Разработка состава и технологии шипучих таблеток с твердой дисперсией производного Нитрофурана

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Фуразолидон (ФЗ) – типичный представитель группы производных нитрофурана, противомикробное и противопротозойное лекарственное средство, успешно применяемое в терапии уже более 80-ти лет для лечения протозойных инфекций (лямблиоз, трихомониаз), а также инфекционных заболеваний, вызванных бактериями (Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp. Helicobacter pylori) [1]. Особый интерес для изучения ФЗ представляет, как препарат, имеющий высокую эффективность в отношении ряда бактерий, резистентных к антибиотикам и сульфаниламидам и, при этом, характеризующийся низкой резистентностью микроорганизмов к нему вследствие специфического механизма действия1.

Отдельное направление использования ФЗ – это применение для эрадикации Helicobacter pylori при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и/или желудка. ФЗ используют как препарат второй волны выбора при неэффективности лечения пациента препаратами метронидазола, антибиотиков и сульфаниламидов или, в случае непереносимости, кларитромицина или амоксициллина. ФЗ назначают самостоятельно или в тройной терапии с препаратами на основе висмута, а также с использованием препаратов, блокирующих Н2-рецепторы и ингибирующих протонный насос [2].

Клиническими рекомендациями МЗ от 23.01.19 2019 года (МКБ 10: N30.0/N30.1/N30.2/N30.8) ФЗ рекомендован для профилактики и лечения заболеваний мочеполовой системы, таких как уретрит и вагинит, цистит2 [3]. Также ФЗ применяется местно для полоскания горла при комплексном лечении инфекционно-воспалительных заболеваний полости рта и носоглотки. Наружно применяется при комплексном лечении повреждения кожи, небольших ран, царапин и ожогов, склонных к инфицированию [1].

Субстанция ФЗ (рис. 1) представляет собой желтый или желтый с зеленоватым оттенком мелкокристаллический порошок без запаха, негигроскопичный3. ФЗ рекомендован к применению наружно и местно в виде водных растворов с концентрацией 0,004%4, однако, его применение ограничено физическими свойствами, а именно: ФЗ практически нерастворим в воде и спирте этиловом 95%5. На отечественном рынке зарегистрирована единственная лекарственная форма (ЛФ) ФЗ – таблетки 50 мг для приема внутрь6.

 

Рисунок 1 – Структурная формула фуразолидона

Примечание: 3-{[(5-Нитрофуран-2-ил)метилиден]амино}-1,3-оксазолидин-2-он

 

Соединения, характеризующиеся плохой растворимостью, относятся ко II и IV классам биофармацевтической классификационной системы (БКС) [4]. На современном фармацевтическом рынке около 40% действующих веществ (ДВ) имеют низкую растворимость в воде, а на стадии разработки процент таких соединений, характеризующихся недостаточной растворимостью по данным различных источников, достигает 75–90% [5–8].

ФЗ, как вещество с плохой растворимостью, но с хорошей проницаемостью, относится ко II классу БКС [4]. Одним из приоритетных методов, позволяющих повысить растворимость и скорость растворения ДВ II класса БКС, является метод твердых дисперсий (ТД). ТД – это биили многокомпонентные системы, состоящие из ДВ и носителя, представляющие собой высокодиспергированную твердую фазу ДВ или молекулярно-дисперсные твердые растворы с частичным образованием комплексов переменного состава с материалом носителя [9–11].

При изготовлении ТД в качестве основного вспомогательного вещества (ВВ) используют полимеры различной химической природы. Введение полимера поддерживает переход субстанции ДВ из кристаллического состояния в аморфное: молекулы полимера интеркалируют в кристаллы ДВ, приводя упорядоченную структуру кристалла ДВ к дезинтеграции. Между энтальпией кристаллической решетки и энтальпией сольватации возникает критическая разница в пользу процесса растворения кристалла. Между полимером и ДВ уже в аморфном состоянии улучшаются связи, повышается площадь поверхности взаимодействия между ДВ и биологической жидкостью или растворителем, вследствие чего возрастает растворимость и скорость растворения ДВ [8, 12–14].

В ходе проведенных ранее исследований по повышению растворимости и скорости растворения ФЗ методом ТД было разработано и изготовлено несколько составов с различными носителями: ПВП –10000; –12600; –24000 и ПЭГ-400; –1500; –2000; –3000; –4000; –6000 в соотношениях с ДВ от 1:1 до 1:10. В результате эксперимента в качестве оптимального носителя был выбран ПВП-24000 в соотношении 6:1 по массе к ФЗ. При данном соотношении растворимость ТД ФЗ возрастает в 1,56 раза, а скорость растворения в 3 раза в точке 5 мин от начала растворения [15]. Технология ТД используется для увеличения высвобождения ДВ из ЛФ, повышения биодоступности и фармакологической активности за счет увеличения растворимости и скорости высвобождения ДВ [16–19].

