SEARCH FOR THE COMPOUNDS WHICH PROLONG EFFICIENT REFRACTORY PERIOD AMONG AMINOBENZOTHIAZOLES DERIVATIVES

详细

The article reviews the experimental research in vitro on a revelation of effective refractory period prolongation properties in aminobenzothiazoles derivatives for isolated atrium of rats. We have provided the comparative characteristics of these compounds in relation with amiodarone.

全文:

Бензимидазолы, являясь основой многих активных соединений, обладают широким диапазоном фармакодинамических свойств, в том числе и кардиотропными. Так в исследованиях V. Garaliene показана антиаритмическая активность 1-ацетил-5,6-диметокси-2-(метилтио) бензимидазола [5]. Противоишемическая активность выявлена у соединения NS 1619 (1,3-дигидро-1- [2-гидрокси-5- (трифторметил) фенил] -5- (трифторметил)-2Н-бензимидазол-2-он) в опытах Wrzosek A. [6]. S. Miura исследовал некоторые производные азилсартана (1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил) [1,1'-бифенил]-4-ил]метил]-2-этокси-1H-бензимидазол-7-карбоновая кислота) на антигипертензивную активность [3]. Исследование кардиотропных свойств бензимидазолов активно проводится на кафедре фармакологии ВолгГМУ. Были выявлены антиаритмические и антифибрилляторные, а также противоишемические [1, 3] свойства этих соединений. Целью настоящего исследования стал поиск веществ среди производных аминобензимидазола, способных увеличивать эффективный рефрактерный период. Способность увеличивать эффективный рефрактерный период производных аминобензимидазола изучали на изолированных предсердиях крыс и оценивали по усвоению навязанного ритма [6]. У крысы извлекали сердце, выделяли изолированные предсердия и фиксировали их в ванночке с оксигенируемым питательным раствором Кребса (NaCl-120 мМ, KCl-4,8 мМ, KH2PO4-1,2 мМ, MgSO4-2,5 мМ, NaHCO3-25 мМ, CaCl2-2,6 мМ, глюкоза-5,4 мМ, pH-7,4, t=24°C). Один край препарата предсердий крепился к неподвижному электроду, другой - к рычагу механического преобразователя силы и второму свободному электроду (установка для исследований на изолированных органах, UGO BASILE, Италия). Препараты предсердий стимулировали импульсным током частотой 3 Гц, длительностью 5 мс, амплитудой, в 2 раза превышающую пороговую (электростимулятор ЭС-50-1, Россия). На быстродействующем регистрирующем приборе записывали сокращения препарата предсердий в изотоническом режиме при диастолической нагрузке в 0,5 г. Были исследованы 5 производных аминобензимидазола под лабораторным шифром АЖ, синтезированных В.А. Анисимовой и О.Н. Жуковской (НИИ ФОХ ЮФУ, Ростов-на-Дону, Россия). В качестве препарата сравнения было выбрано антиаритмическое средство амиодарон. Для испытуемых производных аминобензимидазола определяли минимальную эффективную концентрацию (МЭК) соединения, т.е. ту концентрацию, которая вызывает изменения навязанного ритма в течение 15-секундного периода стимуляции. Эффекты исследуемых химических соединений изучали в диапазоне концентраций 10-5-10-3 М. Исследования проводились на 15 неинбредных крысах-самках (ФГУП ПЛЖ «Раппалово» РАМН) весом 230-280 грамм. Животные содержались в условиях вивария ВолгГМУ в соответствии с ГОСТ Р 50258-92. Исследование проводилось в соответствии с «Правилами лабораторной практики» (приказ Минздрава РФ № 708н, 2010 г.), с соблюдением «Европейской конвенции о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях». Исследования одобрены Этическим комитетом ВолгГМУ (протокол № 126-2011 от 02.02.2011). Статистическую обработку данных проводили с использованием U-критерия Манна-Уитни. Возбудимость миокарда является косвенным показателем рефрактерности, поэтому ее изменение под действием лекарственных средств может служить в качестве оценки антиаритмической активности новых химических веществ. В таблице приведены результаты, показывающие влияние изученных производных аминобензимидазола на усвоение навязанного ритма изолированными предсердиями (табл. 1). Наиболее активным показало себя соединение АЖ-0004, превосходящее амиодарон по величине МЭК в 1,7 раз. Активность соединения АЖ-0001 превысила активность амиодарона в 1,3 раза. Соединения АЖ-0002 и АЖ-0005 по эффекту примерно равны активности амиодарона. Активность соединения АЖ-0003 в 2,3 раза уступила препарату сравнению. Таблица 1 - Влияние некоторых производных аминобензимидазола на усвоение навязанного ритма препаратов изолированных предсердий крыс (МЭК, моль/л) Соединение МЭК Соединение МЭК АЖ-0004 1,0 ×10-4 АЖ-0005 1,5 ×10-4 АЖ-0001 1,3×10-4 АЖ-0003 4,0×10-4 АЖ-0002 1,5 ×10-4 Амиодарон 1,7 ×10-4 Выводы Среди новых производных аминобензимидазола было выявлено соединение под лабораторным шифром АЖ-0004, которое по влиянию на усвоение навязанного ритма препаратов изолированных предсердий крыс превосходило амиодарон в 1,7 раз. МЭК данного соединения составила 1,0×10-4 М.