Клинико-экономический анализ потребления генно-инженерных биологических препаратов пациентами с COVID-19
- Авторы: Петров В.И.1, Рязанова А.Ю.1, Пономарева А.В.1, Шаталова О.В.1, Левина Я.В.1
-
Учреждения:
- Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
- Выпуск: Том 10, № 2 (2022)
- Страницы: 198-206
- Раздел: Статьи
- URL: https://journals.eco-vector.com/2307-9266/article/view/111739
- DOI: https://doi.org/10.19163/2307-9266-2022-10-2-198-206
- ID: 111739
Цитировать
Аннотация
Цель. Сравнительный клинико-экономический анализ применения генно-инженерных биологических препаратов антагонистов интерлейкинов в инфекционных отделениях Волгоградской области, перепрофилированных для лечения пациентов с COVID-19.
Материалы и методы. На основании отчётно-учётной документации по выдаче лекарственных средств в отделениях, Государственного реестра, предельных отпускных цен и временных методических рекомендаций по лечению COVID-19, проведён АВС-анализ расходования лекарственных средств в инфекционных отделениях Волгоградской области в 2020 и 2021 гг., выполнен анализ минимизации затрат и рассчитан объём потребления генно-инженерных биологических препаратов, антагонистов интерлейкинов (стандартная доза на 1000 пациентов).
Результаты. В инфекционных отделениях Волгоградской области только небольшая доля пациентов с COVID-19 (43,6 стандартных доз на 1000 больных 2020 г. и 137,8 на 1000 больных в 2021 г.) получала генно-инженерные биологические препараты. Тем не менее, расходы на них в изучаемых отделениях в 2020 году превысили 20%, а в 2021 г. – 40% от всех расходов на лекарственные средства. При лёгком течении COVID-19 у пациентов с высоким индексом коморбидности наименьшей стоимостью на курс терапии обладал нетакимаб, а наибольшей стоимостью – левилимаб. При среднетяжёлом течении COVID-19 среди препаратов, закупаемых отделениями, наименьшей стоимостью 1 введения обладал сарилумаб, а среди всех рекомендованных препаратов – анакинра. При тяжёлом и крайне тяжёлом течении, наименьшей стоимостью 1 введения обладали тоцилизумаб и сарилумаб, а среди всех рекомендованных препаратов – анакинра.
Заключение. При равной эффективности на основании имеющихся в настоящий момент данных при среднетяжёлом течении COVID-19 экономически наиболее оправдано применение сарилумаба, а при тяжёлом и крайне тяжёлом течении – тоцилизумаба.
Полный текст
Список сокращений: ГИБП – генно-инженерные биологические препараты; ИЛ – интерлейкины; IgG – иммуноглобулин G; МА – моноклональные антитела; ЛС – лекарственные средства; МНН – международное непатентованное название; ЖНВЛС – жизненно необходимые и важнейшие лекарственные средства; РФ – Российская Федерация; СД – стандартная доза; ДИ – доверительный интервал; ОР – относительный риск.
ВВЕДЕНИЕ
Зимой и весной 2020 года волна быстро прогрессирующей дыхательной недостаточности и смертей от инфекции COVID-19 прокатилась по многим странам. На февраль 2022 года летальность при COVID-19 в Российской Федерации составила 2,4%. При этом в Волгоградской области этот показатель достиг 3,7%1. В настоящее время ресурсы большинства стран мира направлены на борьбу с новой инфекцией. Затраты на лечение данной категории больных, как и эффективность, также представляют интерес для здравоохранения.
В первых версиях рекомендаций Минздрава РФ2 по ведению пациентов с COVID-19 основной акцент делался на противовирусную и симптоматическую терапию. Открытие роли гипериммунного ответа или цитокинового шторма, как основы патогенеза острого респираторного дистресс-синдрома и мультиорганной дисфункции при COVID-19, послужило поводом для начала применения тоцилизумаба в качестве упреждающей противовоспалительной терапии. Противовоспалительные средства, широко применяемые в ревматологии, такие как кортикостероиды, ингибиторы янус-киназ, тоцилизумаб и другие генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) стали составлять основу патогенетической терапии новой инфекции в стационарах многих стран мира и в РФ. В 14 версии Временных методических рекомендаций Минздрава РФ3 по лечению новой коронавирусной инфекции ингибиторы янус-киназ и ГИБП в комбинации с кортикостероидами показаны пациентам, госпитализированным в стационар как с лёгким течением COVID-19 в случаях наличия факторов риска тяжёлого течения, так и при среднетяжёлом и тяжёлом течении. При этом в последних случаях предпочтение отдаётся назначению ГИБП.
В ревматологической практике первый ГИБП инфликсимаб, представляющий собой моноклональное антитело к фактору некроза опухоли-альфа, был разрешен к клиническому применению в 1998 г. В 2000-х годах при неэффективности инфликсимаба стали применять моноклональные антитела (МА), блокирующие действие интерлейкинов (ИЛ), таких как ИЛ-6, ИЛ-1 и ИЛ-17 [1, 2].
ИЛ-6 – это многофункциональный цитокин, вырабатываемый различными типами клеток, участвующий в паракринной регуляции, системных физио- логических и патологических процессах, таких как стимуляция секреции иммуноглобулинов, активация Т-клеток, стимуляция выработки белков острой фазы воспаления в печени и стимуляция гемопоэза. ИЛ-6 вовлечен в патогенез различных заболеваний, в том числе играет важную роль в развитии «цитокинового шторма» при новой коронавирусной инфекции COVID-19. ИЛ-1β индуцирует экспрессию генов и продукцию медиаторов воспаления, таких как ИЛ-6 и циклооксигеназа-2. ИЛ-17А – провоспалительный цитокин, стимулирует Т-клеточный иммунитет и усиленную продукцию медиаторов воспаления: ИЛ-1, ИЛ-6, фактора некроза опухоли альфа и других [3, 4].