Повышение растворимости и скорости растворения ФЗ вследствие использования метода ТД позволит создать быстрорастворимые шипучие ЛФ ФЗ, что расширит удобство и возможности применения данного соединения вследствие возможности получения раствора нужной концентрации менее, чем за 5 минут [20]. Ускорение процесса растворения ДВ достигается в результате протекания кислотно- основной реакции с выделением углекислого газа, выступающего в роли супер-разрыхлителя [21, 22]. При этом шипучие ЛФ выгодно отличаются высокой стабильностью и удобством при хранении и транспортировке по сравнению с жидкими ЛФ [23]. Высокая скорость растворения ДВ, скорость и полнота проявления фармакологического эффекта, точность дозирования, микробиологическая и физико-химическая стабильность, экономическая целесообразность, а главное удобство применения обеспечивают высокую приверженность пациентов к приёму шипучих ЛФ [20, 24–26]. Учитывая многочисленные преимущества шипучих ЛФ, целесообразно расширение их ассортимента.

В соответствии с рекомендациями Pharmaceutical development ICH Harmonised Tripartite Guideline Q8(R2)7 для наиболее оптимального управления процессом разработки необходимо определить критические параметры рецептуры и процесса производства, влияющие на ключевые характеристики ЛФ. При данных условиях полученная в процессе разработки информация определяет требования к показателям качества и в дальнейшем становится частью системы непрерывного контроля качества производства лекарственного препарата [27].

Для шипучих таблеток разрабатываемой ЛФ ключевой характеристикой является распадаемость. Данный показатель может зависеть от ряда факторов: растворимость ДВ, количества и соотношения кислотного и основного компонентов шипучей системы в составе, а также величины давления при прессовании таблеток. Таким образом, критическими параметрами рецептуры для шипучих таблеток ФЗ является: наличие ТД, как компонента, повышающего растворимость и скорость растворения ДВ; количество и соотношение газообразующих компонентов шипучей системы. Давление прессования при получении таблеток становится критическим показателем процесса производства.

ЦЕЛЬ. С учетом действующей нормативной документации разработать состав и технологию получения шипучих таблеток на основе твердой дисперсии фуразолидона для применения в виде водного раствора.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Препараты и реактивы

Субстанция фуразолидона (ОАО «Ирбитский Химфармзавод», Россия), карбонат натрия безводный (х.ч.) (Купавнареактив, Россия), поливинилпирролидон-24000±2000 («Sigma-Aldrich», США), яблочная кислота (АльбаХим, Россия), винная кислота (АльбаХим, Россия), лимонная кислота (АльбаХим, Россия), бензоат натрия (Tengzhou Tenglong Chemical, Китай), спирт этиловый 96%, ч.д.а. (ООО «Константа- Фарм М», Россия), вода очищенная.

Приборы и аппаратура

Весы лабораторные MWP-150 (CAS, Южная Корея), весы аналитические GH-202 (AND, Япония), спектрофотометр UNICO 2800Х SpectroQuest (Unitedproducts & instruments, США), магнитная мешалка МSН Basic (IKA, Германия), иономер лабораторный «И-160МИ» (ООО «Измерительная техника», Россия), влагомер МА35М («Sartorius Weighing Technology», Германия), установка для грануляции «Mycrolab» (BOSCH, Германия), просеивающая машина AS 200 Control (Retsch, Германия), тестер уплотнения SVM 223 (Erweka, Германия), тестер сыпучести GTL (Erweka, Германия), тестер сжатия TBF 1000 (Copley Scientific, Великобритания), тестер истираемости PT F30ERA (Pharma Test, Германия), угломер, ручной гидравлический «Пресс испытательный» марка ПРГ (ВНИР, Россия), климатическая камера KK115 (Pol-EKO, Польша). Фильтрование проводили через шприцевые насадки (Minisart, Германия) диаметр пор 0,45 мкм, фильтрующий материал – нейлон.

Технология изготовления кислотных гранулятов

В продуктовый контейнер установки для грануляции «Mycrolab» по отдельности загружали порошки двух наиболее широко применяемых в технологии шипучих таблеток кислот – винной и яблочной, массой 1 кг, предварительно измельчённые и последовательно просеянные через сита с диаметром отверстий 250 μ и 45 μ; гранулировали фракцию частиц более 45 μ и менее 250 μ. Для получения гранулирующей жидкости (ГЖ) растворяли ПВП-24000 в спирте этиловом 96% при нагревании на водяной бане (65±5°C). Проводили гранулирование в псевдоожижженном слое, параметры гранулирования стандартные.

Технология изготовления основного гранулята с ТД ФЗ

Проводили аналогично получению кислотных гранулятов, с тем отличием, что в контейнер установки для грануляции «Mycrolab» загружали порошок карбоната натрия безводного, ГЖ – раствор ФЗ и ПВП-24000 в спирте этиловом 96% (нагревание на водяной бане при температуре 65±5°C).

Технология изготовления гранулятов составов №1 и №2

Для получения гранулятов составов №1 и №2 основный и кислотный гранулят смешивали в соотношениях – 1,0:1,3 и 1,0:1,1 соответственно, и вводили скользящее ВВ – бензоат натрия в количестве 2% от опудриваемой массы.

