USING QUANTUM-CHEMICAL PARAMETERS FOR PREDICTING ANTIRADICAL (HO•) ACTIVITY OF RELATED STRUCTURES CONTAINING A CINNAMOIL FRAGMENT. IV. STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIP BETWEEN UNSATURATION INDICES AND FLAVONE DERIVATIVES WITH FLOROGLUCIN RING “A”


Cite item

Full Text

Abstract

The quantum-chemical parameters of 52 derivatives related to flavanones, flavanonoles, flavones and flavonoles with a phloroglucinic type of the A ring and containing electron-donating substituents in the B ring were studied.The aim is the analysis of the dynamics of changes in the electron density, bond numbers, free valence indices and unsaturation indices on carbon atoms C-7 → C-8 of the vinyl group of the main conjugation chain in relation to the position and number of substituents in the “B” ring and the type of the pharmacological activity.Materials and methods. The quantum-chemical parameters of the 4 analyzed groups of the compounds, have been calculated by the semi-empirical method PM7 (WinMopac 2016 program) on the workstation with an Intel Xeon E5-1620 3.5 GHz processor, 20 GB of RAM.Results and discussion. When comparing the quantum chemical parameters of the analyzed compounds, it was established that when the C-7 → C-8 multiple bond is formed, the free valency and unsaturation indices increase on both carbon atoms of the vinylene group in flavones and flavonols compared to the corresponding flavanones and flavanonols. This is explained by the fact that the value of the bond numbers Nµ on these atoms, on the contrary, decreases (Fµ = 4.732-Nµ). The transition from flavanone to flavone is accompanied by the formation of a vinyl group C-7 → C-8, and therefore both atoms from the sp3-hybridized state go into the sp2-state. The consequence of this transformation is a change in the electronegativity value and an increase in the unsaturation index of C-7 and C-8 atoms: C sp3 = 2.5; Csp2 = 2.8. At the same time, the transition from flavanone to flavone leads to the formation of a conjugated system with the participation of π-electrons of the aromatic system “B”, C-7, C-8 atoms and the carbonyl group, which is commonly called the “main conjugation chain”. These structural changes, namely, the transition from a less oxidized flavanone to a more oxidized flavone, contribute to a decrease in the electron density on C-7 and C-8 atoms, and an increase in the total unsaturation of the molecules in general. Mulliken charges on C-7 of all groups of compounds are characterized by a positive value. As for the carbon atoms of the B fragment, the following features are revealed here: in the presence of one substituent -OH or -OCH3 on the carbon atom to which the substituent is bounded, the Mulliken charge is positive; if there are two substituents in the B ring -OH or -OCH3, as well as two -OCH3 groups, then the carbon atoms bonded to the indicated substituents also have a positive Mulliken charge; in the case of trihydroxy substituted in the C-2, C-3 and C-4 B ring, all three carbon atoms are characterized by a positive Mulliken charge; if there are methoxy groups in positions C-2, C-3 and C-4, then the positive Mulliken charge is concentrated only on C-2 and C-4 atoms, and on C-3 atom this charge has a negative value.Conclusion. The above data on the quantum-chemical parameters of the main conjugation chain indicate that the transition of C-7 and C-8 atoms to the sp2-hybrid state, leads to a decrease in the electron density and a decrease in the bond numbers, with a simultaneous increase in the indices of unsaturation and free valence on these atoms. Thus, the trigger mechanism of the anti-radical activity, primarily with respect to the HO • radical, is determined by the fact that this particle, electrophilic in its properties, will attach in the C-8 atom during an initial attack.

