Гендерные особенности развития нежелательных реакций лекарственных препаратов: опыт анализа региональной базы данных
- Авторы: Матвеев А.В.1,2,3, Крашенинников А.Е.1, Егорова Е.А.2, Коняева Е.И.2, Матвеева Н.В.2
-
Учреждения:
- Автономная некоммерческая организация «Национальный научный центр фармаконадзора»
- Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского» Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского»
- Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования»
- Выпуск: Том 10, № 2 (2022)
- Страницы: 174-186
- Раздел: Статьи
- URL: https://journals.eco-vector.com/2307-9266/article/view/111737
- DOI: https://doi.org/10.19163/2307-9266-2022-10-2-174-186
- ID: 111737
Цитировать
Аннотация
Цель. Изучение гендерных особенностей развития нежелательных реакций (НР) на основании данных карт-извещений о НР лекарственных средств, зарегистрированных в региональной базе ARCADe (Adverse Reactions in Crimea, Autonomic Database) за период 2009–2018 гг.
Материалы и методы. Объектами исследования являлись 6903 карты-извещения о НР лекарственных средств, зарегистрированные в региональной базе НР ARCADe (Adverse Reactions in Crimea, Autonomic Database) за период 2009–2018 гг. Проведение классификации ЛС по отдельным фармакологическим группам осуществлялось с использованием кодов Анатомо-терапевтически-химической (АТХ) классификации лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), данных инструкций Государственных реестров ЛС Российской Федерации и Украины (для случаев, зарегистрированных до вступления Республики Крым в состав Российской Федерации).
Результаты. Общий анализ количества случаев развития НР у пациентов различного пола позволил определить, что в 59,9% (4132 карт-извещений) случаев НР наблюдались у пациентов женского пола; в 37,7% случаев (2602 случая) – у пациентов мужского пола. В 169 картах (2,4%) информация о поле пациента отсутствовала. Группами с наибольшим количеством зарегистрированных случаев НР стали противомикробные средства для системного применения (2864 случая, 41,5% от всего количества зарегистрированных случаев НР); средства, влияющие на сердечно-сосудистую (811 случаев, 11,7%) и нервную (734 случаев, 10,6%) систему. В каждой из представленных групп частота развития НР у пациентов женского пола превышала таковую у мужчин.
Заключение. Изучение половых особенностей безопасности фармакотерапии, проведенное на основании данных карт-извещений о НР ЛС, зарегистрированных в Республике Крым, подтвердило более высокую вероятность развития нежелательных последствий применения ЛС у пациентов женского пола. Это может быть обусловлено особенностями фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных препаратов в организме женщины, психологическими факторами, более частым применением ЛС данной категорией лиц. Осуществление выбора лекарственного препарата с учетом специфических для каждого пола особенностей может привести не только к лучшим результатам лечения, но и к повышению комплаентности пациентов.
Ключевые слова
Полный текст
Список сокращений: АБП – антибактериальные препараты; АГ – артериальная гипертензия; АПФ – ангиотензинпревращающий фермент; АТХ-классификация – анатомо-терапевтически-химическая классификация; БМКК – блокаторы медленных кальциевых каналов; ДИ – доверительный интервал; ЛС – лекарственное средство; НИОТ – нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы; ННИОТ – ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы; НР – нежелательная реакция; РААС – ренин-ангиотензин-альдостероновая система; ССС – сердечно-сосудистая система.
ВВЕДЕНИЕ
Все большее значение на современном этапе развития здравоохранения приобретает изучение гендерных особенностей возникновения и протекания различных заболеваний, а также изменчивости фармакологического ответа пациентов разного пола при применении отдельных групп лекарственных средств (ЛС). За последние 30 лет такие гендерные различия изучены уже для большинства сердечно-сосудистых заболеваний, бронхообструктивных заболеваний и патологий желудочно-кишечного тракта. Так, например, для женщин характерен меньший размер сердца и коронарных сосудов, однако жесткость сосудов чаще выше, чем у мужчин [1]. Изменения уровня женских половых гормонов в течение менструального цикла может влиять на основные параметры деятельности сердца (уровень артериального давления, частоты сердечных сокращений, объема циркулирующей крови) [2, 3]. Уровень липидов плазмы крови у женщин также может зависеть от уровня эстрогенов и гестагенов. Развитие сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом, наблюдается у женщин на 7–10 лет позже, чем у мужчин [4]. Основной предпосылкой для развития артериальной гипертензии у пациентов женского пола является наступление периода постменопаузы, который сопровождается развитием дефицита гормонов, активацией симпатоадреналовой системы, увеличением индекса массы тела и задержкой жидкости в организме. К особенностям развития артериальной гипертензии (АГ) у женщин можно отнести более частое развитие изолированной систолической АГ с высоким риском поражения органов-мишеней [2].
Половые особенности развития бронхолегочной патологии обусловлены, в первую очередь, анатомо-физиологическими особенностями строения дыхательных путей женщин, которые заключаются в утолщении стенок бронхов мелкого калибра и снижении просвета бронхов. Такие изменения предопределяют значительно более высокую частоту хронических обструктивных заболеваний легких у данной категории пациентов и также во многом обусловлены циркадными изменениями гормонального фона пациенток [4].
Отличия, обусловленные полом пациентов, могут также значительно изменять фармакологический ответ при введении им отдельных групп лекарственных препаратов, оказывая влияние не только на фармакокинетику, но и на фармакодинамику ЛС [5, 6]. Это, во многом, обусловлено более высокой массой тела пациентов мужского пола, большими размерами их внутренних органов и преобладающими показателями объема плазмы крови, что может значительно повлиять на скорость фармакокинетических процессов.
При назначении лекарственных препаратов необходимо учитывать также более низкую скорость эвакуаторной функции желудка и тонкого кишечника, а также скорость протекания биохимических процессов у пациентов женского пола [7]. Гормональные особенности женщин приводят к накоплению в их организме жировой массы, что сопровождается снижением содержания воды. Эти факторы играют важнейшее значение в распределении липофильных и гидрофильных ЛС. Так, липофильные препараты распределяются в организме женщины значительно лучше, чем гидрофильные. Снижение синтеза кислого α1-гликопротеина (белка, образующего с ЛС нейтрального и основного характера связанную фракцию ЛС), наблюдающееся у пациентов женского пола, приводит к значительному повышению свободной фракции ЛС и риску развития НР при применении ЛС [5, 8, 9].
Половые особенности процессов метаболизма и экскреции ЛС обусловлены, в первую очередь, высокими показателями активности ферментов II фазы метаболизма, скорости клубочковой фильтрации и почечного кровотока у пациентов мужского пола, что предопределяет высокие показатели основных фармакокинетических параметров выведения ЛС у данной категории лиц. Исследования показали, что у женщин скорость клубочковой фильтрации на 10–25% ниже, чем у мужчин, даже после поправки на размер тела. Вследствие этого значительно снижены показатели клиренса и константы элиминации ЛС, что делает данную категорию пациентов наиболее приверженными к развитию нежелательных последствий применения ЛС [10–13].
