Поиск молекулярных маркеров у пациентов с семейной гиперхолестеринемией в чувашской популяции

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация

Семейная гиперхолестеринемия (СГХС) входит в число наиболее распространенных наследственных заболеваний. Генетическое исследование при СГХС позволяет проводить профилирование пациентов в зависимости от типа дефекта ферментных систем и назначать персонализированную терапию.

Цель – поиск молекулярных маркеров СГХС у пациентов из Чувашии.

Материал и методы. В БУ Чувашской Республики «Республиканский кардиологический диспансер» минздрава Чувашской Республики (Чебоксары) у 12 пациентов с вероятной и определенной СГХС (согласно критериям Голландской шкалы липидных клиник, DLCNC) был проведен поиск вариантов мутаций генов, ассоциированных с развитием генетически обусловленных гиперхолестеринемий, а также с другими наследственными заболеваниями со сходными фенотипическими проявлениями.

Результаты. Молекулярные маркеры СГХС выявлены у 33,3% (n = 4) пациентов. Были идентифицированы мутации генов LDLR, PCSK9 в гетерозиготном состоянии. В исследуемых образцах ДНК обнаружены варианты нуклеотидной последовательности в гене LDLR (Chr19:11224317, NM_000527.5:c.T1465A:p.Tyr489Asn); (Chr19:11217240, rs879254652, NM_000527.5:c.695 1G>T); (Chr19:11218138, rs879254708, NM_000527.5:c.С888A:p.Cys296Ter), в гене PCSK9 (Chr1:55523127, rs137852912, NM_174936.4:c.G1120A:p.Asp374Asn).

Заключение. Впервые проведено генетическое исследование, связанное с СГХС, у пациентов чувашской популяции. Из 12 пациентов группы тестирования у 4 подтверждено наличие молекулярных маркеров заболевания, у 3 выявлена самая частая причина СГХС (мутации в гене LDLR), которая обусловливает 85–90% случаев этого заболевания. Данное исследование дополняет знания о спектре вариантов, вызывающих СГХС в России, и позволяет не только подтвердить диагноз у обследуемого человека, но и провести каскадный скрининг его родственников с целью ранней диагностики заболевания.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

Лариса Владимировна Тарасова

ФГБОУ ВО «Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова»; ГАУ ДПО «Институт усовершенствования врачей» минздрава Чувашской Республики; БУ Чувашской Республики «Республиканская клиническая больница» минздрава Чувашской Республики

Автор, ответственный за переписку.
Email: tlarisagast18@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1496-0689
SPIN-код: 4125-7935

д. м. н., заведующая кафедрой госпитальной терапии, профессор кафедры общественного здоровья и здравоохранения

Россия, г. Чебоксары; г. Чебоксары; г. Чебоксары

Лиана Алексеевна Порфирьева

ФГБОУ ВО «Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова»; БУ Чувашской Республики «Республиканский кардиологический диспансер» минздрава Чувашской Республики

Email: krasnova-liana@mail.ru
ORCID iD: 0009-0009-0256-9704

аспирант кафедры факультетской и госпитальной терапии, врач-кардиолог кардиологического отделения

Россия, г. Чебоксары; г. Чебоксары

Александра Викторовна Дубова

ФГБОУ ВО «Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова»; БУ Чувашской Республики «Республиканский кардиологический диспансер» минздрава Чувашской Республики

Email: dubova-sasha@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2788-8762
SPIN-код: 7335-0820

к. м. н., доцент кафедры госпитальной терапии, заместитель главного врача по медицинской части

Россия, г. Чебоксары; г. Чебоксары

Надежда Юрьевна Кучерова

ФГБОУ ВО «Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова»; БУ Чувашской Республики «Республиканский кардиологический диспансер» минздрава Чувашской Республики

Email: nadezda_kan@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9500-3719

аспирант кафедры госпитальной терапии, врач-кардиолог консультативной поликлиники

Россия, г. Чебоксары; г. Чебоксары

Ольга Владимировна Димитриева

ФГБОУ ВО «Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова»; БУ Чувашской Республики «Республиканский кардиологический диспансер» минздрава Чувашской Республики

Email: salgarii@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7771-6141
SPIN-код: 7570-5680

к. м. н., доцент кафедры госпитальной терапии, врач-кардиолог

Россия, г. Чебоксары; г. Чебоксары

Список литературы

  1. Fan J, Watanabe T. Atherosclerosis: Known and unknown. Pathol Int. 2022;72(3):151–60. PMID: 35076127. https://doi.org/10.1111/pin.13202
  2. Астракова К.С., Шахтшнейдер Е.В., Иванощук Д.Е., Орлов П.С., Рагино Ю.И., Воевода М.И. Ассоциация полиморфизма гена PCSK9 c показателями с показателями липидного профиля в российской популяции. Атеросклероз. 2016;12(2):18–24. [Astrakova KS, Shakhtshneider EV, Ivanoshchuk DE, Orlov PS, Ragino YuI, Voevoda MI. Association of polymorphism in PCSK9 gene with lipid profile in Russian population. Ateroskleroz = Atherosclerosis. 2016;12(2):18–24 (In Russ.)]. EDN: WFBPWT.
  3. Ежов М.В., Бажан С.С., Ершова А.И., Мешков А.Н., Соколов А.А., Кухарчук В.В. с соавт. Клинические рекомендации по семейной гиперхолестеринемии. Атеросклероз. 2019;15(1):58–98. [Ezhov MV, Bazhan SS, Ershova AI, Meshkov AN, Sokolov AA, Kukharchuk VV et al. Clinical guidelines for familial hypercholesterolemia. Ateroskleroz = Atherosclerosis. 2019;15(1):58–98 (In Russ.)]. EDN: OVPXWS.
  4. Иванощук Д.Е., Колкер А.Б., Тимощенко О.В., Семаев С.Е., Шахтшнейдер Е.В. Поиск новых генов, ассоциированных с фенотипом семейной гиперхолестеринемии, методами полногеномного секвенирования и машинного обучения. Вавиловский журнал генетики и селекции. 2023;27(5):522–529. [Ivanoshchuk DE, Kolker AB, Timoshchenko OV, Semaev SE, Shakhtshneider EV. Searching for new genes associated with the familial hypercholesterolemia phenotype using whole-genome sequencing and machine learning. Vavilovskiy zhurnal genetiki i selektsii = Vavilov Journal of Selection Genetics. 2023;27(5):522–529 (In Russ.]. EDN: CXLIFL. https://doi.org/10.18699/VJGB-23-63
  5. Iacocca MA, Chora JR, Carrié A, Freiberger T, Leigh SE, Defesche JC et al.; ClinGen FH Variant Curation Expert Panel. ClinVar database of global familial hypercholesterolemia-associated DNA variants. Hmm Mutat. 2018;39(11):1631–40. PMID: 30311388. PMCID: PMC6206854. https://doi.org/10.1002/humu.23634
  6. Ежов М.В., Сергиенко И.В., Колмакова Т.Е., Тмоян Н.А., Чубыкина У.В., Близнюк С.А., Алексеева И.А. Семейная гиперхолестеринемия. М.: ООО «Патисс». 2021; 84 с. [Ezhov MV, Sergienko IV, Kolmakova TE, Tmoyan NA, Chubykina UV, Bliznyuk SA, Alekseeva IA. Familial hypercholesterolemia. Moscow: Patiss. 2021; 84 pp. (In Russ.)]. ISBN: 978-5-93856-265-3. EDN: OCPPYI.
  7. Сергиенко И.В., Мешков А.Н., Алиева А.С., Соничева-Патерсон Н.А. Возможности генетической диагностики для определения тактики лечения у пациентов с семейной гиперхолестеринемией. Атеросклероз и дислипидемии. 2023;(4):5–17. [Sergienko IV, Meshkov AN, Alieva AS, Sonicheva-Paterson NA. Possibilities of genetic diagnosis for determining treatment tactics in patients with familial hypercholesterolemia. Ateroskleroz i dislipidemii = Atherosclerosis and Dyslipidemias. 2023;(4):5–17 (In Russ.)]. EDN: BUPTAF. https://doi.org/10.34687/2219-8202.JAD.2023.04.0001
  8. Khera AV, Won H-H, Peloso GM, Lawson KS, Bartz TM, Deng X et al. Diagnostic yield and clinical utility of sequencing familial hypercholesterolemia genes in patients with severe hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol. 2016;67(22):2578–89. PMID: 27050191. PMCID: PMC5405769. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2016.03.520
  9. Huijgen R, Vissers MN, Kindt I, Trip MD, de Groot E, Kastelein JJP, Hutten BA. Assessment of carotid atherosclerosis in normocholesterolemic individuals with proven mutations in the low-density lipoprotein receptor or apolipoprotein B genes. Circ Cardiovasc Genet. 2011;4(4):413–17. PMID: 21642693. https://doi.org/10.1161/circgenetics.110.959239
  10. Константинов В.О., Панов А.В., Серебреницкая М.П., Соничева Н.А., Константинов Е.В. Редкие формы семейной гиперхолестеринемии, выявленные в Санкт-Петербурге и верифицированные результатами молекулярно-генетического исследования. Атеросклероз и дислипидемии. 2018;(2):59–65. [Konstantinov VO, Panov AV, Serebrenitskaya MP, Sonicheva NA, Konstantinov EV. Rare forms of familial hypercholesterolemia revealed in Saint Petersburg (Russia) and verified by genetic investigation (clinical cases). Ateroskleroz i dislipidemii = Atherosclerosis and Dyslipidemias. 2018;(2):59–65 (In Russ.)]. EDN: XTQKLJ.
  11. Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH Jr, Hobbs HH. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N Engl J Med. 2006;354(12):1264–72. PMID: 16554528. https://doi.org/10.1056/nejmoa054013
  12. Fasano T, Cefalù AB, Di Leo E, Noto D, Pollaccia D, Bocchi L et al. A novel loss of function mutation of PCSK9 gene in white subjects with low-plasma low-density lipoprotein cholesterol. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27(3):677 81. PMID: 17170371. https://doi.org/10.1161/01.ATV.0000255311.26383.2f
  13. ГЕНОКАРТА. Генетическая энциклопедия. Автоматическая аннотация геномных данных. Доступ: https://www.genokarta.ru/annotation-service-info (дата обращения – 23.05.2025) [GENOCARD. Genetic encyclopedia. Automatic annotation of genomic data URL: https://www.genokarta.ru/annotation-service-info (date of access – 23.05.2025) (In Russ.)].
  14. Зырянов С.К., Бутранова О.И. Новые возможности снижения уровня холестерина липопротеидов низкой плотности: сравнительные характеристики PCSK9-таргетной терапии. Российский кардиологический журнал. 2022;27(11):93–106. [Zyryanov SK, Butranova OI. New opportunities for lowering low-density lipoprotein cholesterol: Comparative characteristics of PCSK9-targeted therapy. Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal = Russian Journal of Cardiology. 2022;27(11):93–106 (In Russ.)]. EDN: FVVRGZ. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2022-5271
  15. Курбанисмаилова П.М., Попова А.Б., Драненко Н.Ю., Сергиенко И.В. Проблема выявления пациентов с семейной гиперхолестеринемией. Клиническая практика. 2017;(3):61–69. [Kurbanismailova PM, Popova AB, Dranenko NYu, Sergienko IV. Aspects of detecting patients with family hypercholesterolemia. Klinicheskaya praktika = Clinical Practice. 2017;(3):61–69 (In Russ.)]. EDN: YMYMSO.
  16. Маляревская О.В., Намитоков А.М., Кручинова С.В., Космачева Е.Д. Ингибиторы PCSK9: роль в снижении сердечно-сосудистой заболеваемости. Южно-Российский журнал терапевтической практики. 2022;3(2):32–40. [Malyarevskaya OV, Namitokov AM, Kruchinova SV, Kosmacheva ED. PCSK9 inhibitors: Role in reducing cardiovascular diseases. Yuzhno-Rossiyskiy zhurnal terapevticheskoy praktiki = South Russian Journal of Therapeutic Practice. 2022;3(2):32–40 (In Russ.)]. EDN: SVNUFU. https://doi.org/10.21886/2712-8156-2022-3-2-32-40
  17. Rogozik J, Grabowski M, Głowczyńska R. Challenges in the management of familial hypercholesterolemia: A case report. Front Cardiovasc Med. 2024;11:1417432. PMID: 39359642. PMCID: PMC11445751. https://doi.org/10.3389/fcvm.2024.1417432
  18. Meshkov AN, Ershova AI, Kiseleva AV, Shalnova SA, Drapkina OM, Boytsov SA on behalf of the FH-ESSE-RF investigators. The prevalence of heterozygous familial hypercholesterolemia in selected regions of the Russian Federation: The FH-ESSE-RF Study. J Pers Med. 2021;11(6):464. PMID: 34074024. PMCID: PMC8225162. https://doi.org/10.3390/jpm11060464
  19. Драпкина О.М., Бойцов С.А., Ершова А.И., Шепель Р.Н., Осипова О.А., Мешков А.Н. с соавт. Диспансерное наблюдение больных с нарушением обмена липопротеидов и другими липидемиями врачом-терапевтом в первичном звене здравоохранения. Методические рекомендации. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2024;23(12):113–144. [Drapkina OM, Boytsov SA, Ershova AI, Shepel RN, Osipova OA, Meshkov AN et al. Outpatient monitoring of patients with lipoprotein metabolism disorders and other lipidemias by a general practitioner in primary care. Guidelines. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika = Cardiovascular Therapy and Prevention. 2024;23(12):113–144 (In Russ.)]. EDN: LDSYMS. https://doi.org/10.15829/1728-8800-2024-4285
  20. Semenova AE, Sergienko IV, García-Giustiniani D, Monserrat L, Popova AB, Nozadze DN, Ezhov MV. Verification of underlying genetic cause in a cohort of Russian patients with familial hypercholesterolemia using targeted next generation sequencing. J Cardiovasc Dev Dis. 2020;7(2):16. PMID: 32423031. PMCID: PMC7345545. https://doi.org/10.3390/jcdd7020016
  21. Васильев В.Б., Захарова Ф.М., Богословская Т.Ю., Мандельштам М.Ю. Анализ спектра мутаций гена рецептора низкой плотности (LDLR) при семейной гиперхолестеринемии в России. Вавиловский журнал генетики и селекции. 2022;26(3):319–326. [Vasilyev VB, Zakharova FM, Bogoslovskaya TYu, Mandelshtam MYu. Analysis of the low density lipoprotein receptor gene (LDLR) mutation spectrum in Russian familial hypercholesterolemia. Vavilovskiy zhurnal genetiki i selektsii = Vavilov Journal of Selection Genetics. 2022;26(3):319–326 (In Russ.)].. EDN: HPHVJV. https://doi.org/10.18699/VJGB-22-38
  22. Vasilyev V, Zakharova F, Bogoslovskay T, Mandelshtam M. Familial hypercholesterolemia in Russia: Three decades of genetic studies. Front Genet. 2020;11:550591. PMID: 33391333. PMCID: PMC7773754. https://doi.org/10.3389/fgene.2020.550591
  23. Аверкова А.О., Бражник В.А., Спешилов Г.И., Рогожина А.А., Королева О.С., Зубова Е.А. с соавт. Таргетное секвенирование у больных с клинически диагностированным наследственным нарушением липидного обмена и острым коронарным синдромом. Вестник Российского государственного медицинского университета. 2018;(5):93–99. [Averkova AO, Brazhnik VA, Speshilov GI, Rogozhina AA, Koroleva OS, Zubova EA et al. Targeted sequencing in patients with clinically diagnosed hereditary lipid metabolism disorder and acute coronary syndrome. Vestnik Rossijskogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta = Bulletin of Russian State Medical University. 2018;(5):93–99 (In Russ.)]. EDN: WBEJCG. https://doi.org/10.24075/vrgmu.2018.061
  24. Meshkov A, Ershova A, Kiseleva A, Zotova E, Sotnikova E, Petukhova A et al. The LDLR, APOB, and PCSK9 variants of index patients with familial hypercholesterolemia in Russia. Genes (Basel). 2021;12(1):66. PMID: 33418990. PMCID: PMC7825309. https://doi.org/10.3390/genes12010066

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Туберозная ксантома на разгибательной поверхности правого локтя наблюдаемой пациентки М.

Скачать (142KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Ксантелазмы веку наблюдаемой пациентки Н.

Скачать (141KB)
Метаданные

© ООО «Бионика Медиа», 2025