Full Text

ВВЕДЕНИЕВ завершающем IV сообщении обобщены ре-зультаты исследования взаимосвязи между строе-нием соединений, содержащих флороглюциновый тип кольца «А» и электронодонорные заместители в кольце «В» с суммарными величинами индексов не-насыщенности (IUA) и электронной плотности. ЦЕЛЬ.Анализ динамики изменения электрон-ной плотности, связевых чисел, индексов свободной валентности и ненасыщенности на атомах углерода С-7→С-8 виниленовой группы главной цепи сопря-жения во взаимосвязи с положением и числом заме-стителей в кольце «В» и видом фармакологической активности. 163 RESEARCH ARTICLEVolume IX, Issue 2, 2021МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫКвантово-химические параметры анализируе-мых 4-х групп соединений рассчитаны полуэмпири-ческим методом PM7 (программа WinMopac 2016) на рабочей станции с процессором IntelXeonE5-1620 3,5 ГГц, 20 Гб оперативной памяти.РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕСтруктуры анализируемых соединений и сум-марные значения перечисленных параметров на участке С-1→С-9 циннамоильного фрагмента пред-ставлены в таблице 1. Из данных таблицы следует, что при переходе от флаванонов к флаванонолам значения теорети-ческой валентности (Vμ) и IUA изменяются очень незначительно (второй знак после запятой ~0,04), несмотря на то, что у флаванонола при С-8 появля-ется электронодонорная ОН-группа, что способству-ет повышению электронной плотности на С-7 и по-нижению на С-8. У пары флавон-флавонол введение енольного гидроксила у С-8 способствует явному увеличению значения IUA, увеличению электронной плотности на С-7 и ее снижению на С-8.Величина Vμ остается практически неизменной, в том числе и у пары флаванон-флаванонол. Такая особенность сохраняется у всех типов соеди-нений, представленных в таблице 1 и по этой причине далее параметр Vμ нами рассматриваться не будет. Весь последующий период, после опубликова-ния пионерских исследований Сент-Дьёрдьи в 1936 г. о биологических свойствах некоторых флавоноидов, позволил накопить обширную информацию о пред-ставителях данного класса природных соединений.В настоящее время описана структура примерно 8000 флавоноидов [1-6] и из этого многообразия агли-конов и гликозидов лишь очень незначительное число индивидуальных веществ (примерно 2-3%) подробно изучены биохимически и фармакологически. Такой низкий процент изученности можно объяснить тем, что в подавляющем большинстве растений содержание индивидуальных веществ мизерный (0,1-2%) и их по-лучение в достаточных количествах с целью последую-щего биохимического и фармакологического изучения связано с большими материальными затратами.Как правило, подробные сведения о биологи-ческих свойствах индивидуальных соединений - производных 2-фенил-бенз-γ-пирона касаются тех веществ, которые из исходного сырья могут быть по-лучены препаративно (кверцетин и рутин из софоры японской, травы гречихи; таксифолин, или дигидро-кверцетин, из лиственницы сибирской; гесперитин и гесперидин - из пульпы - губчатой части корок ци-трусовых; диосмин - окислением гесперитина и т.д.).Все же самым характерным и, пожалуй, наибо-лее важным считается антиоксидантные свойства флавоноидов, опосредованное влияние которых проявляется, примерно, 50 видами фармакологиче-ской активности [7-10].Следует отметить тот факт, что на протяжении всего своего эволюционного развития человек, употребляя растительную пищу, привносит в свой организм флаво-ноиды, которые предохраняют клетки от оксидантного стресса и тем самым нормализуют их метаболизм.