доказано экспериментально [10–12].

 

Таблица 5 – Сравнительные квантово-химические характеристики атома С-8 производных 2’-гидрокси-, 2’,4’-дигидрокси- и 2’,4’,6’-тригидроксихалконов, содержащих заместители в положениях 3, 4, 5 кольца «В»*

 

Из таблицы следует, что при переходе от халконов к флавонам, связевые числа (Nµ) уменьшаются, что влечет за собой увеличение значения индексов свободной валентности (Fµ), а это свидетельствует об усилении реакционной способности атома С-8 в отношении электрофильного гидроксильного радикала.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Статья посвящена анализу квантово-химических параметров халконов, флаванонов и флавонов, у которых кольцо «А» представлено флороглюциновым типом, а в кольце «В» всех трех групп соединений в одинаковых положениях содержатся электронодонорные –ОН и –ОСН₃ группы. У трех соединений ‒14х, 14анон и 14он в кольце «В» содержатся два трет-бутильных заместителя и фенольный гидроксил между ними (табл.1), т.е. кольцо «В» представляет собой пространственно затрудненный фенол, который за счет гомолитического разрыва связи О-Н способен образовать устойчивый феноксильный радикал, который активно взаимодействует с гидроксильным радикалом, о чем было изложено в нашем сообщении I.

Для атомов углерода главной цепи сопряжения С-1→С-6→С-7→С-8 найдены индексы свободной валентности (Fµ).

Установлено, что ОН-группа в положении 6′ кольца «А» халконов, а у флаванонов и флавонов‒ это положение 5 кольца «А» влияет разнонаправлено на величину связевых чисел: при переходе от халкона к флаванону Nµ возрастает, а затем у флавона резко уменьшается. Используя зависимость Fµ=N_max–Nµ найдены соответственно индексы свободной валентности, которые для атомов С-8 всех производных флавона соответствуют выражению Fµ≥1. Это вновь доказывает высказанный ранее нами вывод, что на начальном этапе электрофильный гидроксильный радикал присоединяется по положению С-8 циннамоильного фрагмента. На это указывают также Малликеновский заряд (а.е) и электронная плотность на данном атоме.

ФИНАНСОВАЯ ПОДДЕРЖКА

Данное исследование не имело какой-либо поддержки от сторонних организаций.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

ВКЛАД АВТОРОВ

Э.Т. Оганесян – поиск и анализ литературы, интерпретация полученных результатов, написание текста рукописи; С.С. Шатохин – поиск и анализ литературы, выполнение квантово-химических расчетов, интерпретация полученных результатов

Об авторах

Эдуард Тоникович Оганесян

Пятигорский медико-фармацевтический институт – филиал ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Автор, ответственный за переписку.
Email: edwardov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2756-9382

доктор фармацевтических наук, профессор, зав. кафедрой органической химии

Россия, 357532, Россия, Пятигорск, пр. Калинина, 11

Станислав Сергеевич Шатохин

Пятигорский медико-фармацевтический институт – филиал ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: Shatohin.stanislav95@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7891-8338

аспирант кафедры органической химии

Россия, 357532, Россия, Пятигорск, пр. Калинина, 11

Список литературы

Дополнительные файлы