Технология изготовления таблеток

В работе использовали ручной гидравлический «Пресс испытательный» (марка ПРГ, ВНИР, Россия). При различных величинах давления прессования на плоскоцилиндрических пуансонах диаметром 25,0 мм изготавливали модельные таблетки массой 3,800 и 3,500 г для составов №1 и №2 соответственно.

Определение подлинности ФЗ

Качественная реакция на ФЗ – бурое окрашивание при взаимодействии с натрия гидроксидом. Одну таблетку растворяли в 100 мл воды очищенной, отбирали пробу объемом 10 мл и смешивали с 10 мл смеси вода – раствор гидроксида натрия 30% (3:2) и нагревали, наблюдали бурое окрашивание.

Количественное определение ФЗ

В связи с тем, что растворы ФЗ имеют четко выраженный максимум УФ-спектра, количественное определение оптимально проводить с помощью метода спектрометрии в УФ-области. В работе использовали спектрофотометр и кюветы кварцевые (толщина поглощающего слоя 10 мм).

В две мерные колбы на 500 мл помещали одну таблетку массой 3,800 г (состав № 1) и 3,500 г (состав № 2), растворяли в 100 мл воды очищенной, раствор перемешивали на магнитной мешалке в течение 5 мин (скорость 200 об/мин). Доводили объем полученного раствора до метки водой очищенной, перемешивали. Отобранные пробы объемом 5 мл фильтровали. Измеряли оптическую плотность полученного раствора при длине волны 367±2 нм (максимум поглощения ФЗ), раствор сравнения – вода очищенная. Предварительно было установлено отсутствие влияния ВВ на максимумы спектра поглощения ФЗ и его интенсивность. Рассчитывали концентрацию ФЗ, используя калибровочный график.

Данная методика количественного определения разработана более 20-ти лет назад кафедрами аналитической, физической и коллоидной химии и фармацевтической технологии Института фармации «Первого МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет). С успехом используется для количественного определения малорастворимых действующих веществ из различных фармакологических групп, введённых в твёрдые дисперсии с различными полимерами для увеличения биологической доступности из ряда твёрдых и мягких лекарственных форм. Подробное описание данной методики раскрыто в ряде печатных работ, патентов РФ на изобретение [15, 28–41] и в поданных в Роспатент заявках на изобретение № 2021105988 от 10.03.2021 г. «Быстрорастворимая лекарственная форма фуразолидона и способ её получения», авторы И.И. Краснюк, И.И. Краснюк (мл), О.И. Степанова, А.В. Беляцкая, А.О. Елагина; заявках на изобретение № 2021129748 от 13.10.2021 г. «Быстрорастворимая лекарственная форма метронидазола и способ её получения» авторы: И.И. Краснюк (мл), С.Р. Нарышкин, И.И. Краснюк, А.В. Беляцкая, О.И. Степанова.

Определение срока хранения таблеток

С целью изучения стабильности и сроков годности образцы таблеток были заложены на хранение согласно ОФС.1.10009.15 «Стабильность и сроки годности лекарственных средств»8 в пластиковых тубах из полипропилена, укупоренных крышками с водопоглотителями. Долгосрочные испытания проводили на 3 сериях каждого состава при температуре 25±2°С и относительной влажности 60±5%; ускоренные испытания проводили на 3 сериях каждого состава при температуре 40±2°С и относительной влажности 75±5% с использованием климатической камеры. Контрольные точки при долгосрочных испытаниях: в день изготовления и в процессе хранения (через каждые 3 мес. в течение первого года хранения и через каждые 6 мес. в течение 2 года). При ускоренных испытаниях контрольные точки: в день изготовления и в процессе хранения (3 и 6 мес.). В контрольных точках исследовали показатели: описание, однородность массы, распадаемость, истираемость, механическая прочность на раздавливание, потеря в массе при высушивании, pH раствора, количественное и качественное определение ДВ.

Статистическую обработку результатов проводили согласно ОФС 1.1.0013.15 «Валидация аналитических методик»9 (р = 95%, n = 5) с использованием методов вариационной статистики при помощи пакета офисных программ «Microsoft Office 2010», а также табличного процессора «Microsoft Excel».

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Предварительно осуществлена валидация методики количественного определения содержания фуразолидона в шипучих таблетках на образцах препарата и модельных смесях, полученных в лабораторных условиях. Исследовали следующие характеристики: специфичность, линейность, правильность, прецизионность (на двух уровнях сходимость, промежуточная прецизионность), аналитическая область методики.

Для определения специфичности методики на спектрофотометре последовательно снимали спектры водных растворов: субстанции фуразолидона, шипучих таблеток фуразолидона, ВВ. Специфичность метода УФ-спектрофотометрии была доказана по совпадению максимумов и минимумов спектров раствора шипучих таблеток ФЗ и раствора субстанции, а также ввиду отсутствия влияния ВВ на результаты анализа (рис. 2).