Первые сообщения об успешном опыте применения тоцилизумаба (МА к рецепторам ИЛ-6) у пациентов с тяжелым течением COVID-19 были опубликованы китайскими исследователями уже вскоре после начала пандемии COVID-19, вызванного вирусом SARS-CoV-2 [5, 6]. В дальнейшем эффективность препарата была продемонстрирована в многочисленных наблюдательных исследованиях, которые проводились в разных странах, в том числе в Российской Федерации [7–9].
В настоящее время кроме тоцилизумаба в 14-й версии временных методических рекомендаций Минздрава РФ4 присутствовало также еще 6 про- тивовоспалительных ГИБП, в том числе три российских биоаналога (табл. 1), два из которых прошли регистрацию в разгар пандемии COVID-19. Новая версия российских рекомендаций вышла 22 февраля 2022 года, где в схемы лечения пациентов с COVID-19 не включили нетакимаб5.
Таблица 1 – Противовоспалительные ГИБП, рекомендуемые для лечения COVID-19
МНН | Первая регистрация в мире6 / регистрация в РФ | Тип моноклональных антител | Мишень | Временные методические рекомендации Минздрава РФ. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) | ||||||||||
Версия 5 08.04.20 | Версия 6 28.04.20 | Версия 7 03.06.20 | Версия 8 03.09.20 | Версия 9 26.10.20 | Версия 10 08.02.21 | Версия 11 07.05.21 | Версия 12 21.09.21 | Версия 13 13.10.21 | Версия 14 27.12.21 | Версия 15 22.02.22 | ||||
Тоцилизумаб | 2003/ 2009 | Гуманизированные IgG1 | Растворимые и мембранные рецепторы ИЛ-6 | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + |
Сарилумаб | 2017/ 2018 | Человеческие IgG1 | Растворимые и мембранные рецепторы ИЛ-6 | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | |
Олокизумаб | нет/ 2020 | Гуманизированные IgG4/каппа | Циркулирующий ИЛ-6 | + | + | + | + | + | + | + | + | + | ||
Канакинумаб | 2009/ 2012 | Человеческие IgG1/каппа | ИЛ-1β (индуцирует продукцию ИЛ-6) | + | + | + | + | + | + | + | + | + | ||
Левилимаб | нет/ 2020 | Человеческие IgG1 | Растворимые и мембранные рецепторы ИЛ-6 | + | + | + | + | + | + | + | ||||
Нетакимаб | нет/ 2019 | Гуманизированные | ИЛ-17А | + | + | + | + | + | нет | |||||
Анакинра | 2001/ 2021 | Рекомбинантная версия белка- антагониста | Рецептор ИЛ-1ɑ и ИЛ-1β | + | + | + | + | |||||||
Секукинумаб | 2015/ 2016 | Человеческие IgG1 | ИЛ-17А | отсутствует во временных методических рекомендациях РФ | ||||||||||
ЦЕЛЬ. Провести сравнительный клинико-экономический анализ применения ГИБП антагонистов интерлейкинов у пациентов в инфекционных отделениях Волгоградской области, перепрофилированных для лечения пациентов с новой коронавирусной инфекции COVID-19 в 2020 и 2021 гг.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Для проведения АВС-анализа расходования лекарственных средств (ЛС) использовалась отчётно- учётная документация по выдаче ЛС в инфекционные отделения Волгоградской области в 2020 и 2021 гг. Все международные непатентованные названия (МНН) ЛС ранжировались по сумме затраченных средств, от большего к меньшему значению, рассчитывались доля каждого ЛС от общей суммы затраченных средств, и определялся кумулятивный процент. Выделяли группы ЛС, на которые было потрачено 80% всех средств (сегмент А), 15% всех средств (сегмент В) и 5% всех средств (сегмент С), определялся процент от объёма потребления внутри сегментов для препаратов разных групп. На основании Временных методических рекомендаций «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции COVID-19» (версия 14 от 27.12.2021)7 рассчитывались рекомендуемые дозы ГИБП в зависимости от степени тяжести COVID-19. Стоимость 1 введения ГИБП или курса терапии рассчитывалась на основании отчётно-учётной документации аптеки по закупке и выдаче ЛС в инфекционные отделения в 2020 и 2021 году, а так же на основании Государственного реестра предельных отпускных цен8. В связи с тем, что при лечении COVID-19 изучаемые препараты в большинстве случаев назначаются не ежедневно, а в виде однократного введения, а также с учётом низкой частоты использования в реальной клинической практике данных препаратов, для оценки объёма потребления был рассчитан показатель стандартной дозы на 1000 пролеченных больных. Стандартная доза 1 введения (СД) или курса терапии определялась на основании рекомендуемой однократной или курсовой дозы при лёгком и среднетяжёлом течении COVID-19. Для тоцилизумаба 1 СД составила 320 мг (16 мл концентрата 20 мг/мл), олокизумаба – 64 мг (1 флакон, 160 мг/мл – 0,4 мл), левилимаба – 324 мг (2 шприца 180 мг/мл – 0,9 мл), сарилумаба – 400 мг (2 шприца 175 мг/мл – 1,14 мл) и секукинумаба – 300 мг (2 шприца 150 мг/мл – 1 мл). При пересчете затрат в долларах США (USD) использовался курс 1 рубль – 0,012 USD на 25.02.2022.
РЕЗУЛЬТАТЫ
В 2020 году на закупку 117 МНН ЛС в 5 инфекционных отделениях было затрачено около 30 млн. рублей (360000 USD), из них на упреждающую противовоспалительную терапию (кортикостероиды, ингибиторы янус-киназ и ГИБП) – чуть более 8 млн. рублей (96000 USD) (27,0% всех затрат на ЛС), из них на ГИБП было затрачено около 7 млн. руб. (84000 USD) (23,4% всех затрат). В 2021 году в 4 инфекционных отделениях на закупку 129 МНН ЛС было затрачено около 80 млн. руб- лей (960000 USD), из них чуть более 36 млн. рублей (432000 USD) (45,9% всех затрат на ЛС) на противовоспалительную терапию, включающую 5 ГИБП (32,6 млн. рублей, 391200 USD 41,5% всех затрат на ЛС).