Таким образом, флавоноиды являются своео-бразным защитным щитом естественной антиокси-дантной системы организма, а это имеет важное зна-чение для сохранения всей клеточной системы.Применяемые в настоящее время лечебные и лечебно-профилактические средства на основе фла-воноидов представляют собой либо их суммарные субстанции - легалон, карсил, силибор, флакумин и др. (чаще всего), либо индивидуальные соединения - рутин, кверцетин, фларонин и др.1 Эти средства не являются препаратами немедленного действия, по-этому их лечебный эффект проявляется, как прави-ло, в процессе длительного применения (детралекс, троксевазин). Широко распространенные в природе производные 2-фенил-бенз-γ-пирона представлены в виде гликозидов и их агликонов, причем гликозиды численно преобладают. Следует подчеркнуть, что фармакологически ак-тивным фрагментом в флавоноидных гликозидах является неуглеводный остаток, т.е. агликон, поэто-му нет необходимости рассуждать о тех огромных экономических затратах, которые понадобились бы для подробного изучения биологических свойств хотя бы одной сотни агликонов, производных 2-фе-нил-бенз-γ-пирона. Подобное занятие непродук-тивно, так как вряд ли следует ожидать выявления новых свойств этих соединений. Более того, если со-поставить известные данные о биологической актив-ности изученных флавонов, флаванонов, флавонолах и флаванонолах с данными прогноза по PASS [11], то наиболее общими для всех типов структур являются такие виды активности, как противовоспалительная, антиоксидантная, гепатопротекторная, желчегонная, связывание свободных радикалов, агонист апоптоза, агонист целостности мембран, ингибиторы проница-емости мембраны, антимутагенная, капилляроукре-пляющая.Заменить индивидуальные соединения можно суммарными флавоноидными субстанциями, полу-ченными из соответствующих производящих расте-ний, поскольку, зачастую, эффект сохраняется, а ино-гда и превосходит ожидаемый результат.Сведения об антирадикальной (НО•) активности флавоноидов разрознены и, как правило, немного-численны. Более того, в работах, не взаимосвязанных между собой, авторы используют разные методы ге-нерирования данного радикала, что не позволяет количественно оценить и сравнивать между собой полученные результаты.1 Государственный реестр лекарственных средств [Электронный ресурс]. Режим доступа: https://grls.rosminzdrav.ru/Default.aspxDOI: 10.19163/2307-9266-2021-9-2-161-169 164ОРИГИНАЛːНА˔ СТАТː˔ISSN 2307-9266 e-ISSN 2413-2241Том 9, Выпуск 2, 2021Таблица 1 - Суммарные значения Nμ (связевые числа), Vμ (теорет. валентность), IUA (индекс ненасыщенности) и электронной плотности на атомах углерода главной цепи сопряжения (С-1→С-9)*No п/пЗаместителиAB12345678OOHOOHR3R2R1R4флаванон 1AB12345678OOHOOHR3R2R1R4флавон 2AB12345678OOHOOHOHR3R2R1R4флаванонол 3AB12345678OOHOOHOHR3R2R1R4флавонол 4R1R2R3R4NμVμIUAЭл.пл.NμVμIUAЭл.плNμVμIUAЭл.плNμVμIUAЭл.пл1HHHH34,4835,531,0536,50234,2435,51,2736,28734,4135,511,0936,20834,1835,561,3836,0592OHHHH34,2435,41,1536,2734,0035,341,3436,02134,1735,361,1935,90633,9535,411,4635,7873CH3OHHH34,2835,451,1636,25234,0235,371,3636,08334,1735,381,2135,93234,0235,51,4935,8284HOHHH34,2435,41,1636,29734,0635,441,3836,04934,235,51,335,96533,9935,451,4935,8215HCH3OHH34,2335,421,1936,33734,0535,451,4136,09134,1935,421,2336,00133,6835,51,8235,8616HHOHH34,2235,381,1536,27333,9835,331,3536,03334,1835,371,1935,94233,9435,41,4735,7987HHCH3OH34,2235,391,1636,31433,9635,341,3836,07634,1735,391,1935,97933,9235,421,535,8398HOHOHH34,1435,411,2636,02533,9335,411,4835,78634,135,41,335,69133,8835,471,5935,5529HCH3OOHH34,1335,421,2936,05733,9135,421,5135,82334,0935,421,3335,72833,8635,481,6235,58810HOHCH3OH34,1435,421,2836,05733,9335,421,4935,82334,135,411,3235,72433,8735,481,6135,58711HCH3OCH3OH34,1435,421,2936,08433,935,431,5336,86134,0935,431,3435,76433,8535,491,6435,62412HOHOHOH33,9835,3181,3335,78633,8135,371,5635,54733,9535,321,3735,4533,7535,421,6735,31213HCH3OCH3OCH3O33,9335,321,3935,89833,7535,371,6235,66133,935,331,4335,56233,735,421,7335,425Таблица 