Таким образом, распространенная клиническая практика назначения идентичных доз ЛС женщинам и мужчинам не учитывает половые различия в фармакокинетике и особенности массы тела пациентов, что создает высокие риски развития передозировки и развития нежелательных реакций (НР) у пациентов женского пола и повышает частоту обусловленных этим госпитализаций [14, 15].
ЦЕЛЬ. Ретроспективное изучение гендерных особенностей развития НР на основании данных карт-извещений о НР ЛС.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Данные о развитии НР за период 01.01.2009−31.12.2018 гг. были получены из региональной электронной базы данных, сформированной на платформе FileMaker и поддерживающей внесение, хранение, поиск и анализ данных по определенным пользователем запросам. Доступ к базе данных ограничен (имя пользователя/пароль) и был предоставлен разработчиками базы, сотрудниками кафедры базисной и клинической фармакологии Института «Медицинская академия им. С.И. Геор- гиевского» ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского» А.В. Матвеевым, Е.И. Коняевой.
База формировалась на основании данных врачебных карт-извещений о развитии НР, содержащих следующую информацию: пол и возраст пациента, подозреваемое ЛС, способ введения ЛС, описание нежелательной реакции, аллергологический анамнез, а также методы коррекции НР.
Проведение классификации ЛС по отдельным фармакологическим группам осуществлялось с использованием кодов Анатомо-терапевтически-химической (АТХ) классификации ЛС Всемирной организации здравоохранения1, данных инструкций Государственных реестров ЛС Российской Федерации2 и Украины3 (для случаев, зарегистрированных до вступления Республики Крым в состав Российской Федерации).
Определение частоты событий (доли, %, от общего количества) проводили с использованием программного обеспечения MS Excel 2016 пакета Microsoft Office. Доверительные интервалы (95% ДИ) рассчитывались по методу Клоппера-Пирсона (биноминальное распределение) или Фитцпатрика-Скотта (мультиноминальное распределение) в модуле CoinMinD языка R. Расчет показателей критерия χ2 и точного критерия Фишера проводили в программе Past 4.06b (Oyvind Hammer, Норвегия).
Недостатком проведенного исследования было отсутствие информации о количестве случаев назначения отдельных групп ЛС, что не позволило нам получить данные о частоте возникновения нежелательных реакций в популяции.
РЕЗУЛЬТАТЫ
С целью изучения половых особенностей развития НР при применении различных групп лекарственных препаратов из региональной базы спонтанных сообщений было отобрано 6903 карт-извещений, зарегистрированных за соответствующий период. Общий анализ количества случаев развития НР у пациентов различного пола позволил определить, что в 59,9% (95% ДИ: 58,7–61%; 4132 карт-извещений) случаев НР наблюдались у пациентов женского пола, в 37,7% случаев (95% ДИ: 36,5–38,9%; 2602 случая) – у пациентов мужского пола. В 169 картах (95% ДИ: 1,3–3,6%; 2,4%) информация о поле пациента отсутствовала.
Дальнейший анализ был направлен на изучение гендерных особенностей развития НР при применении отдельных фармакологических групп ЛС. В соответствии с ATX-классификацией выделяют 14 групп ЛС, соответствующих кодам: «A», «В», «С», «D», «G», «H», «J», «L», «M», «N», «P», «R», «S», «V». Распределение случаев развития НР по половому признаку в отдельных группах ЛС представлено в таблице 1.
Таблица 1 – Распределение случаев развития НР по гендерному признаку в соответствии с АТХ-классификацией ЛС
Наименование группы ЛС в соответствии с АТХ-классификацией | Мужской пол, абс. кол-во случаев | Женский пол, абс. кол-во случаев | Информация о половой принадлежности пациента отсутствует | Общее количество случаев развития НР | % количества случаев развития НР при применении отдельных групп ЛС |
A – Пищеварительный тракт и обмен веществ | 171 | 435 | 16 | 622 | 9,01 |
В – Кроветворение и кровь | 157 | 280 | 11 | 448 | 6,49 |
С – Сердечно-сосудистая система | 265 | 542 | 4 | 811 | 11,75 |
D – Дерматология | 47 | 78 | 1 | 126 | 1,83 |
G – Мочеполовая система и половые гормоны | 11 | 95 | 1 | 107 | 1,55 |
H – Гормоны для системного применения (исключая половые гормоны и инсулины) | 11 | 28 | 1 | 40 | 0,58 |
J – Противомикробные препараты для системного применения | 1162 | 1582 | 120 | 2864 | 41,49 |
L – Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы | 53 | 69 | 5 | 127 | 1,84 |
M – Костно-мышечная система | 180 | 310 | 2 | 492 | 7,13 |
N – Нервная система | 328 | 399 | 7 | 734 | 10,63 |
P – Противопаразитарные препараты, инсектициды и репелленты | 15 | 19 | 0 | 34 | 0,49 |
R – Дыхательная система | 112 | 181 | 1 | 294 | 4,26 |
S – Препараты для лечения заболеваний органов чувств | 34 | 37 | 0 | 71 | 1,03 |
V – Прочие препараты | 56 | 77 | 0 | 133 | 1,93 |
Итого | 2602 | 4132 | 169 | 6903 | 100 |
Группами с наибольшим количеством зарегистрированных случаев НР стали противомикробные средства для системного применения (2864 случая, 41,5% от всего количества зарегистрированных случаев НР); средства, влияющие на ССС (811 случаев, 11,7%) и нервную (734 случаев, 10,6%) систему. В каждой из представленных групп частота развития НР у пациентов женского пола превышала таковую у мужчин.
Анализ различий показателей между группами представлен в таблице 2. Обращает на себя внимание значимое отличие ЛС группы G (средства, влияющие на мочеполовую систему и половые гормоны) от всех остальных групп как при попарном, так и при общем сравнении. Количество НР у женщин в этой группе в 8,6 раза превосходило таковую у мужчин.