При проведении АВС-анализа затрат на ЛС в 2020 году 51,8% затрат сегмента А занимали антибактериальные ЛС (12494680 руб./149936 USD); 26,5% – ГИБП (6395410 руб./76745 USD); 14,5% антикоагулянты (3494986 руб./41940 USD). В 2021 году 49,2% затрат сегмента А пришлись на ГИБП (31325961 руб./375912 USD); 37,2% затрат – антикоагулянты (23641908 руб./283703 USD); 13,6% – антибактериальные средства (8653352 руб./103840 USD) (табл. 2).
Таблица 2 – Структура расходов на ЛС в инфекционных отделениях Волгоградской области в 2020–2021 гг.
2020 год 5 инфекционных отделений 3750 больных (45315 койко-дней) | 2021 год 4 инфекционных отделения 5130 больных (58439 койко-дней) | ||||||
МНН | руб. | USD | % в сег- менте | МНН | руб. | USD | % в сегменте |
Сегмент А 24089776 руб./289077 USD | Сегмент А 63621220,88 руб./763455 USD | ||||||
меропенем | 4059700 | 48716 | 16,85% | олокизумаб | 17717700 | 212612 | 27,85% |
олокизумаб | 3343260 | 40119 | 13,88% | левилимаб | 11364764 | 136377 | 17,86% |
тоцилизумаб | 3052150 | 36626 | 12,67% | гепарин натрия | 9955524 | 119466 | 15,65% |
цефоперазон сульбактам | 3049501 | 36594 | 12,66% | надропарин кальция | 6949819 | 83398 | 10,92% |
левофлоксацин | 2540382 | 30485 | 10,55% | эноксапарин | 6736565 | 80839 | 10,59% |
гепарин натрия | 2538824 | 30466 | 10,54% | меропенем | 3600000 | 43200 | 5,66% |
линезолид | 1592352 | 19108 | 6,61% | левофлоксацин | 3433352 | 41200 | 5,40% |
цефтриаксон | 1252745 | 15033 | 5,20% | сарилумаб | 2243497 | 26922 | 3,53% |
натрия хлорид | 1010270 | 12123 | 4,19% | цефоперазон сульбактам | 1620000 | 19440 | 2,55% |
эноксапарин | 956162 | 11474 | 3,97% | ||||
дексаметазон | 694431 | 8333 | 2,88% | ||||
Сегмент В 4327479,67 руб./51930 USD | Сегмент В 11199427,98 руб./134393 USD | ||||||
интерферон бета-1в | 618984 | 7428 | 14,30% | дексаметазон | 1542966 | 18516 | 13,78% |
фавипиравир | 581350 | 6976 | 13,43% | натрия хлорид | 1318901 | 15827 | 11,78% |
левилимаб | 571664 | 6860 | 13,21% | барицитиниб | 1122851 | 13474 | 10,03% |
азитромицин | 527163 | 6326 | 12,18% | цефтриаксон | 1121652 | 13460 | 10,02% |
лопинавир ритонавир | 345789 | 4149 | 7,99% | тоцилизумаб | 901725 | 10821 | 8,05% |
пропофол | 292905 | 3515 | 6,77% | ремдесивир | 895400 | 10745 | 8,00% |
барицитиниб | 243296 | 2920 | 5,62% | сурфактант | 696160 | 8354 | 6,22% |
амоксициллин клавуланат | 177126 | 2126 | 4,09% | фавипиравир | 672546 | 8071 | 6,01% |
омепразол | 163793 | 1966 | 3,78% | омепразол | 669779 | 8037 | 5,98% |
клопидогрел | 163269 | 1959 | 3,77% | азитромицин | 500324 | 6004 | 4,47% |
умифеновир | 139440 | 1673 | 3,22% | пропофол | 492577 | 5911 | 4,40% |
метилпреднизолон | 133102 | 1597 | 3,08% | преднизолон | 434442 | 5213 | 3,88% |
ванкомицин | 129092 | 1549 | 2,98% | секукинумаб | 419400 | 5033 | 3,74% |
инсулин | 128818 | 1546 | 2,98% | метилпреднизолон | 410706 | 4928 | 3,67% |
амброксол | 111689 | 1340 | 2,58% | ||||
Сегмент С 1383459,64 руб./16602 USD 91 МНН | Сегмент С 3893959,03 руб./46728USD 106 МНН | ||||||
В 2020 году в отделениях согласно методическим рекомендациям закупалось 3 ГИБП из 5 (возможных на конец 2020 года). Было израсходовано 77 флаконов олокизумаба (64 мг, 160 мг/мл – 0,4 мл), 64 концентрата тоцилизумаба (400 мг, 20 мг/мл – 20 мл) и 10 упаковок левилимаба (по 2 шприца по 162 мг, 180 мг/мл – 0,9 мл). В 2021 году закупалось 4 ГИБП из 7 представленных во временных рекомендациях Минздрава РФ и секукинумаб. Было израсходовано 413 флаконов олокизумаба (64 мг, 160 мг/мл – 0,4 мл), 14 концентратов тоцилизумаба (400 мг, 20 мг/мл – 20 мл) и 20 (80 мг, 20 мг/мл – 4 мл), 197 упаковок левилимаба (по 2 шприца по 162 мг, 180 мг/мл – 0,9 мл), 35 упаковок сарилумаба (2 шприца по 200 мг, 175 мг/мл – 1,14 мл) и 10 шприцев секукинумаба (150 мг/мл – 1 мл) (рис. 1).
Рисунок 1 – Потребление ГИБП в инфекционных отделениях Волгоградской области, перепрофилированных для лечения пациентов с COVID-19 (2020 и 2021 гг.)