 

Рисунок 2 – Ультрафиолетовые спектры поглощения водных растворов субстанции фуразолидона (1), шипучих таблеток ФЗ (2) и вспомогательных веществ (3)

 

Далее готовили 5 образцов стандартных растворов фуразолидона с концентрациями 0,032 мг/мл, 0,036 мг/мл, 0,04 мг/мл, 0,044 мг/мл и 0,048 мг/мл (от 80 до 120%). Проводили измерение оптической плотности пяти полученных после разведения образцов стандартных растворов фуразолидона с концентрациями: 0,0064 мг/мл, 0,0072 мг/мл, 0,0080 мг/мл, 0,0088 мг/мл и 0,0096 мг/мл. Линейный регрессионный анализ полученных данных, рассчитанный методом наименьших квадратов, позволил установить, что зависимость оптической плотности фуразолидона от его концентрации линейна и описывается уравнением y = 70,000х – 0,002 (рис. 3). Коэффициент корреляции (r), равный 0,99809, отвечает необходимому условию |r| ≥ 0,9910.

 

Рисунок 3 – Регрессионная прямая для количественного определения содержания фуразолидона методом спектрофотометрии

 

Диапазон экспериментальных данных, удовлетворяющих линейной модели, в интервале концентраций от 80 до 120% можно рассматривать как аналитическую область методики.

Правильность методики подтверждали анализом серии модельных смесей, которые готовили из ВВ с добавлением навески, соответствующей также диапазону от 80 до 120% от номинального содержания ФЗ в препарате. Результаты анализа оценивали, сравнивая полученные результаты с ожидаемым значением величины, а именно содержанием ФЗ в модельной смеси, мг (табл. 1).

 

Таблица 1 – Результаты оценки правильности методики количественного определения фуразолидона

Внесено ФЗ, мг	Найдено ФЗ, мг	Открываемость, %	Метрологические характеристики, (р = 95%, n = 9)
3,20	3,14	98,13	$\overline{X}$= 99,66% SD = 1,65 RSD = 1,66% Δ$\overline{x}$  = 1,27 Δx = 3,81  $\overline{\epsilon }$= 1,27% tвыч 0,62 tтабл. = 2,31  $\overline{x}$± Δ$\overline{x}$ = 99,66 ± 1,27
3,40	3,37	99,12
3,60	3,64	101,11
3,80	3,73	98,16
4,00	4,08	102,00
4,20	4,11	97,86
4,40	4,46	101,36
4,60	4,64	100,87
4,80	4,72	98,33

 

Как видно из данных, приведенных в таблице 1, относительные погрешности среднего результата ($\overline{\epsilon }$) – менее 2,0%; полученные результаты лежат в диапазоне доверительного интервала среднего результата анализа ( $\overline{x}$ ± Δ$\overline{x}$ ), который составил 99,66±1,27, и приближаются к истинному значению. Численное значение коэффициента Стьюдента (t_выч)., рассчитанное по результатам анализа, составило 0,62. Табличное значение коэффициента Стьюдента (t_табл.) равно 2,31, т.е. t_выч.<t_табл.. Следовательно, предлагаемая методика характеризуется удовлетворительной правильностью.

Прецизионность исследовали путем анализа таблеток ФЗ составов №1 и №2 в шестикратной повторности в виде параметров «Сходимость» и «Внутрилабораторная (промежуточную) прецизионность». Для оценки внутрилабораторной прецизионности исследования испытуемых образцов проводили с помощью разных аналитиков и в разные дни с использованием того же оборудования. Полученные результаты (табл. 2, 3) свидетельствуют об удовлетворительной прецизионности предложенной методики количественного определения ФЗ в шипучих таблетках на уровнях: повторяемость и внутрилабораторная прецизионность.

 

Таблица 2 – Результаты определения сходимости аналитической методики количественного определения содержания фуразолидона в шипучих таблетках

№ п/п	Состав №1		Состав №2
	Найдено ФЗ, мг	Метрологические характеристики, (n = 6)	Найдено ФЗ, мг	Метрологические характеристики, (n = 6)
1	4,06	$\overline{X}$= 4,01 S2 = 0,002937 SD = 0,054 RSD = 1,35%	3,93	$\overline{X}$= 3,98 S2 = 0,003840 SD = 0,062 RSD = 1,56%
2	4,02		4,04
3	3,94		4,00
4	4,01		3,97
5	3,95		4,04
6	4,07		3,95

 

Таблица 3 – Результаты исследования промежуточной прецизионности методики количественного определения содержания фуразолидона в шипучих таблетках