Таблица 2 – Межгрупповые отличия основных АТХ групп по половому признаку
A | В | С | D | G | H | J | L | M | N | P | R | S | V | все остальные группы | ||
Χ2 и уровень значимости критерия | ||||||||||||||||
A – Пищеварительный тракт и обмен веществ | Точный тест Фишера (уровень значимости) | 7,015; p=0,03 | 14,51; p<0,001 | 5,903; p=0,052 | 16,345; p<0,001 | 0,001; p=0,999 | 45,374; p<0,001 | 11,669; p=0,003 | 17,156; p<0,001 | 45,532; p<0,001 | 4,937; p=0,085 | 14,705; p<0,001 | 13,76; p=0,001 | 13,546; p<0,001 | 30,516; p<0,001 | |
В – Кроветворение и кровь | p=0,029 | 10,638; p<0,001 | 1,445; p=0,485 | 27,254; p<0,001 | 0,935; p=0,627 | 9,5541; p=0,008 | 3,080; p=0,214 | 7,2823; p=0,026 | 13,632; p=0,001 | 1,787; p=0,409 | 5,391; p=0,067 | 5,573; p=0,062 | 5,0142; p=0,081506 | 1,451; p=0,484 | ||
С – Сердечно-сосудистая система | p<0,001 | p=0,006 | 1,285; p=0,526 | 22,673; p<0,001 | 2,985; p=0,225 | 50,447; p<0,001 | 18,863; p<0,001 | 2,105; p=0,349 | 25,468; p<0,001 | 2,046; p=0,359 | 2,884; p=0,236 | 6,961; p=0,031 | 5,0353; p=0,080648 | 27,95; p<0,001 | ||
D – Дерматология | p=0,06 | p=0,614 | p=0,344 | 22,616; p<0,001 | 1,880; p=0,391 | 4,726; p=0,094146 | 3,574; p=0,167 | 0,343; p=0,842 | 2,478; p=0,29 | 0,751; p=0,687 | 0,397; p=0,82 | 2,547; p=0,28 | 1,605; p=0,448 | 1,53; p=0,465 | ||
G – Мочеполовая система и половые гормоны | p<0,001 | p<0,001 | p<0,001 | p<0,001 | 7,521; p=0,023 | 47,223; p<0,001 | 32,882; p<0,001 | 28,198; p<0,001 | 46,267; p<0,001 | 19,793; p<0,001 | 28,788; p<0,001 | 32,28; p<0,001 | 30,651; p<0,001 | 37,879; p<0,001 | ||
H – Гормоны для системного применения (исключая половые гормоны и инсулины) | p=1 | p=0,54405 | p=0,181 | p=0,287 | p=0,016 | 3,49; p=0,175 | 3,069; p=0,216 | 4,01; p=0,135 | 5,118; p=0,077 | 2,871; p=0,238 | 4,217; p=0,121 | 5,796; p=0,055 | 5,761; p=0,056 | 1,8; p=0,406 | ||
J – Противомикробные препараты для системного применения | p<0,001 | p=0,0081787 | p<0,001 | p=0,081 | p<0,001 | p=0,186 | 0,077; p=0,96 | 22,699; p<0,001 | 19,806; p<0,001 | 1,5311; p=0,465 | 12,631; p=0,002 | 4,0072; p=0,135 | 5,808; p=0,055 | 88,874; p<0,001 | ||
L – Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы | p=0,003 | p=0,18022 | p<0,001 | p=0,169 | p<0,001 | p=0,207 | p=0,973 | 13,078; p=0,001 | 7,127; p=0,028 | 1,386; p=0,5 | 9,132; p=0,01 | 3,2298; p=0,199 | 5,385; p=0,0677 | 2,392; p=0,302 | ||
M – Костно-мышечная система | p<0,001 | p=0,024 | p=0,35 | p=0,669 | p<0,001 | p=0,105 | p<0,001 | p=0,003 | 9,677; p=0,008 | 0,883; p=0,643 | 0,196; p=0,907 | 3,569; p=0,168 | 1,828; p=0,401 | 10,071; p=0,007 | ||
N – Нервная система | p<0,001 | p<0,001 | p<0,001 | p=0,25 | p<0,001 | p=0,045 | p<0,001 | p=0,044 | p<0,001 | 0,34; p=0,843 | 5,078; p=0,079 | 0,885; p=0,642 | 1,694; p=0,429 | 22,297; p<0,001 | ||
P – Противопаразитарные препараты, инсектициды и репелленты | p=0,11 | p=0,47 | p=0,316 | p=0,648 | p<0,001 | p=0,222 | p=0,679 | p=0,763 | p=0,531 | p=1 | 0,562; p=0,755 | 0,131; p=0,717 | 0,045; p=0,832 | 1,301; p=0,522 | ||
R – Дыхательная система | p<0,001 | p=0,06 | p=0,22 | p=0,796 | p<0,001 | p=0,117 | p<0,001 | p=0,013 | p=0,869 | p=0,076 | p=0,622 | 2,468; p=0,291 | 1,031; p=0,598 | 5,7366; p=0,057 | ||
S – Препараты для лечения заболеваний органов чувств | p=0,002 | p=0,08 | p=0,039 | p=0,245 | p<0,001 | p=0,034 | p=0,125 | p=0,231 | p=0,178 | p=0,848 | p=0,835 | p=0,308 | 0,628; p=0,428 | 4,453; p=0,108 | ||
V – Прочие препараты | p=0,001 | p=0,08 | p=0,09 | p=0,485 | p<0,001 | p=0,051 | p=0,021 | p=0,076 | p=0,467 | p=0,606 | p=0,848 | p=0,625 | p=0,461 | 4,108; p=0,128 | ||
Все остальные группы | p<0,001 | p=0,48 | p<0,001 | p=0,563 | p<0,001 | p=0,309 | p<0,001 | p=0,267 | p<0,001 | p<0,001 | p=0,724 | p=0,028 | p=0,126 | p=0,102 | ||
Научный интерес представлял анализ представленных выше классификационных групп по отдельным фармакологическим группам и гендерным особенностям развития осложнений при их применении. Частота развития НР у противомикробных препаратов для системного применения составила 41,5% (95% ДИ: 40,3–42,7%) от общего количества зарегистрированных случаев НР, т.е. наибольшего количества среди всех изученных групп, что требует более подробного изучения особенностей развития НР при использовании противомикробных ЛС.
В соответствии с АТХ-классификацией группа «J» включает 6 основных подгрупп: противомикробные; противогрибковые; противовирусные средства; препараты, активные в отношении микобактерий туберкулеза; вакцины и сыворотки. Частота развития и распределение случаев НР на вышеперечисленные группы ЛС по половому признаку представлены в таблице 3.