Согласно Временным методическим рекомендациям Минздрава РФ9 выбор ГИБП и режима дозирования зависит от степени тяжести COVID-19. При анализе минимизации затрат при лёгком течении COVID-19 у пациентов с высоким индексом коморбидности, наименьшей стоимостью на курс терапии обладал барицитиниб, ингибитор янус-киназ, являющийся альтернативой ГИБП только у данной группы пациентов. Среди ГИБП при лёгком течении наименьшей стоимостью 1 введения обладал нетакимаб, который не применялся в изучаемых инфекционных отделениях. Наибольшей стоимостью при лёгком течении COVID-19 обладал отечественный препарат левилимаб. Введение одной стандартной дозы левилимаба в отделениях Волгоградской области по ценам закупки стоило более 57 тыс. рублей (684 USD), при этом в случае неэффективности пациент мог нуждаться в повторном введении препарата, что удваивает стоимость затрат на ГИБП у данной категории больных (табл. 3).
Таблица 3 – Анализ минимизации затрат на ГИБП в зависимости от степени тяжести COVID-19
МНН | Форма выпуска | Рекомендуемая доза | При недостаточном эффекте повторная доза | Стоимость 1 введения или 1 курса (7 или 14 дней) | |||
Закупка в инфекционных отделениях | Реестр ЖНВЛС10 2022 г. | ||||||
руб. | USD | руб. | USD | ||||
Легкое течение (пациенты с высоким индексом коморбидности) | |||||||
Нетакимаб* | Шприц 60 мг/1 мл | 2 шприца | 18181.82 | 218 | |||
Левилимаб | Шприц 162 мг (180 мг/мл – 0,9 мл) | 2 шприца | через 24 часа | 57166.38 (2020 г.) 57689.16 (2021 г.) | 686 692 | 47531.10 | 570 |
Олокизумаб | Флакон 64 мг (160 мг/мл, 0,4 мл) | 1 флакон | через 24 часа | 43418.96 (2020 г.) 42900 (2021 г.) | 521 515 | 39000.00 | 468 |
Барицитиниб | Таблетки 4 мг (упаковки 14, 28, 56 таб.) | 4 мг 1 р/сут в течение 7–14 дней | 12164.8–24329,6 (2020 г.) 12204.9–24409.8 (2021 г.) | 146–292 146–293 | 10064.6– 20129.20 | 121–242 | |
Тофацитиниб | Таблетки 5 и 10 мг (упаковка 56 таб.) | 10 мг 2 р/сут в течение 7–14 дней | 20129.46 – 40258.92 | 242–483 | |||
Среднетяжелое течение | |||||||
Левилимаб | Шприц 162 мг (180 мг/мл – 0,9 мл) | 2 шприца | через 24 часа | 57166.38 (2020 г.) 57689.16 (2021 г.) | 686 692 | 47531.10 | 570 |
Олокизумаб | Флакон 64 мг (160 мг/мл – 0,4 мл) | 1–2 флакона | через 12 ч | 43418.96–86937.92 (2020 г.) 42900–85800 (2021 г.) | 521–1043 515–1030 | 39000.00 – 78000.00 | 468–936 |
Тоцилизумаб | Шприц 162 мг/ 0.9 мл (4 шт.) | 4 мг/кг 320 мг при весе 80 кг 2 шприца или 16 мл | 26526.75 | 318 | |||
Концентрат 20 мг/мл, 2 мл | 38151.88 (2020 г.) 39298.56 (2021 г.) | 458 | 28139.984 | 338 | |||
Концентрат 20 мг/мл, 4 мл | 42800 (2021 г.) | 472–514 | 29291.08 | 351 | |||
Концентрат 20 мг/мл, 10 мл | 29291.088 | 351 | |||||
Сарилумаб | Шприц 200 мг (175 мг/мл – 1.14 мл) | 1 шприц | через 12 ч | 32049.96 (2021 г.) | 385 | 26493.16 | 318 |
Анакинра | Шприц 100 мг (150 мг/мл – 0.67 мл) | 100 мг/сут подкожно 7 дней | 14867.42 | 178 | |||
Тяжелое и крайне тяжелое течение (пневмония с дыхательной недостаточностью, ОРДС) | |||||||
Тоцилизумаб | Шприц 162 мг/ 0.9 мл (4 шт.) | 4–8 мг/кг 320–640 мг при весе 80 кг 2–4 шприца или 16–32 мл | через 12 ч | 26526.75– 53053.5 | 318–637 | ||
Концентрат 20 мг/мл, 20 мл | 38151.88–76303.75 (2020 г.) 39298.56–78597.12 (2021 г.) | 458–916 472–943 | 28139.984 – 56279,968 | 338–675 | |||
Концентрат 20 мг/мл, 4 мл | 42800–85600 (2021 г.) | 514–1027 | 29291.08 – 58582,16 | 351–703 | |||
Концентрат 20 мг/мл, 10 мл | 29291.088 – 58582,176 | 351–703 | |||||
Сарилумаб | Шприц 200 мг (175 мг/мл – 1.14 мл) | 2 шприца | через 12 ч | 64 099.92 (2021 г.) | 769 | 52 986.32 | 636 |
Канакинумаб | Флакон 150 мг/мл – 1 мл | 4–8 мг/кг 2–4 флакона при весе около 80 кг | 1061845.34– 2123690.68 | 12742–25484 | |||
Анакинра | Шприц 100 мг (150 мг/мл – 0.67 мл) | 200–400 мг/сут подкожно 7 дней | 29734.84– 59469.68 | 357–714 | |||
Левилимаб | Шприц 162 мг (180 мг/мл – 0,9 мл) | 4 шприца | Через 12 ч | 114332.76 (2020 г.) 115378.32 (2021 г.) | 1372 1385 | 95062.2 | 1141 |
Олокизумаб | Флакон 64 мг (160 мг/мл – 0,4 мл) | 4 флакона | 173875.84 (2020 г.) 171600 (2021 г.) | 2087 2059 | 156000 | 1872 | |
Вне рекомендаций | |||||||
Секукинумаб | Шприц 150 мг (150 мг/мл – 1 мл) | 2 шприца** | 83880 (2021 г.) | 1007 | 69097.32 | 829 | |
Примечание: * – отсутствует в 15-й версии временных методических рекомендаций; ** – доза, применяемая при тяжёлом течении COVID-19 в исследовании Hasan M.J. и соавт. [10].