2 - Антирадикальная (HO•) активность некоторых производных флавона и флавонола*Соединения, для которых экспериментально выявлена антирадикальная (HO•) активность *Антирадикальная(HO•) активность, установленнаяэкспериментально* А, %Суммарные значения связевых чисел (Nμ), теоретической валентности (Vμ), индексов ненасыщенности (IUA) и электронной плотности на атомах углерода главной цепи сопряжения 1Флавон (незамещенный)4NμVμIUAЭл.плот.2апигенин (5,7,4ʼ-тригидроксифлавон)3434,2735,531,2636,1563диосметин (5,7,3ʼ-тригидрокси-4ʼ-метоксифлавон)3933,9835,331,3536,03345,7-дигидрокси-3ʼ,4ʼ,5ʼ-триметоксифлавон2833,9335,421,4935,8235мирицетин (3,5,7,3ʼ,4ʼ,5ʼ-гексагидроксифлавон)5033,7535,371,6235,6616кверцетин (3,5,7,3ʼ,4ʼ-пентагидроксифлавон)4833,7535,421,6735,3127рамнетин (3,5,3ʼ,4ʼ-тетрагидрокси-7-метоксифлавон)4633,8835,471,5935,5528морин (3,5,7,2ʼ,4ʼ-пентагидроксифлавон)4033,8835,4741,58935,5749кемпферол (3,5,7,4ʼ-тетрагидроксифлавон)2033,64135,1731,53235,56410лютеолин** (5,7,3ʼ,4ʼ-тетрагидроксифлавон)33,9335,411,4835,786Примечание: * - для соединений 1-9 представлены данные в соответствии с Husaine... [12]; ** - сведения об активности в отношении радикала (HO•) отсутствуют 165 RESEARCH ARTICLEVolume IX, Issue 2, 2021Таблица 3 - Прогнозируемые виды активности по PASSNo п/пСоединения, для которых экспериментально выявлена антирадикальная (HO•) активность (А,%) согласно [11]АктивностьСоединения и вероятность проявления ими прогнозируемой активности 1234567891Флавон* (незамещенный) 4Antimutagenic0,7950,9210,9430,9310,9630,9400,9520,9470,9482Апигенин340,5470,640,6270,6120,7200,6890,6670,6800,6763Диосметин390,7320,6830,6510,9240,8720,7980,8500,85645,7-дигидрокси-3ʼ,4ʼ,5ʼ-триметоксифлавон 28Antiinflammatory0,7190,8080,7840,8320,8110,8390,7590,771ФлавонолыAntioxidant0,9470,9670,9560,9440,9680,9730,9660,9740,9745Мирицетин500,9140,9460,9520,9590,9590,9380,9540,9560,9576Кверцетин480,7200,8470,8510,8600,9150,8870,8770,8860,8817Рамнетин46Free radical scavenger0,5390,5390,5690,5290,5308Морин 400,6500,6920,6070,7050,7370,7260,7059Кемпферол20Membraneintegrity agonist10111213151617141810 Флаванон(незамещеный)0,5370,8570,8830,8810,9170,9200,9160,9100,89511Нарингенин (дигидроапигенин)Apoptosis ago-nist0,6020,6600,6910,6400,6280,7370,6920,6850,72212Эриодиктиол (дигидролютеолин)0,5500,7940,8170,7460,9380,9610,9190,8320,94613Гесперитин (дигидродиосметин)Inhibitor membrane permeability 0,5140,7690,8090,8780,8770,9010,9250,8300,831145,7,3ʼ,4ʼ,5ʼ-пентагидроксифлаванон0,9350,9640,9620,9520,9730,9690,9660,9560,97515Дигидрокверцетин (таксифолин)**0,7480,8510,8770,8740,8500,8340,8480,8300,82316Дигидромирицетин (ампелопсин)0,5200,7090,7900,7800,7950,8350,7850,8000,766173,5,7,3ʼ-тетрагидрокси-4ʼ-метоксифлаванонCapillary fragility treatment0,7120,7140,6340,6530,6870,6440,7060,5940,75918Дигидрокемпферол (аромадендрин)0,5100,5770,5660,7140,6680,7070,6900,668Примечание: * - соединения 2→4 - производные флавона; ** - соединения 16-18 - производные флаванонолаDOI: 10.19163/2307-9266-2021-9-2-161-169 166ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯISSN 2307-9266 e-ISSN 2413-2241Том 9, Выпуск 2, 2021Таблица 4 - Прогнозируемые по PASS виды активности некоторых флаваноновNo п/пСоединения*Противовирусная активностьПротивоопухолевая активностьСуммарные значения связевых чисел (Nμ), теоретической валентности (Vμ), индексов ненасыщенности (IUA) и электронной плотности на атомах углерода главной цепи сопряженияNμVμIUAЭл.