Таблица 3 – Распределение случаев развития нежелательных реакций по гендерному признаку для группы «J» (противомикробные препараты для системного применения)
АТХ группа | Мужской пол | Женский пол | Информация о половой принадлежности пациента отсутствует | Общее количество случаев развития НР | % случаев от общего количества случаев НР на препараты группы «J» (95% ДИ) | |||
абс. количество случаев | % (95%ДИ) | абс. количество случаев | % (95% ДИ) | абс. количество случаев | % (95% ДИ) | |||
J01 – Противомик- робные средства для системного применения | 800 | 41,24 (39,0–43,5) | 1120 | 57,73 (55,5–60,0) | 20 | 1,03 (0,0–3,3) | 1940 | 67,74 (65,9–69,6) |
J02 – Противогрибковые препараты для системного применения | 11 | 45,83 (25,8–65,8) | 13 | 54,17 (34,2–74,2) | 0 | 0,0 (0,0–20) | 24 | 0,84 (0–2,7) |
J04 – Препараты, активные в отношении микобактерий | 85 | 57,43 (49,4–65,5) | 62 | 41,89 (33,8–49,9) | 1 | 0,68 (0–8,7) | 148 | 5,17 (3,3–7,0) |
J05 – Противовирусные средства для системного применения | 221 | 32,99 (29,2–36,8) | 355 | 52,99 (49,2–56,8) | 94 | 14,03 (10,2–17,8) | 670 | 23,39 (21,6–25,2) |
J06 – Иммунные сыворотки и иммуноглобулины | 15 | 46,88 (29,6–64,2) | 17 | 53,12 (35,8–70,4) | 0 | 0,0 (0,0–17,3) | 32 | 1,12 (0,0–2,9) |
J07 – Вакцины | 30 | 60,0 (46,1–73,9) | 15 | 30,0 (16,1–43,9) | 5 | 10,0 (0,0–23,9) | 50 | 1,75 (0,0–3,6) |
ИТОГО | 1162 | 40,57 (38,7–42,4) | 1582 | 55,24 (53,4–57,1) | 120 | 4,19 (2,4–6,0) | 2864 | 100 |
Результаты анализа случаев НР позволили определить, что наиболее часто развитие НР наблюдалось при применении группы противомикробных средств (1940 случаев) и противовирусных препаратов (670 случаев) для системного применения. Значимость различий между группами представлена в таблице 4.
Таблица 4 – Межгрупповые отличия АТХ подгрупп группы «J» по половому признаку
J01 | J02 | J04 | J05 | J06 | J07 | Все остальные группы | ||
Χ2 и уровень значимости критерия | ||||||||
J01 – Противомикробные средства для системного применения | Точный тест Фишера (уровень значимости) | 0,421; p=0,81 | 14,777; p<0,001 | 203,31; p<0,001 | 0,688; p=0,709 | 41,899; p<0,001 | 150,65; p<0,001 | |
J02 – Противогрибковые препараты для системного применения | p=0,752 | 1,374; p=0,503 | 4,517; p=0,104 | 0,006; p=0,938 | 5,49; p=0,064 | 1,1842; p=0,553 | ||
J04 – Препараты, активные в отношении микобактерий | p<0,001 | p=0,379 | 40,908; p<0,001 | 1,5; p=0,472 | 12,124; p=0,002 | 20,566; p<0,001 | ||
J05 – Противовирусные средства для системного применения | p<0,001 | p=0,072 | p<0,001 | 6,242; p=0,044 | 15,073; p<0,001 | 215,32; p<0,001 | ||
J06 – Иммунные сыворотки и иммуноглобулины | p=0,705 | p=1 | p=0,446 | p=0,023 | 6,486; p=0,039 | 1,699; p=0,428 | ||
J07 – Вакцины | p<0,001 | p=0,08 | p=0,004 | p<0,001 | p=0,04 | 14,702; p<0,001 | ||
Все остальные группы | p<0,001 | p=0,818 | p<0,001 | p<0,001 | p=0,568 | p<0,001 | ||
Исследовательский интерес представляет анализ распределения случаев НР между отдельными группами ЛС. Так, среди противомикробных средств для системного применения, «лидерами» по частоте развития НР были бета-лактамные антибиотики группы цефалоспоринов (937 случаев), пенициллинов (358 случаев), а также производные хинолона (280 случаев) и препараты группы макролидов и линкозамидов (122 случая). Распределение представленных групп по гендерному признаку представлено на рис. 1.
Рисунок 1 – Распределение случаев развития НР по гендерному признаку для группы противомикробных средств для системного применения (группа «J01»). Примечание. АБП – антибактериальные препараты.
Среди противовирусных препаратов преобладали случаи развития НР при назначении комбинированных антиретровирусных препаратов (266 случаев), ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ) (194 случая) и нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) (91 случай). Реже НР наблюдались при применении группы ингибиторов протеаз (69 случаев), которая также используется при лечении инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека. Изучение гендерных особенностей развития НР в группе противовирусных средств позволило выявить, что во всех перечисленных группах, кроме ННИОТ, нежелательные реакции преобладали у пациентов женского возраста. В группе ННИОТ соотношение случаев развития НР у пациентов мужского и женского пола составило 47,9% и 41,7% соответственно. В 20 картах-извещениях информация о поле пациента отсутствовала.
Следующей изучаемой группой препаратов стала группа средств, влияющих на ССС. В таблице 5 представлены результаты анализа зарегистрированных случаев НР по половому признаку пациентов, а в таблице 6 – значимость различий между подгруппами. Группами «лидерами» по частоте развития НР были препараты, влияющие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС) – 37,48% случаев; препараты для лечения заболеваний сердца – 17,51% случаев; блокаторы кальциевых каналов – 12,45% случаев; периферические вазодилататоры – 10,97%.
Таблица 5 – Распределение случаев развития нежелательных реакций по гендерному признаку для группы «С» – сердечно-сосудистая система
АТХ группа | Мужской пол | Женский пол | Информация о половой принадлежности пациента отсутствует | Общее количество случаев развития НР | % количества случаев развития НР при применении отдельных групп ЛС (95% ДИ) | |||
абс. количество случаев | % (95% ДИ) | абс. количество случаев | % (95% ДИ) | абс. количество случаев | % (95% ДИ) | |||
С01 – Препараты для лечения заболеваний сердца | 67 | 47,18 (39,0–55,4) | 71 | 50,00 (41,8–58,2) | 4 | 2,82 (0,0–11,0) | 142 | 17,51 (14,1–21,0) |
С02 – Антигипертензивные препараты | 0 | 0,00 (0,0–97,9) | 1 | 100,00 (2,0–197,9) | 0 | 0,00 (0,0–97,9) | 1 | 0,12 (0,0–3,6) |
С03 – Диуретики | 4 | 25,00 (0,5–49,5) | 12 | 75,00 (50,5–99,5) | 0 | 0,00 (0,0–24,5) | 16 | 1,97 (0,0–5,4) |
С04 – Периферические вазодилататоры | 29 | 32,58 (22,2–43,0) | 60 | 67,42 (57,0–77,8) | 0 | 0,00 (0,0–10,4) | 89 | 10,97 (7,5–14,4) |
С05 – Ангиопротекторы | 25 | 36,76 (24,9–48,6) | 43 | 63,24 (51,4–75,1) | 0 | 0,00 (0,0–11,9) | 68 | 8,38 (4,9–11,8) |
С07 – Бета–блокаторы | 17 | 31,48 (18,1–44,8) | 37 | 68,52 (55,2–81,9) | 0 | 0,00 (0,0–13,3) | 54 | 6,66 (3,2–10.1) |
С08 – Блокаторы кальциевых каналов | 22 | 21,78 (12,0–31,5) | 79 | 78,22 (68,5–88,0) | 0 | 0,00 (0,0–9,8) | 101 | 12,45 (9,0–15,9) |
С09 – Препараты, влияющие на РААС | 91 | 29,93 (24,3–35,6) | 213 | 70,07 (64,4–75,7) | 0 | 0,00 (0,0–5,6) | 304 | 37,48 (34,0–40,9) |
С10 – Гиполипидемические препараты | 10 | 27,78 (11,4–44,1) | 26 | 72,22 (55,9–88,6) | 0 | 0,00 (0,0–16,3) | 36 | 4,44 (1,0–7,9) |
ИТОГО | 265 | 32,68 (29,2–36,1) | 542 | 66,83 (63,4–70,3) | 4 | 0,49 (0,0–3,9) | 811 | 100 |
Примечание: ДИ – доверительный интервал; РААС – ренин-ангиотензин-альдостероновая система.