При среднетяжёлом течении COVID-19 среди препаратов, закупаемых отделениями, наименьшей стоимостью 1 введения обладал сарилумаб, а среди всех рекомендованных ГИБП – анакинра. При тяжёлом и крайне тяжёлом течении COVID-19 среди препаратов, закупаемых отделениями, наименьшей возможной стоимостью 1 введения обладали тоцилизумаб (наиболее изученный препарат для лечения COVID-19), и сарилумаб. Среди всех рекомендованных ГИБП, также, меньших затрат требует применение анакинры. Стоимость 1 введения канакинумаба при тяжёлом и крайне тяжёлом течении COVID-19, согласно предельным отпускным ценам Государственного реестра ЛС (Реестр ЖНВЛС 2022 г.), превышает 1 млн. рублей (12000 USD), что не позволяет включить указанный препарат в план закупок инфекционных отделений ввиду крайне высокой стоимости.
ОБСУЖДЕНИЕ
ГИБП в настоящее время достаточно широко применяются для лечения различных заболеваний, связанных с иммунным воспалением как в ревматологии, так и в гастроэнтерологии, дерматологии, пульмонологии. Терапия ГИБП пациентов ревматологического профиля, пациентов с тяжелыми формами псориаза, болезнью Крона, неспецифическим язвенным колитом, бронхиальной астмой благоприятно влияет на прогноз заболевания, приводит к улучшению качества жизни и достижению стойкой ремиссии [11–16]. В обычной практике ГИБП используют в качестве препаратов второй линии в случае неэффективности или плохой переносимости стандартных базисных противовоспалительных препаратов. Основным препятствием к назначению ГИБП является их высокая стоимость, которая приводит к увеличению затрат на лечение и экономического бремени для системы здравоохранения. Тем не менее, в РФ на федеральном уровне разработана модель клинико-статистических групп, которая позволяет обеспечивать пациентов, требующих назначения ГИБП за счет средств системы ОМС [17].
Применение противовоспалительных ГИБП у пациентов с COVID-19 в текущих условиях распространения новой коронавирусной инфекции и ограниченности доказательной базы по лечению COVID-19 проводится в режиме «off-label» и базируется на международных рекомендациях11 и согласованных экспертных мнениях, основанных на оценке степени пользы и риска при использовании терапии в режиме «off-label»12. В реальной клинической практике только небольшая доля пациентов с COVID-19 (менее 4,2% в 2020 г. и менее 13,8% в 2021 г.) в изучаемых отделениях получали ГИБП. Тем не менее, расходы на данные препараты в 2020 году превысили 20%, а в 2021 г. – 40% от всех расходов на ЛС в системе ОМС в изучаемых отделениях.
В большинстве случаев поводом для применения ГИБП у пациентов с COVID-19 являлась лихорадка, не купирующаяся на фоне применения системных кортикостероидов (при наличии препарата в отделении), соответствующих изменений со стороны маркеров воспаления и отсутствии противопоказаний.
За прошедшие неполные два года пандемии появляется всё больше публикаций, позволяющих оценить роль отдельных препаратов, в том числе и среди ГИБП. В начале обсервационные исследования выявили связь повышенного уровня ИЛ-6 при тяжёлом течении COVID-19 со смертностью пациентов [18–20]. Ряд последующих неконтролируемых клинических исследований показали уменьшение степени тяжести заболевания и снижения маркеров воспаления после введения тоцилизумаба (МА к рецептору ИЛ-6) [6, 21, 22]. Два крупнейших исследования, RECOVERY и REMAP-CAP, продемонстрировали значимое снижение смертности на фоне применения МА к рецептору ИЛ-6 [8, 23].
Исследование RECOVERY [8] включало госпитализированных пациентов с COVID-19, которые нуждались в кислородной поддержке и имели уровень С-реактивного белка ≥ 75 мг/л. Смертность в течение 28-ми дней в группе тоцилизумаба составила 31% (621/2022) и 35% (729/2094) в группе стандартной терапии (OP 0,85; 95% ДИ 0,76–0,94; р=0,028). Однако данная тенденция наблюдалась только у пациентов, получающих тоцилизумаб в комбинации с дексаметазоном. В исследовании REMAP-CAP [23] принимало участие 2274 пациента с COVID-19, нуждающихся в респираторной поддержке (высокопоточная оксигенотерапия, неинвазивная или инвазивная вентиляция лёгких) на момент включения в исследование. Из них 972 получили 1–2 дозы тоцилизумаба (МА к рецептору ИЛ-6), 485 – сарилумаб (МА к рецептору ИЛ-6), 378 – анакинру (МА к рецептору ИЛ-1) и еще 418 были включены в контрольную группу. Показатели выживаемости в стационаре составили 66,4% для тоцилизумаба; 67,3% для сарилумаба; 60,3% для анакинры и 63,1% в контрольной группе. По сравнению с контролем, средние скорректированные коэффициенты шансов на выживаемость в стационаре составили 1,42 (95%, ДИ 1,05-1,93) для тоцилизумаба, 1,51 (95% ДИ 1,06, 2,20) для сарилумаба и 0,97 (95% ДИ 0,66, 1,40) для анакинры. Таким образом тоцилизумаб и сарилумаб показали сопоставимый эффект по снижению смертности пациентов с COVID-19, нуждающихся в респираторной поддержке, в то время как анакинра не продемонстрировала положительного влияния на течение COVID-19.
В РФ было проведено одноцентровое наблюдательное ретроспективное сравнительное исследование двух отечественных препаратов и тоцилизумаба у пациентов с COVID-19 тяжелого течения [24]. В исследование были включены 200 пациентов с однократным введением тоцилизумаба (МА к рецептору ИЛ-6), 100 пациентов, получивших левилимаб (МА к рецептору ИЛ-6) и 100 – олокизумаб (МА к ИЛ-6). При сравнительном анализе клинических исходов в группах было выявлено статистически незначимое увеличение риска развития сепсиса и наступления летального исхода в группе левилимаба по сравнению с группами тоцилизумаба и олокизумаба.