пл.1Флаванон (незамещенный)Influenza (0,555)Rhinovirus (0,578)Antineoplastic (0,578)34,4835,531,0536,6022Нарингенин (дигидроапигенин)Influenza (0,691)Rhinovirus (0,611)Antineoplastic (0,751)Anticarcinogenic (0,690)34,2235,381,1536,2733Гесперитин (дигидродиосметин)Influenza (0,673)Rhinovirus (0,564)Herpes (0,503)Antineoplastic (0,772)Anticarcinogenic (0,783)34,1435,421,2836,05745,7-дигидрокси-3ʼ,4ʼ,5ʼ-триметоксифлаванонВероятность прогноза ниже 0,500Antineoplastic (0,628)Anticarcinogenic (0,514)33,9335,321,3935,8985Дигидромирицетин (ампелопсин)Influenza (0,659)Herpes (0,508)Antineoplastic (0,781)Anticarcinogenic (0,837)33,9535,321,3735,456Дигидрокверцетин (таксифолин)Rhinovirus (0,503)Influenza (0,620)Antineoplastic (0,790)Anticarcinogenic (0,690)34,135,41,335,6917дигидрорамнетинRhinovirus (0,510)Influenza (0,625)Antineoplastic (0,800)Anticarcinogenic (0,695)34,235,421,335,35083,5,7,2ʼ,4ʼ-пентагидроксифлаванонHerpes (0,543)Hepatit B (0,505)Antineoplastic (0,808)Anticarcinogenic (0,796)34,3535,421,3335,9219Дигидрокемпферол (аромадендрин)Rhinovirus (0,528)Influenza (0,617)Antineoplastic (0,715)Anticarcinogenic (0,792)34,1835,371,1935,94210Эриодиктиол (дигидролютеолин)Rhinovirus (0,590)Antineoplastic (0,763)Anticarcinogenic (0,775)34,1435,411,2636,025113,5,7,3ʼ- -тетрагидрокси-4ʼ-метоксифлаванонInfluenza (0,573)Antineoplastic (0,747)Anticarcinogenic (0,835)34,135,411,3235,724 167 RESEARCH ARTICLEVolume IX, Issue 2, 2021Наиболее информативными являются работы [12] и [13], где представлены сведения об активности репрезентативных групп соединений. В работе Husaine и др. [12] на одной модели из-учена антирадикальная активность девяти произво-дных флавона (таблица 2), представляющих собой агликоны. Как видно из данных таблицы наиболее активным является мирицетин, а далее с небольшим отставанием следуют кверцетин, рамнетин и морин. Все четыре агликона относятся к флавонолам, одна-ко, если первые три вещества в кольце «В» содер-жат орто-дигидроксигруппировку в положении 3’, 4’ (активность соответственно 50, 48, 46), то у морина гидроксигруппы в кольце «В» находятся у С-2’ и С-4’, что, по-видимому, сказывается на активности.Кемпферол, также относящийся к флавонолам, содержит только одну ОН-группу в положении 4’, а отсюда и низкая активность, которая в 2,5 раза мень-ше, чем у мирицетина.Апигенин и диосметин не являются флавонола-ми: в положениях 5 и 7 они содержат гидроксигруп-пы, а в кольце «В» у апигенина одна ОН-группа у С-4ʼ, а у диосметина - 3ʼ-ОН и 4ʼ-ОСН3. У незамещенного флавона активность сведена к минимуму и равна 4. Хотя и информация, изложенная в работе [12] весьма ограниченная, однако при сопоставлении этих дан-ных между собой можно утверждать, что антиради-кальная активность флавонолов выше, чем у флаво-нов; орто-замещение в кольце «В» типа 3ʼ,4ʼ-ди OH или 3ʼ- ОН, 4ʼ-ОСН3 способствует усилению антиради-кальной активности. С целью расширения информации о других ви-дах биологической активности соединений, пред-ставленных в таблице 2 и соответствующих им про-изводных флаванона была использована программа PASS [11], которая позволила выявить другие виды активности, представленные в таблицах 3 и 4. Здесь приведены только те виды, вероятность проявления которых не ниже 0,5. Полученные данные свидетельствуют о том, что для анализируемых производных флавона и флава-нона наиболее характерны такие виды активности, которые для них в разное время были выявлены экс-периментально.