Таблица 6 – Межгрупповые отличия подгрупп группы «C» (сердечно-сосудистая система) по половому признаку
С01 | С02 | С03 | С04 | С05 | С07 | С08 | С09 | С10 | Все остальные группы | ||
Χ2 и уровень значимости критерия | |||||||||||
С01 – Препараты для лечения заболеваний сердца | Точный тест Фишера (уровень значимости) | 0,993; p=0,609 | 3,736; p=0,154 | 8,239; p=0,016 | 4,538; p=0,103 | 6,206; p=0,045 | 20,855; P<0,001 | 22,812; P<0,001 | 6,1166; p=0,047 | 37,229; p<0,001 | |
С02 – Антигипертензивные препараты | p=1 | 0,327; p=0,567 | 0,481; p=0,488 | 0,577; p=0,448 | 0,456; p=0,5 | 0,278; p=0,598 | 0,427; p=0,514 | 0,381; p=0,537 | 0,497; p=0,78 | ||
С03 – Диуретики | p=0,175 | p=1 | 0,362; p=0,547 | 0,793; p=0,373 | 0,247; p=0,619 | 0,083; p=0,774 | 0,177; p=0,674 | 0,043; p=0,835 | 0,538; p=0,764 | ||
С04 – Периферические вазодилататоры | p=0,013 | p=1 | p=0,771 | 0,299; p=0,585 | 0,019; p=0,891 | 2,811; p=0,094 | 0,228; p=0,633 | 0,276; p=0,599 | 0,498; p=0,779 | ||
С05 – Ангиопротекторы | p=0,106 | p=1 | p=0,56 | p=0,614 | 0,372; p=0,542 | 4,544; p=0,033 | 1,21; p=0,272 | 0,851; p=0,356 | 0,889; p=0,641 | ||
С07 – Бета–блокаторы | p=0,044 | p=1 | p=0,761 | p=1 | p=0,57 | 1,758; p=0,185 | 0,052; p=0,819 | 0,141; p=0,707 | 0,335; p=0,846 | ||
С08 – Блокаторы кальциевых каналов | P<0,001 | p=1 | p=0,752 | p=0,103 | p=0,037 | p=0,244 | 2,5; p=0,114 | 0,532; p=0,465 | 6,997; p=0,03 | ||
С09 – Препараты, влияющие на РААС | P<0,001 | p=1 | p=0,785 | p=0,695 | p=0,311 | p=0,872 | p=0,125 | 0,072; p=0,789 | 4,278; p=0,118 | ||
С10 – Гиполипидемические препараты | p=0,063 | p=1 | p=1 | p=0,674 | p=0,391 | p=0,816 | p=0,495 | p=0,85 | 0,626; p=0,731 | ||
Все остальные группы | P<0,001 | p=1 | p=0,63 | p=1 | p=0,648 | p=0,91 | p=0,027 | p=0,12 | p=0,657 | ||
Примечание: РААС – ренин-ангиотензин-альдостероновая система.
Практически в каждой из этих групп количество случаев НР ЛС, зарегистрированных у пациентов женского пола, преобладало над количеством НР, наблюдаемых у мужчин. Среди препаратов, влияющих на РААС, большинство случаев НР было обусловлено применением ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) – 199 случаев. Стоит обратить внимание, что соотношение лиц женского и мужского пола с зарегистрированными случаями НР составило для этой группы 67,3% (134 сообщения; 95% ДИ: 60,4–74,3%) и 32,7% (65 карт-извещений; 95% ДИ: 25,7–39,6%), соответственно, что свидетельствует о выраженных особенностях развития НР при применении данной группы ЛС у пациентов разного пола.
Сравнительный анализ различий в частоте развития НР при применении комбинированных ЛС, содержащих ингибиторы АПФ и тиазидные диуретики, позволил определить, что соотношение НР у пациентов женского и мужского пола составило 75% (95% ДИ: 62,3–87,7%) (45 случаев) и 25% (95% ДИ: 12,3–37,7%) (15 случаев). Среди препаратов для лечения заболеваний сердца преобладали случаи развития НР на группу органических нитратов (43 случаев). В этой фармакологической группе случаи НР чаще наблюдались у пациентов мужского пола (32 случая), чем у женского (11 случаев), т.е. 74,4% (95% ДИ: 59,5–89,4%) и 25,6% (95% ДИ: 10,6–40,1%) соответственно.
Изучение НР, обусловленных применением группы блокаторов медленных кальциевых каналов (БМКК), позволило выявить абсолютное преобладание случаев развития НР на производные дигидропиридинового ряда (100 случаев, 99% от общего количества случаев НР на БМКК), большинство из которых наблюдались у пациентов женского пола (78 случаев).
Соотношение случаев развития НР при применении группы «С07» – бета-блокаторы, в соответствии с гендерными особенностями, составило 68,5% (37 случаев; 95% ДИ: 62,9–91,2%) и 31,5% (11 случаев; 95% ДИ: 8,8–37,1%) для пациентов женского и мужского пола.
Распределение карт-извещений о НР (по полу) основных фармакологических групп лекарственных средств, влияющих на ССС, представлено на рисунке 2.
Рисунок 2 – Распределение случаев развития нежелательных реакций по гендерному признаку для группы средств, влияющих на ССС (группа «J01»). Примечание. НР – нежелательные реакции; АПФ – ангиотензинпревращающий фермент; БМКК – блокаторы медленных кальциевых каналов.
Третье место по частоте развития НР среди карт-извещений, зарегистрированных в базе данных ARCADe, заняли препараты, влияющие на функции нервной системы. Большее количество НР при этом было обусловлено введением препаратов группы «N02» – анальгетики (193 случая). Обращает на себя внимание тот факт, что для всей группы анальгетиков преобладающее количество случаев НР было зафиксировано у мужчин (99 против 94 случаев у женщин), что отличает эту группу от остальных проанализированных.