№ п/п	Исследователь 1		Исследователь 2		Метрологические характеристики, (n = 6)
	Состав №1 Найдено ФЗ, мг	Состав №2 Найдено ФЗ, мг	Состав №1 Найдено ФЗ, мг	Состав №2 Найдено ФЗ, мг	Исследователь 1		Исследователь 2
					Состав №1	Состав №2	Состав №1	Состав №2
1	3,95	4,04	3,99	4,03	$\overline{X}$= 3,98 S2 = 0,0024 SD = 0,049 RSD = 1,23%  $\overline{x}$± Δ $\overline{x}$ = 3,98±0,05 t (95%, 5) выч. = 1,00 Fвыч. = 1,5	$\overline{X}$= 4,01 S2 = 0,0012 SD = 0,035 RSD = 0,87%  $\overline{x}$± Δ $\overline{x}$ = 4,01 ±0,04 t (95%, 5) выч. = 0,70 Fвыч. = 1,27	$\overline{X}$= 3,93 S2 = 0,0016 SD = 0,040 RSD = 1,01%  $\overline{x}$± Δ$\overline{x}$ = 3,93 ± 0,04 t (95%, 5) выч. = 1,23 Fвыч. = 1,5	$\overline{X}$= 3,98 S2 = 0,0015 SD = 0,039 RSD = 0,98%  $\overline{x}$± Δ $\overline{x}$ = 3,98 ± 0,04 t (95%, 5) выч. = 1,26 Fвыч. = 1,27
2	4,03	4,02	3,93	4,02
3	3,96	4,06	3,95	3,94
4	4,06	3,98	4,01	4,01
5	3,97	4,01	3,98	3,97
6	3,95	3,97	4,04	3,95
					t(95%, 5) таб. = 2,57; F(99%, 5, 5) таб. = 10,97

Примечание: t_{(95%, 5) выч.} < t(95%, 5); F_выч. < F_{(99%, 5, 5) таб.} – различия между полученными результатами случайны, не отягощены систематической ошибкой.

 

Таким образом, с помощью валидационной оценки установлены: правильность, прецизионность, специфичность и линейность в аналитической области разработанной методики количественного определения ФЗ в шипучих таблетках.

При разработке составов быстрорастворимых таблеток использовали термостабильные безводные компоненты шипучей системы – карбонат натрия и органические кислоты, что повышает стабильность и срок хранения разработанных составов. Гидрокарбонаты не использовали в качестве основного компонента шипучей системы вследствие их нестабильности при нагревании (начиная с 60°С), и наличия связанной (кристаллизационной) воды, уменьшающей стабильность и срок хранения быстрорастворимых ЛФ.

В ходе выбора газообразующей системы были изучены различные комбинации и массовые соотношения органических кислот (винной, яблочной, лимонной) с карбонатом натрия. Основными критериями при скрининге служили такие показатели качества ЛФ, как распадаемость, рН водного раствора и способность к прессованию. Составы, содержащие лимонную кислоту, характеризовались низкой способностью к прессованию и распадаемостью, поэтому были исключены из дальнейших исследований. Поскольку рецептура составов помимо шипучей системы содержит ДВ и ВВ (ПВП-24000 и бензоат натрия), которые также способны влиять на показатель рН, соотношение основного и кислотного гранулятов определялось экспериментально.

При разработке шипучих таблеток особое внимание уделяли опасности преждевременного протекания реакции нейтрализации между основными и кислотными компонентами газообразующей системы, что может привести к таким нежелательным последствиям, как: снижение качества готовых таблеток (изменение цвета, прозрачности водных растворов таблеток), сокращение сроков хранения, увеличение процента брака, увеличение продолжительности технологического процесса. В связи с этим грануляты получали раздельным влажным гранулированием, используя в качестве растворителя ГЖ спирт этиловый 96%. Использование в качестве ГЖ этанольного раствора компонентов ТД более перспективно, так как позволяет получить ТД методом «удаления растворителя»11,12 [42].

Основный и кислотные компоненты составов №1 и №2 (табл. 4) раздельно гранулировали нагретым до 65±5°C спиртовым раствором ФЗ и ПВП-24000 в случае основного гранулята и 1% спиртовым раствором ПВП-24000 в случае кислотных гранулятов. Таким образом, стадия получения ТД ФЗ объединена в один технологический этап со стадией гранулирования, что значительно упростило технологический процесс: снизило число технологических операций (исключен технологический этап получения ТД, требующий оценки качества и стандартизации промежуточного продукта), уменьшило нагрузку на оборудование и материальные затраты. Данное решение также упростило процесс разработки, позволяя легко провести дозирование и эмпирически подобрать pH. В предложенной технологии стадии получения ТД, смешивания компонентов, грануляции и сушки проводятся в одном аппарате, что способствует созданию непрерывного производства с высокой производительностью [43, 44].

 

Таблица 4 – Составы разработанных таблеток, содержащих в качестве действующего вещества твердую дисперсию фуразолидона

Ингредиент	Состав № 1		Состав № 2
	на 1 дозу (таблетку)		на 1 дозу (таблетку)
	г	%	г	%
Фуразолидон	0,004	0,105	0,004	0,114
ПВП-24000 (в основном и кислотном грануляте)	0,061/ 0,006	1,605/ 0,158	0,061/ 0,005	1,743/ 0,143
Карбонат натрия безводный	1,558	41,000	1,574	44,971
Винная кислота	2,095	55,132	–	–
Яблочная кислота	–	–	1,786	51,029
Бензоат натрия	0,076	2,000	0,070	2,000
Итого масса:	3,800	100,000	3,500	100,000

 

Для получения таблеточной массы основный и кислотный грануляты смешивали в соотношениях (по массе) – 1,0:1,3 для состава №1 и 1,0:1,1 для состава №2, соответственно. Данные составы позволяют получить раствор ФЗ для наружного применения с минимальным значением показателя распадаемости и с комфортным для наружного применения значением рН≈6,0±0,5.