Для перечисленных в таблице 4 флавоноидов характерна также противораковая (Antineoplastic, Anticarcinogenic, Cytoprotectant) активность. Имея столь обширную информацию о различ-ных видах биологической активности следовало бы изучить функциональные зависимости между одним из квантово-химических параметров и уровнем ак-тивности. К сожалению, выявлять корреляционные взаимосвязи среди столь ограниченного числа со-единений, различающихся между собой наличием енольного гидроксила у С-3, некорректно, потому что из 9 соединений только 4 представлены флавонами, а 5 - флавонолами. Особо следует отметить прогноз противовирус-ной активности (табл. 4) анализируемых структур, у которых ядро «А» представлено флороглюциновым фрагментом: практически для всех соединений ха-рактерна активность против вируса гриппа и рино-вируса. У отдельных соединений отмечается актив-ность в отношении вируса «Герпес» и «Гепатита В».В настоящее время и ближайшей перспективе актуальной задачей будет являться поиск профилак-тических средств против различных коронавирусных инфекций. В этой связи особое значение приобрета-ют исследования с применением компьютерных тех-нологий, в частности молекулярного докинга.Важным структурным признаком эриодиктиола является наличие ортодигидроксигруппы в положе-ниях 3’, 4’ кольца «В», которая и связывается с S-бел-ком SARS-CoV-2 [6].В работе Wu и др. [14] приведены результаты из-учения некоторых природных соединений с антиви-русным и противовоспалительным действием. Уста-новлена высокая аффинность связывания с 3CLpro Рисунок 1 - Функциональная зависимость между ∑IUA циннамоильного фрагмента соединений 1-9 (табл. 2) и уровнем их антирадикальной активности (НО•)DOI: 10.19163/2307-9266-2021-9-2-161-169 168ОРИГИНАЛːНА˔ СТАТː˔ISSN 2307-9266 e-ISSN 2413-2241Том 9, Выпуск 2, 2021таких флавоноидов, как 7-О-глюкуронид хризина, гесперидин и неогесперидин. Полученные данные свидетельствуют о том, что эти соединения могут быть потенциальными ингибиторами 3CLpro и, веро-ятно, могут быть использованы для профилактики и лечения инфекции, вызванной SARS-CoV2. Аналогич-ную активность показали также ликофлавонол (из со-лодки уральской), космосин и мангостин (из Gurcinia mangostana L.). Более того, гесперидин может пре-пятствовать взаимодействию ACE2 с RBD. Авторами также выявлена высокая аффинность связывания вогонин-7-глюкуронида (вагонозида) и ви-тексина (8-С-глюкопиранозидапигенина) с тремя бел-ками Nsp1, Nsp3 и ORF7, которые являются факторами вирулентности коронавируса. Авторами также показа-но, что из проанализированных 3500 соединений наи-более высокую аффинность по отношению к различ-ным целевым белкам проявляют антибактериальные, противовоспалительные и противовирусные вещества и в их числе силибин, гесперидин, неогесперидин, бай-калин, кемпферол-3-рутинозид и рутин. Это свидетель-ствует о том, что указанные соединения могут оказать-ся полезными для лечения SARS-CoV-2 [15-17].С нашей точки зрения, специалистам-вирусоло-гам, располагающим соответствующими возмож-ностями, стоит обратить внимание, на природные полифенольные соединения, которые содержат ор-то-дигидроксигруппы в ароматическом ядре «В». К числу таких веществ относятся кофейная кислота, таксифолин (дигидрокверцетин), амиелопсин (диги-дромирицетин), рамнетин, морин, лютеолин, физе-тин, робинетин и др. Конечно, иметь на перспективу в достаточных количествах перечисленные индиви-дуальные соединения вряд ли будет возможно с эко-номической точки зрения.