В 159 случаях НР были связаны с применением группы «N05» – психолептики, среди которых преобладали случаи развития НР у пациентов женского пола (88 случаев). С введением пациентам местных анестетиков (группа N01) было ассоциировано 140 случаев нежелательных реакций, 80 из которых наблюдались у пациентов женского пола. Распределение всех нежелательных последствий, обусловленных применением средств, влияющих на функции нервной системы, по половому признаку представлено в таблице 7.
Таблица 7 – Распределение случаев развития нежелательных реакций по гендерному признаку группы «N» – нервная система
АТХ группа | Мужской пол | Женский пол | Информация о половой принадлежности пациента отсутствует | Общее количество случаев развития НР | % случаев от общего количества случаев НР на препараты группы «N» (95% ДИ) | |||
абс. количество случаев | % (95% ДИ) | абс. количество случаев | % (95% ДИ) | абс. количество случаев | % (95% ДИ) | |||
N01 – Анестетики | 57 | 40,71 (32,4–49,0) | 80 | 57,14 (48,9–65,4) | 3 | 2,14 (0,0–10,4) | 140 | 19,07 (15,5–22,7) |
N02 – Анальгетики | 99 | 51,30 (44,2–58,3) | 94 | 48,70 (41,7–55,8) | 0 | 0,00 (0,0–7,1) | 193 | 26,29 (22,7–29,9) |
N03 – Противоэпилептические препараты | 14 | 31,82 (17,0–46,6) | 29 | 65,91 (51,1–80,7) | 1 | 2,27 (0,0–17,0) | 44 | 5,99 (2,4–9,6) |
N04 – Противопаркинсонические препараты | 2 | 50,00 (1,0–98,9) | 2 | 50,00 (1,0–98,9) | 0 | 0,00 (0,0–49,0) | 4 | 0,54 (3,1–4,2) |
N05 – Психолептики | 71 | 44,65 (36,9–52,4) | 88 | 55,35 (47,6–63,1) | 0 | 0,00 (0,0–7,8) | 159 | 21,66 (18–25,3) |
N06 – Психоаналептики | 53 | 44,92 (35,9–53,9) | 64 | 54,24 (45,2–63,3) | 1 | 0,85 (0,0–9,9) | 118 | 16,08 (12,5–19,7) |
N07 – Другие препараты для лечения заболеваний нервной системы | 32 | 42,11 (30,9–53,3) | 42 | 55,26 (44,0–66,5) | 2 | 2,63 (0,0–13,9) | 76 | 10,35 (6,7–14,0) |
ИТОГО | 328 | 44,69 (41,1–48,3) | 399 | 54,36 (50,7–58,0) | 7 | 0,95 (0,0–4,6) | 734 | 100 |
Примечание: ДИ – доверительный интервал.
Среди анальгетиков наибольшее количество НР было вызвано ненаркотическими анальгетиками группы анилидов (93 случая). Распределение случаев НР по половому признаку в представленной группе было следующим: в 51 случае НР наблюдались у пациентов мужского пола, а в 42 – у пациентов женского пола, что составило соответственно 54,8% (95% ДИ: 44,7–65,0%) и 45,2% (95% ДИ: 35,0–55,3%) случаев (табл. 8).
Таблица 8 – Межгрупповые отличия отдельных подгрупп группы «N» по половому признаку
N01 | N02 | N03 | N04 | N05 | N06 | N07 | Все остальные группы | ||
Χ2 и уровень значимости критерия | |||||||||
N01 – Анестетики | Точный тест Фишера (уровень значимости) | 7,18; p=0,028 | 1,123; p=0,57 | 0,202; p=0,904 | 3,72; p=0,156 | 1,055; p=0,59 | 0,105; p=0,949 | 3,422; p=0,181 | |
N02 – Анальгетики | 0,02 | 9,281; p=0,01 | 0,003; p=0,959 | 1,54; p=0,215 | 2,69; p=0,261 | 6,489; p=0,039 | 6,6; p=0,037 | ||
N03 – Противоэпилептические препараты | 0,559 | 0,009 | 0,598; p=0,741 | 5,637; p=0,06 | 2,617; p=0,27 | 1,317; p=0,518 | 3,737; p=0,154 | ||
N04 – Противопаркинсонические препараты | 1 | 1 | 0,63 | 0,045; p=0,832 | 0,069; p=0,967 | 0,18; p=0,914 | 0,078; p=0,962 | ||
N05 – Психолептики | 0,183 | 0,239 | 0,066 | 1 | 1,364; p=0,506 | 4,26; p=0,119 | 1,972; p=0,373 | ||
N06 – Психоаналептики | 0,653 | 0,233 | 0,212 | 1 | 0,651 | 1,044; p=0,593 | 1,57; p=0,456 | ||
N07 – Другие препараты для лечения заболеваний нервной системы | 0,96 | 0,045 | 0,545 | 1 | 0,174 | 0,691 | 2,642; p=0,267 | ||
Все остальные группы | 0,148 | 0,042 | 0,121 | 1 | 0,521 | 0,681 | 0,239 | ||
В группе «N05» (психолептики) большинство НР были связаны с применением антипсихотических препаратов (126 случаев, 79,2% (95% ДИ: 71,5–87,0%) от всей группы N05). Лидерами по частоте развития НР в изучаемой группе были производные бутирофенона (28 случаев) и производные фенотиазина с пиперазиновой структурой (23 случая). Важно отметить, что НР при применении данных групп чаще наблюдались у пациентов мужского пола, что было также характерно и для всей группы антипсихотических препаратов (мужчины – 52,3%, женщины – 47,7%). Для всех остальных групп ЛС, влияющих на функции нервной системы, гендерспецифические различия были обусловлены преобладанием риска развития НР при их применении у пациентов женского пола.
ОБСУЖДЕНИЕ
Результаты нашего исследования свидетельствуют о более высокой частоте развития НР у пациентов женского пола во всех группах ЛС, распределенных в соответствии с АТХ-классификацией. Учитывая особенности фармакокинетики и фармакодинамики ЛС у пациентов женского пола, полученные данные подтверждают более высокий риск развития НР ЛС у данной категории лиц [16, 17].
Изучение группы ЛС, влияющих на функции ССС, позволило выявить высокую частоту развития НР на препараты группы ингибиторов АПФ в виде монопрепаратов и комбинаций с тиазидными диуретиками. Полученные нами данные сопоставимы с данными, представленными Rydberg D.M. и соавт. [17], в которых соотношение пациентов женского и мужского пола с зарегистрированными случаями НР на препараты группы ингибиторов АПФ составило 51,6% и 48,4% соответственно, а на комбинированные с тиазидными диуретиками ЛС – 56,4% и 43,6% соответственно [17]. Данные обзора литературы, изучающего особенности развития НР у пациентов разного пола при применении препаратов группы ингибиторов АПФ, позволили выявить возможные причины высокой частоты развития НР у женщин, среди которых следует выделить более выраженное влияние генетических полиморфизмов рецепторов брадикинина и генов АВО, связанных с уровнем АПФ и риском развития кашля на фоне применения ингибиторов АПФ, а также влияние изменяющихся в течение менструального цикла уровня половых гормонов на РААС [18]. В экспериментальных моделях андрогены стимулируют РААС, тогда как эстрогены и прогестерон снижают активность ренина в плазме, активность АПФ и уровень альдостерона [19]. Также имеются данные о более высоком риске развития сухого кашля у пациентов женского пола при применении ингибиторов АПФ, что может быть обусловлено генетическим полиморфизмом брадикининовых рецепторов и ABO генов, связанных с уровнем АПФ в плазме крови [20].