В исследовании Hasan M.J. и соавт. [10] сравнивалась эффективность добавления секукинумаба в количестве 300 мг (МА к ИЛ-17А) к барицитинибу при тяжёлом течении COVID-19 у 17 пациентов по сравнению с контрольной группой, получавшей только барицитиниб. В группе секукинумаб+барицитиниб было выявлено статистически значимое снижение потребности в инвазивной вентиляции лёгких, меньшая продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии и меньший 30-дневный показатель смертности при большем риске вторичных инфекций по сравнению с группой барицитиниба.
Павлов Р.Е. и соавт. [25] описали опыт применения нетакимаба на фоне применения кортикостероидов в амбулаторных условиях. Нетакимаб (МА к ИЛ-17А), отечественный препарат, биоаналог секукинумаба, применяется для лечения тяжёлых форм псориаза. Авторами проведен ретроспективный анализ лечения 12 пациентов с тяжелым течением COVID-19, которые получали нетакимаб (первое введение в дозе 60–120 мг подкожно и, при наличии показаний, второе введение в дозе 60 мг) плюс бетаметазон дипропионат/бетамезон фосфат в дозе 2 мл внутримышечно официнального раствора. Лечение проводилось на 7-е сутки от начала заболевания. Повторное введение нетакимаба производилось у больных старшей возрастной категории в связи с недостаточным эффектом купирования гипертермии и/или гипоксемии. Одновременное применение нетакимаба и кортикостероидов приводило к компенсации гипертермии и/или увеличению сатурации кислорода через 2,5 суток после первого введения, снижению уровня маркеров воспаления, положительной динамике по данным компьютерной томографии легких. Ни в одном из случаев не потребовалось госпитализации в стационар, усиления респираторной поддержки или смены антибактериальной терапии.
Таким образом, на основании имеющихся данных можно сделать вывод о том, что тоцилизумаб, сарилумаб и, вероятно, олокизумаб обладают сопоставимой эффективностью у пациентов с COVID-19, нуждающихся в респираторной поддержке. Эффективность применения нетакимада и секукинумаба, а также левилимаба требует дальнейшего изучения. Полученные данные о применении анакинры свидетельствуют в пользу отсутствия эффекта от этого препарата. Крайне высокая стоимость канакинумаба ставит вопрос об отсутствии целесообразности изучения эффективности данного препарата у больных с COVID-19.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В условиях равной эффективности, на основании имеющихся в настоящий момент данных при среднетяжёлом течении COVID-19, экономически наиболее оправдано применение сарилумаба, а при тяжёлом и крайне тяжёлом течении – тоцилизумаба. Среди отечественных препаратов применение олокизумаба, по сравнению с левилимабом, требует меньших затрат, при возможно более высокой эффективности и безопасности. Однако эффективность и безопасность применения противовоспалительных ГИБП у пациентов с COVID-19, в том числе при лёгком течении, требует дальнейшего изучения.
ФИНАНСОВАЯ ПОДДЕРЖКА
Данное исследование не имело финансовой поддержки от сторонних организаций.
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ВКЛАД АВТОРОВ
В.И. Петров – разработка дизайна исследования, редактирование и окончательное утверждение статьи; А.Ю. Рязанова – сбор материала, обработка данных, написание статьи и окончательное утверждение статьи; А.Ю. Пономарева – редактирование статьи, планирование и разработка дизайна исследования и окончательное утверждение статьи; О.В. Шаталова – редактирование статьи, планирование и разработка дизайна исследования и окончательное утверждение статьи; Я.В. Левина – редактирование статьи, обработка данных и окончательное утверждение статьи.
1 Оперативные данные: Коронавирус COVID-19. Официальная информация о коронавирусе в России на портале стопкоронавирус.рф. – [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://xn--80aesfpebagmfblc0a.xn--p1ai/information/.
2 Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Временные методические рекомендации. Версия 4 (27.03.2020). МЗ РФ; 2020.
3 Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Временные методические рекомендации. Версия 14 (27.12.2021). МЗ РФ; 2021.
4 Там же.
5 Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Временные методические рекомендации. Версия 15 (22.02.2022). МЗ РФ; 2022.
6 База данных DrugBank – [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://go.drugbank.com/.
7 Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Временные методические рекомендации. Версия 14 (27.12.2021). МЗ РФ; 2021.
8 Государственный реестр лекарственных средств. – [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx.
9 Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Временные методические рекомендации. Версия 14 (27.12.2021). МЗ РФ; 2021.
10 Государственный реестр предельных отпускных цен. – [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://grls.rosminzdrav.ru/PriceLims.aspx.
11 COVID-19: клинические рекомендации. – [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://www.ersnet.org/covid-19/covid-19-guidelines-and-recommendations-directory/.
12 Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Временные методические рекомендации. Версия 14 (27.12.2021). МЗ РФ; 2021.
Об авторах
Владимир Иванович Петров
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Автор, ответственный за переписку.
Email: brain@sprintnet.ru
доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, заведующий кафедрой клинической фармакологии и интенсивной терапии, главный внештатный специалист – клинический фармаколог Министерства здравоохранения РФ, заслуженный деятель науки РФ, заслуженный врач РФ
Россия, 400131, Волгоград, пл. Павших Борцов, 1Анастасия Юрьевна Рязанова
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Email: nastasyakus@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4778-5015
кандидат медицинских наук, доцент кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии
Россия, 400131, Волгоград, пл. Павших Борцов, 1Анжелика Викторовна Пономарева
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Email: angelvr@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8237-8335
доктор медицинских наук, профессор кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии
Россия, 400131, Волгоград, пл. Павших Борцов, 1Ольга Викторовна Шаталова
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Email: shov_med@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7311-4549
доктор медицинских наук, профессор кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии
Россия, 400131, Волгоград, пл. Павших Борцов, 1Яна Владимирована Левина
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Email: yanalevin@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2019-2444
кандидат медицинских наук, доцент кафедры клинической фармакологии и интенсивной терапии
Россия, 400131, Волгоград, пл. Павших Борцов, 1Список литературы
- Melsheimer R., Geldhof A., Apaolaza I., Schaible T. Remicade® (Infliximab): 20 years of contributions to science and medicine // Biologics. – 2019. – Vol. 13. – Р. 139–178. doi: 10.2147/BTT.S207246.