Ранее нами были опубликованы работы, посвя-щенные анализу квантово-химических характери-стик производных коричной кислоты во взаимосвязи с их антирадикальной (ОН*) активностью [13] и воз-можными путями метаболизма. Полученные данные явились обоснованием для прогноза и последующе-го синтеза нового производного коричной кислоты, которое по способности ингибирования реакции ге-нерации супероксидного анион-радикала оказалось активнее аскорбиновой кислоты (С1/2=27,5 мкМ), кофейной кислоты (С1/2=15,7 мкМ). Полученное новое соединение (С1/2=9,8 мкМ) пространственно затрудненную фенольную ОН-группу, расположен-ную между двумя трет-бутильными заместителями и представляет собой 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутил-коричную кислоту.[18] Здесь же показано, что между уровнем антиоксидантной активности и суммарной степенью ненасыщенности изученных производных коричной кислоты существует линейная зависимость с коэффициентом корреляции 0,911.ЗАКЛЮЧЕНИЕОстаток коричной кислоты в структуре флаво-ноидов составляет главную цепь сопряжения и, как показали наши исследования, у замещенной корич-ной кислоты квантово-химические характеристики практически совпадают с таковыми циннамоильно-го фрагмента флавонов, флавонолов и флаванонов с аналогичными заместителями и с таким же типом замещения в кольце «В». [19]Несмотря на малое число родственных структур в таблице 2 (1-4-флавоны, 5-9 флавонолы) наблюда-ется линейная зависимость между суммарной вели-чиной ненасыщенности и видом активности; соеди-нения 2, 3, 5, 6, 7, 8 располагаются на прямой (рис. 1). На графике указано, что коэффициент корреля-ции равен 0,75, что для биологических эксперимен-тов вполне приемлемо [20].На основании анализа и сравнения квантово-хи-мических параметров, представленных в работах [13, 18-19], мы считаем, что индекс ненасыщенности (IUA) может быть наиболее надежным критерием для осуществления корреляционных анализов анти-радикальной активности (ОН•) в рядах производных флавона, флаванона, флавонола и флавонола. Это возможно, в первую очередь, потому гидроксиль-ный радикал, характеризуясь высокой электрофиль-ностью, присоединяется по положению С-8 циннамо-ильного фрагмента2, где сосредоточена наибольшая электронная плотность.Тем не менее, данный параметр удобен и для ка-чественного анализа закономерностей структура-ак-тивность.Следует также отметить, переход ядра флавона в флаванон сопровождается восстановлением виниле-нового фрагмента С-8→С-7 и, соответственно, атомы С-8 и С-7 переходят в sp3-гибридизованное состоя-ние. Квантово-химические параметры изменяются следующим образом: суммарные значения связевых чисел (Nμ) у флаванонов увеличивается, теоретиче-ской валентности остается неизменной, электронной плотности также увеличивается, а индекса ненасы-щенности у флаванонов уменьшается по сравнению с соответствующими флавонами.Заслуживают особого внимания новейшие ис-следования, посвященные поиску так называемых малых молекул, способных связываться с коронави-русным S-белком, что будет, по-видимому, полезно как для профилактики, так и, возможно, для облегче-ния инфекции, вызванной COVID-19. К числу таких «малых молекул» авторы отнесли эриодиктиол, хризин, рутин, гесперидин, кверцетин, неогесперидин и другие, содержащие флороглюци-новый тип кольца «А», а также орто-дигидрокси или орто-метокси-гидрокси заместители в кольце «В».Наконец, зная структуру агликона, флавоноида, его биохимические и фармакологические свойства можно осуществлять химическую модификацию введением в молекулу конкретных функциональных групп в зависимости от конечной цели, стоящей пе-ред химиком-синтетиком.2 Нами соблюдается нумерация атомов углерода циннамоильного фрагмента, генерируемая программами WinMopac 20
×