Изучение гендерных особенностей развития НР при применении группы БМКК (производные дигидропиридина), проведенное Rydberg D.M. и соавт. [17], подтвердило полученные нами результаты о преобладании случаев развития НР у пациентов женского пола (59% случаев). Эти данные сопоставимы с результатами изучения безопасности амлодипина в клинической практике, которые выявили высокий риск развития периферических отеков и значительного влияния данной группы на уровень артериального давления у лиц женского пола на фоне применения амлодипина [21].
Аналогичные результаты по преобладанию частоты случаев развития НР у пациентов женского пола при применении средств, влияющих на ССС, были получены в исследовании, проведенном Национальным центром фармаконадзора Нидерландов и исследовании Yu Y. и соавт. [22], в котором соотношение частоты НР у пациентов женского и мужского пола при использовании антигипертензивных препаратов составило 53,1% и 46,9% соответственно.
Клинические исследования позволили выявить также более высокие риски развития НР у пациентов женского пола при применении препаратов, влияющих на функцию центральной нервной системы (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, антидепрессанты) [23, 24].
С результатами нашего исследования, касающегося половых особенностей развития НР при применении противомикробных средств, были сопоставимы данные De Vries и соавт., которые свидетельствуют о более высокой частоте развития НР при применении препаратов групп тетрациклинов, бета-лактамных антибиотиков, кроме пенициллинов, макролидов у лиц женского пола [25].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Изучение половых особенностей безопасности фармакотерапии, проведенное на основании данных карт-извещений о НР ЛС, зарегистрированных в Республике Крым, подтвердило более высокую вероятность развития нежелательных последствий применения ЛС у пациентов женского возраста. Это может быть обусловлено особенностями фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных препаратов в организме женщины, психологическими факторами, более частым применением ЛС данной категорией лиц. Однако, несмотря на очевидные физические и физиологические половые отличия, особенности эффективности и безопасности лекарственных препаратов очень редко учитываются при проведении фармакотерапии у лиц женского пола. Осуществление выбора лекарственного препарата с учетом специфических для каждого пола особенностей может привести не только к лучшим результатам лечения, но и к повышению комплаентности пациентов.
ФИНАНСОВАЯ ПОДДЕРЖКА
Данное исследование не имело какой-либо финансовой поддержки от сторонних организаций.
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ВКЛАД АВТОРОВ
А.В. Матвеев – работа над концепцией и дизайном исследования, обработка результатов; А.Е. Крашенинников – работа над концепцией исследования, анализ и интерпретация результатов; Е.А. Егорова – статистическая обработка результатов, написание текста статьи; Е.И. Коняева – написание текста статьи; Н.В. Матвеева – анализ результатов исследования.
1 World Health Organization (WHO) Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology. ATC/DDD Index 2021. – [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://www.whocc.no/atc_ddd_index/.
2 Государственный реестр лекарственных средств Российской Федерации. – [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://www.grls.rosminzdrav.r
3 Государственный реестр лекарственных средств Украины («Державний реєстр лікарських засобів України»). – [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://www.drlz.com.ua/
Об авторах
Александр Васильевич Матвеев
Автономная некоммерческая организация «Национальный научный центр фармаконадзора»; Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского» Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского»; Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования»
Автор, ответственный за переписку.
Email: avmcsmu@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6636-3950
исполнительный директор, кандидат медицинских наук, доцент кафедры базисной и клинической фармакологии, исполнительный директор, доцент кафедры клинической фармакологии и терапии, руководитель Учебно-образовательного центра фундаментальной и трансляционной медицины
Россия, 127051, Москва, Малая Сухаревская пл., д. 2, к. 2; 295051, Симферополь, бул. Ленина, 5/7; 125993, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1Анатолий Евгеньевич Крашенинников
Автономная некоммерческая организация «Национальный научный центр фармаконадзора»
Email: anatoly.krasheninnikov@drugsafety.ru
ORCID iD: 0000-0002-7791-6071
доктор фармацевтических наук, генеральный директор
Россия, 127051, Москва, Малая Сухаревская пл., д. 2, к. 2Елена Александровна Егорова
Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского» Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского»
Email: elena212007@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0003-4012-2523
кандидат фармацевтических наук, доцент кафедры базисной и клинической фармакологии
Россия, 295051, Симферополь, бул. Ленина, 5/7Елена Ивановна Коняева
Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского» Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского»
Email: konyaeva.simferopol@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5301-8608
кандидат медицинских наук, доцент кафедры базисной и клинической фармакологии
Россия, 295051, Симферополь, бул. Ленина, 5/7Наталья Васильевна Матвеева
Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского» Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского»
Email: matveevanatasha@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0119-8106
кандидат медицинских наук, доцент кафедры лечебной физкультуры и спортивной медицины, физиотерапии с курсом физического воспитания
Россия, 295051, Симферополь, бул. Ленина, 5/7Список литературы
- Ливенцева М. М. Гендерные особенности сердечно-сосудистых заболеваний // Международные Обзоры: клиническая практика и здоровье. – 2013. – №1. – С. 15–18.
- Ибрагимова Х.И., Маммаев С.Н., Омарова Д.А. Половые особенности регуляции артериального давления // Артериальная гипертензия. – 2018. – Т. 24, №3. – С. 303–308. doi: 10.18705/1607-419X-2018-24-3-303-308.
- Abdel-Rahman A.A. Influence of sex on cardiovascular drug responses: role of estrogen // Curr Opin Pharmacol. – 2017. – Vol. 33. – P. 1–5. doi: 10.1016/j.coph.2017.02.002.
- Di Pilla M., Bruno R.M., Taddei S., Virdis A. Gender differences in the relationships between psychosocial factors and hypertension // Maturitas. – 2016. – Vol. 2, No.16. – P. 30135–30139. doi: 10.1016/j.maturitas.2016.06.003.
- Holm L., Ekman E., Jorsater K. Influence of age, sex and seriousness on reporting of adverse drug reactions in Sweden // Pharmacoepidemiol. Drug Saf. – 2017. – Vol. 26, No.3. – P. 335–343. doi: 10.1002/pds.4155.