- Choy E.H., Isenberg D.A., Garrood T., Farrow S., Ioannou Y., Bird H., Cheung N., Williams B., Hazleman B., Price R., Yoshizaki K., Nishimoto N., Kishimoto T., Panayi G.S. Therapeutic benefit of blocking interleukin-6 activity with an anti-interleukin-6 receptor monoclonal antibody in rheumatoid arthritis: a randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-escalation trial // Arthritis Rheum. – 2002. – Vol. 46, No.12. – Р. 3143–3150. doi: 10.1002/art.10623.
- Насонов Е.Л., Елисеев М.С. Роль интерлейкина 1 в развитии заболеваний человека // Научно-практическая ревматология. – 2016. – Т. 54, № 1. – С. 60–77. doi: 10.14412/1995-4484-2016-60-77.
- Mihara M., Hashizume M., Yoshida H., Suzuki M., Shiina M. IL-6/IL-6 receptor system and its role in physiological and pathological conditions // Clin. Sci. (Lond). – 2012. – Vol. 122, No. 4. – Р. 143–159. doi: 10.1042/CS20110340.
- Luo P., Liu Y., Qiu L., Liu X., Liu D., Li J. Tocilizumab treatment in COVID-19: a single center experience // J. Med. Virol. – 2020. – Vol. 92, No.7. – Р. 814–818. doi: 10.1002/jmv.25801.
- Xu X., Han M., Li T., Sun W., Wang D., Fu B., Zhou Y., Zheng X., Yang Y., Li X., Zhang X., Pan A., Wei H. Effective treatment of severe COVID-19 patients with tocilizumab // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. – 2020. – Vol. 117, No.2. – Р. 10970–10975. doi: 10.1073/pnas.2005615117.
- Fomina D.S., Lysenko M.A., Beloglazova I.P., Mutovana Z.Yu., Poteshkina N.G., Samsonova I.V., Kruglova T.S., Chernov A.A., Karaulov A.V., Lederman M.M. Temporal clinical and laboratory response to interleukin-6 receptor blockade with tocilizumab in 89 hospitalized patients with COVID-19 pneumonia // Pathog. Immun. – 2020. – Vol. 5, No.1. – Р. 327–341. doi: 10.20411/pai.v5i1.392.
- RECOVERY Collaborative Group. Tocilizumab in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial // Lancet. – 2021. – Vol. 397, No.10285. – Р. 1637–1645. doi: 10.1016/s0140-6736(21)00676-0.
- Моисеев С.В., Авдеев Е.А. Тао Е.А., Бровко М.Ю., Яворовский А.Г., Умбетова К.Т., Буланов Н.М., Зыкова А.С., Акулкина Л.А., Смирнова И.Г., Фомин В.В, Эффективность тоцилизумаба у пациентов с COVID-19, госпитализированных в ОРИТ: ретроспективное когортное исследование // Клиническая фармакология и терапия. – 2020. – Т. 29, №4. – С. 17–25 doi: 10.32756/0869-5490-2020-4-17-25.
- Hasan M.J., Rabbani R., Anam A.M., Huq S.M.R. Secukinumab in severe COVID-19 pneumonia: Does it have a clinical impact? // J. Infect. – 2021. – Vol. 83, No.1. – Р. 11–13. doi: 10.1016/j.jinf.2021.05.011.
- Rubbert-Roth A., Enejosa J., Pangan A.L., Haraoui B., Rischmueller M., Khan N., Zhang Y., Martin N., Xavier R.M. Trial of Upadacitinib or Abatacept in Rheumatoid Arthritis // N. Engl. J. Med. – 2020. – Vol. 383, No.16. – Р. 1511–1521. doi: 10.1056/NEJMoa2008250.
- Scott L.J. Tocilizumab: A Review in Rheumatoid Arthritis // Drugs. – 2017. – Vol. 77, No.17. – Р. 1865–1879. doi: 10.1007/s40265-017-0829-7.
- Van den Bosch F., Coates L. Clinical management of psoriatic arthritis // Lancet. – 2018. – Vol.91, No.10136. – Р. 2285–2294. doi: 10.1016/S0140-6736(18)30949-8.
- D’Amico F., Parigi T.L., Bonovas S., Peyrin-Biroulet L., Danese S. Long-term safety of approved biologics for ulcerative colitis // Expert Opin. Drug Saf. – 2020. – Vol. 19, No.7. – Р. 807–816. doi: 10.1080/14740338.2020.1773430.
- Honap S., Cunningham G., Tamilarasan A.G., Irving P.M. Positioning biologics and new therapies in the management of inflammatory bowel disease // Curr. Opin. Gastroenterol. – 2019. – Vol. 35, No.4. – Р. 296–301. doi: 10.1097/MOG.0000000000000546.
- McGregor M.C., Krings J.G., Nair P., Castro M. Role of Biologics in Asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2019. – Vol. 199, No.4. – Р. 433–445. doi: 10.1164/rccm.201810-1944CI.
- Сура М.В., Игнатова Т.Н., Руднева Н.С., Суханова Ю.Н., Ульянова Н. Г., Худяев А.С., Шелякин В.А., Щербаков Д.В. Региональная адаптация федеральной модели оплаты медицинской помощи по клинико-статистическим группам на примере случаев госпитализации пациентов, требующих назначения генно-инженерных биологических препаратов // Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. – 2018. – Т. 11, № 2. – С. 44–52. doi: 10.17749/2070-4909.2018.11.2.044-052.
- Del Valle D.M., Kim-Schulze S., Huang H.H., Beckmann N.D., Nirenberg S., Wang B., Lavin Y., Swartz T.H., Madduri D., Stock A., Marron T.U., Xie H., Patel M., Tuballes K., Van Oekelen O., Rahman A., Kovatch P., Aberg J.A., Schadt E., Jagannath S., Mazumdar M., Charney A.W., Firpo-Betancourt A., Mendu D.R., Jhang J., Reich D., Sigel K., Cordon-Cardo C., Feldmann M., Parekh S., Merad M., Gnjatic S. An inflammatory cytokine signature predicts COVID-19 severity and survival // Nat. Med. – 2020. – Vol. 26, No.10. – Р. 1636–1643. doi: 10.1038/s41591-020-1051-9.
- McElvaney O.J., McEvoy N.L., McElvaney O.F., Carroll T.P., Murphy M.P., Dunlea D.M., Ní Choileáin O., Clarke J., O’Connor E., Hogan G., Ryan D., Sulaiman I., Gunaratnam C., Branagan P., O’Brien M.E., Morgan R.K., Costello R.W., Hurley K., Walsh S., de Barra E., McNally C., McConkey S., Boland F., Galvin S., Kiernan F., O’Rourke J., Dwyer R., Power M., Geoghegan P., Larkin C., O’Leary RA., Freeman J., Gaffney A., Marsh B., Curley G.F., McElvaney N.G. Characterization of the Inflammatory Response to Severe COVID-19 Illness // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2020. – Vol. 202, No.6. – Р. 812–821. doi: 10.1164/rccm.202005-1583OC.
- Chen G., Wu D., Guo W., Cao Y., Huang D., Wang H., Wang T., Zhang X., Chen H., Yu H., Zhang X., Zhang M., Wu S., Song J., Chen T., Han M., Li S., Luo X., Zhao J., Ning Q. Clinical and immunological features of severe and moderate coronavirus disease 2019 // J. Clin. Invest. – 2020. – Vol. 130, No.5. – Р. 2620–2629. doi: 10.1172/JCI137244.
- Toniati P., Piva S., Cattalini M., Garrafa E., Regola F., Castelli F., Franceschini F., Airò P., Bazzani C., Beindorf EA., Berlendis M., Bezzi M., Bossini N., Castellano M., Cattaneo S., Cavazzana I., Contessi GB., Crippa M., Delbarba A., De Peri E., Faletti A., Filippini M., Filippini M., Frassi M., Gaggiotti M., Gorla R., Lanspa M., Lorenzotti S., Marino R., Maroldi R., Metra M., Matteelli A., Modina D., Moioli G., Montani G., Muiesan ML., Odolini S., Peli E., Pesenti S., Pezzoli M.C., Pirola I., Pozzi A., Proto A., Rasulo F.A., Renisi G., Ricci C., Rizzoni D., Romanelli G., Rossi M., Salvetti M., Scolari F., Signorini L., Taglietti M., Tomasoni G., Tomasoni L.R., Turla F., Valsecchi A., Zani D., Zuccalà F., Zunica F., Focà E., Andreoli L., Latronico N. Tocilizumab for the treatment of severe COVID-19 pneumonia with hyperinflammatory syndrome and acute respiratory failure: A single center study of 100 patients in Brescia, Italy // Autoimmun. Rev. – 2020. – Vol.19, No.7. – Art. No.102568. doi: 10.1016/j.autrev.2020.102568.
- Ramiro S., Mostard R.L.M, Magro-Checa C., van Dongen C.M.P, Dormans T., Buijs J., Gronenschild M., de Kruif M.D., van Haren E.H.J., van Kraaij T., Leers M.P.G., Peeters R., Wong D.R., Landewé R.B.M. Historically controlled comparison of glucocorticoids with or without tocilizumab versus supportive care only in patients with COVID-19-associated cytokine storm syndrome: results of the CHIC study // Ann. Rheum Dis. – 2020. – Vol. 79, No.9. – Р. 1143–1151. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-218479.
- Angus D.C., Berry S., Lewis R.J., Al-Beidh F., Arabi Y., van Bentum-Puijk W., Bhimani Z., Bonten M., Broglio K., Brunkhorst F., Cheng A.C., Chiche J.D., De Jong M., Detry M., Goossens H., Gordon A., Green C., Higgins A.M., Hullegie S.J., Kruger P., Lamontagne F., Litton E., Marshall J., McGlothlin A., McGuinness S., Mouncey P., Murthy S., Nichol A., O’Neill GK., Parke R., Parker J., Rohde G., Rowan K., Turner A., Young P., Derde L., McArthur C., Webb S.A. The REMAP-CAP (Randomized Embedded Multifactorial Adaptive Platform for Community-acquired Pneumonia) Study. Rationale and Design // Ann. Am. Thorac. Soc. – 2020. – Vol. 17, No.7. – Р. 879–891. doi: 10.1513/AnnalsATS.202003-192SD.
- Бобкова С.С., Жуков А.А., Проценко Д.Н., Самойленко В.В., Тюрин И.Н. Сравнительная эффективность и безопасность применения препаратов моноклональных антител к ИЛ-6 у пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 тяжелого течения. Ретроспективное когортное исследование // Вестник интенсивной терапии им. А.И. Салтанова. – 2021. – № 1. – С. 69–76. doi: 10.21320/1818-474X-2021-1-69-76.
- Павлов Р.Е., Царенко С.В., Секинаева А.В., Рыбин П.Н., Нагибина М.В., Сошникова Е.В., Климова М.С. Опыт применения глюкокортикоидов и нетакимаба при лечении больных с COVID-19 в амбулаторных условиях // Клиническая медицина. – 2020. – Т. 98, №6. – С. 449–455. doi: 10.30629/0023-2149-2020-98-6-449-455.
Дополнительные файлы