В качестве скользящего ВВ использован бензоат натрия, в количестве 2% от опудриваемой массы, поскольку его хорошая растворимость в воде позволяет получать прозрачные растворы при растворении разработанных составов.

Фракционный состав гранулятов состава №1 и №2, а также основного и кислотных гранулятов представлены в таблице 5.

 

Таблица 5 – Фракционный состав гранулятов, полученных методом раздельного гранулирования, а также составов, подготовленных к таблетированию

Название образца	Размер (р) частиц, мм
	более 2,0	2,0>р>1,25	1,25>р>710	710>р>315	315>р>0,1	менее 0,1
Содержание фракции (%), n=5; Хср.±∆Х
Гранулят 1	–	0,16±0,03	9,06±0,32	65,91±2,93	24,46±1,15	0,16±0,02
Гранулят 1	–	–	26,73±0,93	45,34±1,13	23,38±0,84	4,33±0,17
Гранулят 3	–	–	–	25,20±1,74	72,0±1,34	2,45±0,14
Состав №1	–	–	19,03±1,17	54,73±2,57	22,96±1,31	2,32±0,16
Состав №2	–	0,08±0,02	4,53±0,31	45,25±2,37	48,20±2,46	1,33±0,07

Примечание: гранулят 1 – основный гранулят (ФЗ + карбонат натрия безводный + ПВП-24000); гранулят 2 – кислотный гранулят (винная кислота + ПВП-24000): гранулят 3 – кислотный гранулят (яблочная кислота + ПВП-24000).

 

Данные таблицы 5 свидетельствуют о том, что грануляты однородны, характеризуются равномерной сыпучестью и соответствующей прессуемостью.

Как видно, из приведенных данных (табл. 6), анализируемые грануляты №1 и №2, а также основный и кислотные грануляты обладают хорошими технологическими характеристиками. Все образцы характеризуются высокими показателями насыпной массы, сыпучестью, минимум в два раза превышающей требуемые значения (не менее 4–5 г/с), что в перспективе, обеспечит хорошие показатели скорости объемного потока таблеточной массы в прессовании. Остаточная влажность – критический показатель для стабильности быстрорастворимых таблеток, определяющий возможность преждевременного начала реакции нейтрализации шипучей системы – менее 1,5%, что оптимально для шипучих таблеток [45]. Угол естественного откоса также характеризует исследуемые составы как хорошо сыпучие, так как его значения для всех образцов находятся в интервале 20–35°. Такие технологические показатели гранулятов составов №1 и №2, как сыпучесть, влажность, насыпная масса, удовлетворяют требованиям нормативной документации (НД), обуславливая удовлетворительную прессуемость.

 

Таблица 6 – Показатели качества разработанных гранулятов на момент изготовления

Показатели	Грануляты			Составы
	№1	№2	№3	№1	№2
Внешний вид	Гранулы желтого цвета	Гранулы белого цвета		Смесь гранул белого и желтого цвета
Насыпной объем, (Хср±ΔХ, n=3), (г/мл) до уплотнения	0,89±0,03	0,77±0,02	0,78±0,03	0,83±0,02	0,81±0,02
после уплотнения, (г/см3)	1,01±0,05	0,85±0,03	0,87±0,04	0,93±0,03	0,92±0,03
Сыпучесть (Хср±ΔХ, n=3), (г/с)	14,90±0,11	11,03±0,07	11,06±0,04	13,01±0,09	12,90±0,07
Угол естеств. откоса (Хср±ΔХ, n=5), (°)	35±2	25±2	25±2	30±2	32±2
Остаточная влажность (Хср±ΔХ, n=5), (%)	1,15±0,12	1,04±0,11	0,61±0,09	1,11±0,10	1,07±0,09

 

Для выявления оптимального режима таблетирования исследовали зависимость распадаемости, истираемости и прочности таблеток на раздавливание от величины давления прессования. В диапазоне давления прессования 5–20 кН распадаемость разработанных составов соответствует требованиям Государственной Фармакопеи Российской Федерации XIV издания (рис. 4).

 

Рисунок 4 – Зависимость влияния давления прессования на распадаемость шипучих таблеток фуразолидона

 

Давление прессования свыше 16 кН позволяет получить таблетки с механической прочностью на раздавливание более 70 Н (77,2 Н и 79,6 Н, соответственно) (рис. 5).

 

Рисунок 5 – Зависимость влияния давления прессования на прочность на раздавливание шипучих таблеток фуразолидона

 

Потеря в массе при проведении испытания на истираемость не превышает 3% при давлении прессования свыше 14 и 10 кН для составов №1 и №2, соответственно (рис. 6).

 

Рисунок 6 – Зависимость влияния давления прессования на истираемость шипучих таблеток фуразолидона

 

Таким образом, разработанные составы шипучих таблеток ФЗ обладают удовлетворительными показателями качества при давлении прессования свыше 16 кН. Следовательно, таблетки составов №1 и №2 получали при оптимальном давлении прессования (рис. 7).

 

Рисунок 7 – Шипучие таблетки, содержащие в качестве действующего вещества твердую дисперсию фуразолидона

 

На основании проведенных исследований можно сделать вывод о том, что полученные быстрорастворимые шипучие таблетки ФЗ предложенных составов №1 и №2 на момент изготовления по основным качественным, количественным и технологическим показателям качества удовлетворяют предъявляемым требованиям НД (табл. 7).

 

Таблица 7 – Показатели качества быстрорастворимых таблеток, содержащих твердую дисперсию фуразолидона на момент изготовления

Показатели	Методы (норматив)	Состав №1	Состав №2
Описание	ГФ РФ XIV ОФС.1.4.1.0015.15 Визуальный	Таблетки шипучие белого цвета с вкраплениями от бледно-желтого до ярко-желтого цвета, цилиндрические, плоские, с фаской с обеих сторон, растворяются в воде с выделением пузырьков, образуя зеленовато-желтый, прозрачный раствор без запаха. Допускается шероховатость и мраморность
Подлинность	ГФ РФ XIV ОФС.1.2.1.1.003.15 ФС.2.1.0203.18 УФ-спектрофотометрия, качественная реакция	УФ-спектры водного раствора от 230 до 400 нм должны соответствовать по характеристическим пикам стандарту ФЗ. Качественная реакция с гидроксидом натрия, появляется бурое окрашивание
Количественное определение (Сср±∆С, n=5), (г/л)	ГФ РФ XIV ОФС.1.2.1.1.0003.15 УФ-спектрофотометрия	0,040±0,004	0,040±0,004
Механическая прочность на раздавливание (Хср±ΔХ, n=10), (Н)1	ГФ РФ XIV ОФС.1.4.2.0011.15 (не менее 50 Н)	77,2±3,0	79,6±5,0
Истираемость (Хср±ΔХ, n=5), (%)	ГФ РФ XIV ОФС.1.4.1.0004.15 (не более 3%)	1,00±0,23	0,50±0,31
Потеря в массе при высушивании	ГФ РФ XIV ОФС.1.2.1.0010.15 (менее ٢٪)	1,5±0,5	1,3±0,5
Распадаемость (tср±Δt, n=5), (с)	ГФ РФ XIV ОФС.1.4.1.0015.15 (менее 5 мин)	135±15	125±15
рН (Хср±ΔХ, n=5)	ГФ РФ XIV ОФС.1.2.1.0004.15	6,0±0,5	6,0±0,5
Упаковка	ГФ РФ XIV ОФС.1.1.0025.18 По 10 таблеток в пластиковой тубе из полипропилена, укупоренной крышкой с влагопоглотителем
Маркировка	ГФ РФ XIV ОФС.1.1.0025.18 Предупредительная надпись: «Таблетку перед употреблением необходимо растворить в ½ стакане (100 мл) воды»
Хранение	ГФ РФ XIV ОФС.1.1.0010.18 В сухом защищенном от света месте при температуре не выше 25°C
Срок годности	ГФ РФ XIV ОФС.1.1.0009.18 2 года

Примечание: 1 – нагрузка на боковую грань, разрушающая таблетку.

 

С помощью долгосрочных и ускоренных испытаний было выявлено, что таблетки характеризуются постоянством основных технологических характеристик: описание, однородность массы, распадаемость, истираемость, механическая прочность на раздавливание, потеря в массе при высушивании, pH, подлинность, количественное содержания ДВ в течение всего срока хранения. Полученные данные позволяют рекомендовать срок хранения таблеток составов №1 и №2, расфасованных в полимерные тубы, в сухом, защищенном от света месте при температуре 25°С в течение 2-х лет.

Результаты, полученные в ходе данного исследования, могут быть использованы для внедрения в производство высокоэффективного антимикробного лекарственного средства для наружного применения – быстрорастворимых шипучих таблеток ФЗ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Разработаны два состава шипучих таблеток, включающих ТД ФЗ, газообразующую систему – кислотный и основный компоненты, а также скользящее ВВ, позволяющие получать водный раствор ФЗ с концентрацией ДВ 0,004% и pH 6,0±0,5 меньше, чем за 5 мин без нагревания и приложения механических усилий. Осуществлена валидация методики количественного определения содержания ФЗ в шипучих таблетках. В соответствии с требованиями ГФ РФ XIV, проведена оценка качества разработанных шипучих таблеток, содержащих ТД ФЗ. Выявлено, что технологические характеристики полученных составов (описание, однородность массы, распадаемость, истираемость, механическая прочность на раздавливание, потеря в массе при высушивании, pH раствора, подлинность и количественное определение ДВ) находятся в пределах нормативных значений и удовлетворяют всем требованиям качества. Экспериментально, методами долгосрочных и ускоренных испытаний, определен предварительный срок годности шипучих таблеток ФЗ – 2 года в сухом защищенном от света месте при температуре не более 25°С.

По результатам работы подана заявка в Роспатент № 2021105988 от 10.03.2021 г. «Быстрорастворимая лекарственная форма ФЗ и способ ее получения».

ФИНАНСОВАЯ ПОДДЕРЖКА

Источник финансирования: средства федерального бюджета: грант программы УМНИК-2020 Фонда содействия инновациям. Договор № 16508ГУ/2021от 31.05.2021.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

ВКЛАД АВТОРОВ

А.О. Елагина – написание текста статьи, изготовление и оценка качества шипучих таблеток, анализ, обработка и подготовка графического материала; А.В. Беляцкая – общее руководство и планирование эксперимента, производство гранулятов; И.И. Краснюк (мл.) – прессование таблеток, оценка качества таблеток; И.И. Краснюк – общее руководство и планирование эксперимента; О.И. Степанова – сбор и обработка данных литературы; Т.В. Фатеева – оценка качества таблеток; Е.А. Смолярчук – анализ, обработка и подготовка графического материала; С.В. Козин– анализ, обработка и подготовка графического материала; О.Н. Плахотная – оценка качества таблеток; О.В. Растопчина – оценка качества таблеток; Д.В. Рау – оценка качества таблеток. Все авторы участвовали в обсуждении результатов и написании статьи.

 

1 Машковский М.Д. Лекарственные средства. 16-е изд. – М.: Новая Волна; 2016. – С. 1216.

2 Клинические рекомендации Министерства здравоохранения РФ. 23.01.2019. (МКБ 10: N30.0/N30.1/N30.2/N30.8)

3 Государственная фармакопея Российской Федерации. ХIV изд. Т.1-4. М., 2018. C. 5004. – [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://femb.ru/record/pharmacopea14.

4 Машковский М.Д. Лекарственные средства. 16-е изд.

5 Государственная фармакопея Российской Федерации. ХIV изд.

6 Регистр лекарственных средств России (РЛС). Фуразолидон. – [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_1371.htm

7 Pharmaceutical development Q8(R2). ICH Harmonised Tripartite Guidline. – London, 2009. – P. 28.

8 Государственная фармакопея Российской Федерации. ХIV изд.

9 Там же.

10 Там же.

11 Тенцова А.И. Биофармацевтические аспекты применения твёрдых дисперсий. Эпоха в Фармации. – М.: Перо, 2014. – С. 62–66.

12 Рубан Е.А. Современные направления в технологии твердых лекарственных средств. – Харьков: НФаУ, 2016. – 88 с.

Об авторах

Анастасия Олеговна Елагина

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: a.o.elagina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5255-3991

аспирант кафедры фармацевтической технологии, Институт фармации им. А.П. Нелюбина

Россия, 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Анастасия Владимировна Беляцкая

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: av.beliatskaya@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8214-4483

кандидат фармацевтических наук, доцент, доцент кафедры фармацевтической технологии, Институт фармации им. А.П. Нелюбина

Россия, 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Иван Иванович (мл.) Краснюк

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: krasnyuk.79@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8557-8829

доктор фармацевтических наук, профессор, профессор кафедры аналитической, физической и коллоидной химии Институт фармации им. А.П. Нелюбина

Россия, 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Иван Иванович Краснюк

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: krasnyuki@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7242-2988

доктор фармацевтических наук, профессор, профессор кафедры фармацевтической технологии, Институт фармации им. А.П. Нелюбина

Россия, 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Ольга Ивановна Степанова

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: o.i.nikulina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9885-3727

кандидат фармацевтических наук, доцент, доцент кафедры фармакологии Институт фармации им. А.П. Нелюбина

Россия, 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Татьяна Владимировна Фатеева

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Всероссийский научно-исследовательский институт лекарственных и ароматических растений»

Email: fateeva2151@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8231-0621

заведующая лабораторией микробиологических исследований

Россия, 117216, Москва, ул. Грина, д. 7

Елена Анатольевна Смолярчук

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: smolyarchuk@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2615-7167

кандидат медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой фармакологии, Институт фармации им. А.П. Нелюбина

Россия, 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Сергей Валерьевич Козин

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: enfadado@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4722-8315

кандидат биологических наук, доцент кафедры фармакологии Институт фармации им. А.П. Нелюбина

Россия, 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Ольга Николаевна Плахотная

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: plahotnaya.o@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7266-2933

кандидат химических наук, доцент, доцент кафедры аналитической, физической и коллоидной химии Институт фармации им. А.П. Нелюбина

Россия, 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Ольга Вячеславовна Растопчина

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: rastop0309@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-5443-6980

кандидат фармацевтических наук, доцент, доцент кафедры фармацевтической Институт фармации им. А.П. Нелюбина

Россия, 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Джульетта Владимировна Рау

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России; Институт структуры вещества Национального исследовательского совета (ISM-CNR)

Автор, ответственный за переписку.
Email: giulietta.rau@ism.cnr.it
ORCID iD: 0000-0002-7953-1853

доктор философии, профессор, Институт строения вещества; Институт фармации им. А.П. Нелюбина, доцент кафедры аналитической, физической и коллоидной химии

Россия, 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2; 100-00133, Рим, Виа дель Фоссо дель Кавальере

Список литературы

Дополнительные файлы