- Watson S., Caster O., Rochon P.A., den Ruijter H. Reported adverse reactions in women and men: aggregated evidence from globally collected individual case reports during half a century // EClinicalMedicine. – 2019. – Vol. 17. – Art. ID: 100188. doi: 10.1016/j.eclinm.2019.10.001.
- Freire A.C., Basit A.W. Does sex matter? The influence of gender on gastrointestinal physiology and drug delivery // Int. J. Pharmaceutics. – 2011. – Vol. 415, No.1–2. – P. 15–28. doi: 10.1016/j.ijpharm.2011.04.069.
- Franconi F., Campesi I. Sex impact on biomarkers, pharmacokinetics and pharmacodynamics // Curr Med Chem. – 2017. – Vol. 24, No.24. – P. 2561–2575. doi: 10.2174/0929867323666161003124616.
- Mauvais-Jarvis F., Berthold H.K., Campesi I., Carrero J.J., Dakal S., Franconi F., Gouni-Berthold I., Heiman M.L., Kautzky-Willer A., Klein S.L., Murphy A., Regitz-Zagrosek V., Reue K., Rubin J.B. Sex- and Gender-Based Pharmacological Response to Drugs // Pharmacol. Rev. – 2021. – Vol. 73, No.2. – P. 730–762. doi: 10.1124/pharmrev.120.000206.
- Hu R., McDonough A.A., Layton A.T. Functional implications of the sex differences in transporter abundance along the rat nephron: modeling and analysis // Am. J. Physiol. Renal Physiol. – 2019. – Vol. 317, No. 6. – P. 1462–1474. doi: 10.1152/ajprenal.00352.2019.
- Islam M.M., Iqbal U., Walther B.A., Nguyen P.-A., Li Y.-C., Dubey N.K., Poly T.N., Masud J.H.B., Atique S., Syed-Abdul S. Gender-based personalized pharmacotherapy: a systematic review // Arch. Gynecol Obstet. – 2017. – Vol. 295, No. 6. – P. 1305–1317. doi: 10.1007/s00404-017-4363-3.
- Franconi F., Campesi I. Pharmacogenomics, pharma- cokinetics and pharmacodynamics: interaction with biological differences between men and women: Pharmacological differences between sexes // Br. J. Pharmacol. – 2014. – Vol. 171, No.3. – P. 580–594. doi: 10.1111/bph.12362.
- Filipescu D., Ştefan M. Sex and gender differences in anesthesia: Relevant also for perioperative safety? // Best. Pract. Res. Clin. Anaesthesiol. – 2021. – Vol. 35, No. 1. – P. 141–153. doi: 10.1016/j.bpa.2020.12.006.
- Zucker, I., Prendergast, B.J. Sex differences in pharmacokinetics predict adverse drug reactions in women // Biol. Sex Differ. – 2020. – Vol. 11, No. 1 – Art. No.32. doi: 10.1186/s13293-020-00308-5.
- Li Q., McDonough A.A., Layton H., Layton A.T. Functional implications of sexual dimorphism of transporter patterns along the rat proximal tubule: modeling and analysis // Am. J. Physiol. Renal Physiol. – 2018. – Vol. 315, No.3. – P. 692–700. doi: 10.1152/ajprenal.00171.2018.
- Oertelt-Prigion S., Regitz-Zagrosek V. Gender aspects in cardiovascular pharmacology // J. Cardiovasc. Transl. Res. – 2009. – Vol. 2, No. 3. – P. 258–266. doi: 10.1007/s12265-009-9114-9.
- Tamargo J., Rosano G., Walther T., Duarte J., Niessner A., Kaski J.C., Ceconi C, Drexel H, Kjeldsen K, Savarese G, Torp-Pedersen C, Atar D, Lewis BS, Agewall S. Gender differences in the effects of cardiovascular drugs // European Heart Journal – Cardiovascular Pharmacotherapy. – 2017. – Vol. 3, No. 3. – P. 163–182. doi: 10.1093/ehjcvp/pvw042.
- Rydberg D.M., Mejyr S., Loikas D., Schenck-Gustafsson K., von Euler M., Malmström R.E. Sex differences in spontaneous reports on adverse drug events for common antihypertensive drugs // Eur. J. Clin. Pharmacol. – 2018. – Vol. 74, No.9. – P. 1165–1173. doi: 10.1007/s00228-018-2480-y.
- Sato A., Fukuda S. A prospective study of frequency and characteristics of cough during ACE inhibitor treatment // Clin. Exp. Hypertens. – 2015. – Vol. 37. No. 7. – P. 563–568. doi: 10.3109/10641963.2015.1026040.
- Komukai K., Mochizuki S., Yoshimura M. Gender and the renin-angiotensin-aldosterone system // Fundam. Clin. Pharmacol. – 2010. – Vol. 24, No. 6. – P. 687–698. doi: 10.1111/j.1472-8206.2010.00854.
- Mas S., Gasso P., Alvarez S. Ortiz J., Sotoca J.M., Francino A., Carne X., Lafuente A. Pharmacogenetic predictors of angiotensin-converting enzyme inhibitor-induced cough: the role of ACE, ABO, and BDKRB2 genes // Pharmacogenet. Genomics. – 2011. – Vol. 21, No. 9. – P. 531–538. doi: 10.1097/FPC.0b013e328348c6db.
- Kalibala J., Pechere-Bertschi A., Desmeules J. Gender differences in cardiovascular pharmacotherapy – the example of hypertension: a mini review // Front Pharmacol. – 2020. – №11. – P. 564. doi: 10.3389/fphar.2020.00564.
- Yu Y., Chen J., Li D., Wang L., Wang W., Hongfang L. Systematic Analysis of Adverse Event Reports for Sex Differences in Adverse Drug Events // Sci. Rep. – 2016. – No. 6. – Art. No. 24955. doi: 10.1038/srep24955.
- Bigos K.L., Pollock B.G., Stankevich B.A., Bies R.R. Sex differences in the pharmacokinetics and pharmacodynamics of antidepressants: An updated review // Gend. Med. – 2009. – Vol. 6, No. 4. – P. 522–543. doi: 10.1016/j.genm.2009.12.004.
- Ekhart C., van Hunsel F., Scholl J., de Vries S., van Puijenbroek E. Sex Differences in Reported Adverse Drug Reactions of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors // Drug Saf. – 2018. – Vol. 41. No. 7. – P. 677–683. doi: 10.1007/s40264-018-0646-2.
- De Vries S.T., Denig P., Ekhart C. Burgers J., Kleefstra N., Mol P.G.M., van Puijenbroek E.P. Sex differences in adverse drug reactions reported to the National Pharmacovigilance Centre in the Netherlands: An explorative observational study // Br. J. Clin. Pharmacol. – 2019. – Vol. 85, No. 7. – P. 1507–1515. doi: 10.1111/bcp.13923.
Дополнительные файлы