About the authors

E. T. Oganesyan

Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute - a branch of Volgograd State Medical University

Email: edwardov@mail.ru
11, Kalinin Ave., Pyatigorsk, Russia, 357532

S. S. Shatokhin

Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute - a branch of Volgograd State Medical University

Email: Shatohin.stanislav95@yandex.ru
11, Kalinin Ave., Pyatigorsk, Russia, 357532

References

  1. Ahmad A., Kaleem M., Ahmed Z., Shafiq H. Therapeutic potential of flavonoids and their mechanism of action against microbial and viral infections-A review // Food Research International. - 2015. - Vol. 77. - P. 221-235. DOI: /10.1016/j.foodres.2015.06.021
  2. de Araújo F. F., de Paulo Farias D., Neri-Numa I.A., Pastore G.M. Polyphenols and their applications: An approach in food chemistry and innovation potential // Food Chemistry. - 2021. - Vol. 338. - 127535. doi: 10.1016/j.foodchem.2020.127535
  3. Lichota A., Gwozdzinski L., Gwozdzinski K. Therapeutic potential of natural compounds in inflammation and chronic venous insufficiency // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2019. - Vol. 176. - P. 68-91. doi: 10.1016/j.ejmech.2019.04.075
  4. Loh Y. C., Chan S.Y., Tew W.Y., Oo C.W., Yam M.F. New flavonoid-based compound synthesis strategy for antihypertensive drug development // Life Sciences. - 2020. - Vol. 249. - 117512. doi: 10.1016/j.lfs.2020.117512
  5. Perez-Vizcaino F., Fraga C. G. Research trends in flavonoids and health // Archives of Biochemistry and Biophysics. - 2018. - Vol. 646. P. 107-112. doi: 10.1016/j.abb.2018.03.022
  6. Raffa D., Maggio B., Raimondi M.V., Plescia F., Dainone G. Recent discoveries of anticancer flavonoids // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2017. - Vol. 142. - P. 213-228. doi: 10.1016/j.ejmech.2017.07.034
  7. Heim K.E., Tagliaferro A.R., Bobilya D.J. Flavonoid antioxidants: chemistry, metabolism and structure-activity relationships // Journal of Nutritional Biochemistry. - 2002. - Vol. 13, No. 10. - P. 572-584. doi: 10.1016/S0955-2863(02)00208-5
  8. Mladěnka P., Zatloukalová L., Filipský T., Hrdina R. Cardiovascular effects of flavonoids are not caused only by direct antioxidant activity // Free Radical Biology & Medicine. - 2010. - Vol. 49, No. 6. - P. 963-975. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2010.06.010
  9. Procházková D., Boušová I., Wilhelmová N. Antioxidant and prooxidant properties of flavonoids // Fitoterapia. - 2011. - Vol. 82. - P. 513-523. doi: 10.1016/j.fitote.2011.01.018
  10. Agati G., Azzarello E., Pollastri S., Tattini M. Flavonoids as antioxidants in plants: Location and functional significance // Plant Science. - 2012. - Vol. 196. - P. 67-76. doi: 10.1016/j.plantsci.2012.07.014
  11. Филимонов Д.А., Дружиловский Д.С., Лагунин А.А., Глориозова Т.А., Рудик А.В., Дмитриев А.В., Погодин П.В., Поройков В.В. Компьютерное прогнозирование спектров биологической активности химических соединений: возможности и ограничения // Biomedical Chemistry: Research and Methods. - 2018. - Т. 1, №1. doi: 10.18097/bmcrm00004
  12. Husaine S.R., Cillard J., Cillard P Hydroxyl radical scavenging activity of flavonoids // Phytochemistry. - 1987. - Vol. 26, No.9. - 2489-2491.
  13. Агаджанян В.С., Оганесян Э.Т. Применение квантово-химических методов анализа для интерпретации антирадикальной активности в ряду гидроксипроизводных коричной кислоты // Хим.-фарм.журн. - 2008. - Т.42, №11. - C. 12-17. doi: 10.30906/0023-1134-2008-42-11-12-17
  14. Wu C., Liu Y., Yang Y., Zhang P., Zhong W., Wang Y., Wang Q., Xu Y., Li M., Li X., Zheng M., Chen L., Li H. Analysis of therapeutic targets for SARS-CoV-2 and discovery of potential drugs by computational methods // Acta. Pharm. Sin. B. - 2020. - Vol.10, No.5. - P.766-788. doi: 10.1016/j.apsb.2020.02.008.
  15. Antonio A. D. S., Wiedemann L. S. M., Veiga-Junior V. F. Natural products’ role against COVID-19 // RSC Advances. - 2020. - Vol. 10, No.39. - P. 23379-23393. doi: 10.1039/D0RA03774E
  16. Russo M., Moccia S., Spagnuolo C., Tedesco I., Russo G.L. Roles of flavonoids against coronavirus infection // Chemico-Biological Interactions. - 2020. - Vol. 328. - 109211. doi: 10.1016/j.cbi.2020.109211
  17. Sestili P., Stocchi V. Repositioning Chromones for Early Anti-inflammatory Treatment of COVID-19 // Frontiers in Pharmacology. - 2020. - Vol. 11. - 854. doi: 10.3389/fphar.2020.00854
  18. Агаджанян В.С., Оганесян Э.Т., Абаев В.Т. Целенаправленный поиск соединения-лидера в ряду производных коричной кислоты, обладающих антирадикальной активностью // Хим.-фарм.журн. - 2010. - Т.44, №7. - C. 21-26. doi: 10.30906/0023-1134-2010-44-7-21-26
  19. Оганесян Э.Т., Шатохин С.С., Глушко А.А. Использование квантово-химических параметров для прогнозирования антирадикальной (НО∙) активности родственных структур, содержащих циннамоильный фрагмент. I. Производные коричной кислоты, халкона и флаванона // Фармация и фармакология. - 2019. - Т.7, №1. - С. 53-66. doi: 10.19163/2307-9266-2019-7-1-53-66.
  20. Akoglu H. User's guide to correlation coefficients // Turkish Journal of Emergency Medicine. - 2018. - Vol.18, No.3. - P.91-93. doi: 10.1016/j.tjem.2018.08.001

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2021 Oganesyan E.T., Shatokhin S.S.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: ПИ № ФС 77 - 67428 от 13.10.2016. 

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies