Управляемая гипокси-гиперокситерапия как компонент таргетного подхода в реабилитации пациентов с мультиморбидной патологией: одноцентровое рандомизированное плацебоконтролируемое проспективное исследование

Полный текст

Список сокращений

ВАШ ― визуальная аналоговая шкала

СРБ ― С-реактивный белок

FiO2 (fraction of inspired oxygen) — фракция кислорода во вдыхаемой газовой смеси

HIF (hypoxia-inducible factor) ― фактор, индуцированный гипоксией

ОБОСНОВАНИЕ

Мультиморбидность на сегодняшний день ― одна из значимых проблем здравоохранения. Сосуществование двух или более хронических заболеваний у одного и того же человека, при условии что ни одна из патологий не выделяется как основная, описывают термином «мультиморбидность» [1]. В последние десятилетия увеличивается число лиц, страдающих несколькими хроническими заболеваниями одновременно, оказывающими негативное влияние на клиническое состояние пациентов, их качество жизни, трудоспособность и прогноз [2]. Мультиморбидность тесно связана с возрастом, причём её распространённость быстро растёт в среднем возрасте и становится нормой у пожилых людей, составляя 30% среди людей 45–64 лет, 65% среди 65–84-летних и 82% среди 85-летних и старше [2]. Клиницисты рассматривают мультиморбидного пациента не только в контексте наличия нескольких хронических заболеваний, но и значимого ухудшения функциональных способностей человека, а также увеличения инвалидизации населения, что требует разработки эффективных превентивных мер в профилактике, лечении и реабилитации пациентов с мультиморбидной патологией [3].

Учитывая отсутствие единых стандартов ведения мультиморбидных больных, лечение и реабилитация данной категории пациентов остаются одними из наиболее сложных и важных задач в клинической практике [4]. Решение этих задач необходимо проводить с учётом наиболее определяющих и значимых патогенетических звеньев формирования хронической патологии. В большинстве случаев хронические заболевания сопровождаются развитием ключевого компонента патогенеза ― неспецифического воспаления с нарушениями тканевого кислородообеспечения и прогрессирующей локальной и системной гипоксией, которые в свою очередь во многом определяют наблюдаемые клинические симптомы у пациентов.

Центральный путь клеточного ответа на обеднённую кислородом среду включает факторы транскрипции HIF (факторы, индуцированные гипоксией, HIF-1, HIF-2, HIF-3), которые отвечают за восприятие гипоксической среды в клетках, вызывают метаболические изменения, регулируют клеточную пролиферацию, контролируют реакцию организма и другие функции. Одновременно доказана связь сигнала HIF с рядом заболеваний, таких как сердечно-сосудистые, метаболические и инфекционные. Открытие этого молекулярного механизма поддержания гомеостаза кислорода обеспечивает основу для объяснения того, как клетки воспринимают изменения кислорода и опосредуют передачу сигналов, и обосновывает изучение новых терапевтических мишеней при различных заболеваниях человека [5].

Известно, что хроническое воздействие гипоксии имеет негативные последствия для здоровья, такие как усиление окислительного стресса, симпатическая активация, развитие системного воспаления и повышение экспрессии молекул сосудистой адгезии [6]. С другой стороны, в ряде исследований было показано, что умеренная прерывистая гипоксия (FiO2 0,10–0,15), определяемая как короткое чередование гипоксии и реоксигенации, может оказывать благоприятное воздействие на здоровье [7]. Этот тип гипоксии позволяет модулировать и стабилизировать HIF-1, который участвует в экспрессии факторов, связанных с выживанием клеток, ангиогенезом и регулированием воспалительной реакции [8]. Гипоксия также вызывает усиление сигнализации пуринового нуклеозида аденозина, который, как было показано, также оказывает противовоспалительное и тканезащитное действие [9]. Продемонстрирована клиническая эффективность гипоксического кондиционирования в улучшении функционального статуса, аэробных возможностей, когнитивных способностей и снижении маркеров системного воспаления [10, 11].

Доказано, что замена в период реоксигенации нормоксии умеренной гипероксией усиливает адаптивный ответ на прерывистый гипоксический стимул за счёт интенсификации выработки активных форм кислорода и генов, индуцируемых гипоксией [12]. Процедуры в режиме гипоксия–гипероксия у здоровых добровольцев не сопровождались избыточной продукцией активных форм кислорода по сравнению с аналогичными процедурами, при которых гипероксия сменяется нормоксией [13].

Учитывая, что одними из основных регуляторных факторов, опосредующих клеточный ответ на гипоксию, является HIF-1, анализ динамики HIF-1 и С-реактивного белка (СРБ) как классического критерия выраженности воспалительных изменений различного генеза у пациентов с мультиморбидной патологией в ответ на гипокси-гипероксическое воздействие в процессе реабилитации является необходимым с целью патогенетического обоснования включения данного метода в комплексную программу реабилитации мультиморбидных пациентов.

Цель исследования ― изучение влияния двухнедельной программы медицинской реабилитации, включающей курс гипоксического кондиционирования в режиме интервальной гипокси-гиперокситерапии с индивидуальным дозированием параметров воздействия, на динамику HIF-1 и СРБ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Одноцентровое рандомизированное плацебоконтролируемое проспективное.

Новизна нашего исследования обусловлена особенностями исследуемой группы ― пациентов с мультиморбидной патологией, у которых взаимодействие HIF-1 и СРБ, как и влияние курса процедур гипоксического кондиционирования, ещё не изучались.

Критерии соответствия

Критерии включения: наличие как минимум двух хронических заболеваний; желание и способность дать согласие пройти все процедуры обследования и исследования.

Критерии невключения: рентгенологическая стадия остеоартрита по классификации I. Kellgren и I. Lawrens выше II и/или функциональная недостаточность суставов выше II степени; острые или обострение хронических соматических заболеваний на момент проведения исследования и в течение предшествующих 3 недель; болевой синдром, требующий приёма препаратов с анальгетическим или психотропным действием; неконтролируемое артериальное давление (артериальное давление выше 160/100 мм рт.ст.); пациенты с жизнеугрожающими нарушениями ритма сердца и проводимости, наличие онкологического заболевания.

Условия проведения

Все пациенты проходили медицинскую реабилитацию на базе филиала № 2 «Специализированная клиника восстановительного лечения» ГАУЗ «Московский научно-практический центр медицинской реабилитации, восстановительной и спортивной медицины» Департамента здравоохранения города Москвы.

Продолжительность исследования

Длительность исследования составила 1 год (с апреля 2021 по май 2022 года).

Описание медицинского вмешательства

В исследование включены 42 пациента с мультиморбидной патологией.

Пациенты были рандомизированы в 2 группы методом пронумерованных идентичных контейнеров. Пациенты основной группы (n=27) на фоне стандартного комплекса медицинской реабилитации получили курс (8–10 процедур) интервальной гипокси-гиперокситерапии с индивидуальным дозированием гипоксической нагрузки на основе динамики изменений физиологических параметров организма в ответ на кратковременное воздействие гипоксии (реокси-терапия).

Описание исследования. Пациенту через ротоносовую маску подавалась азотно-кислородная газовая смесь с изменяющимся содержанием кислорода: подача гипоксической смеси (FiO2 12–15%) чередовалась с подачей оксигенированной газовой смеси (FiO2 до 40%). Один цикл процедуры состоял из гипоксического и оксигенированного интервалов, длительность которых рассчитывалась для каждого пациента по принципу биологической обратной связи (от 1 до 6 минут). Параметры процедуры (длительность гипоксического и гипероксических интервалов, концентрация кислорода в гипоксической газовой смеси, целевой уровень SpO2) рассчитывались строго индивидуально на основании результатов предварительного двухфазного модифицированного гипоксического теста, который проводился перед 1-й и 4-й процедурами (FiO2 11–13%). Число циклов в одной процедуре составляло от 5 до 8. Суммарное время вдыхания гипоксической газовой смеси в течение одной процедуры составляло 20–30 минут. Продолжительность 1–4-й процедур составляла 30 минут, 5–10-й процедур ― в среднем 40 минут. Для проведения теста и процедур гипокси-гиперокситерапии использовали аппарат ReOxy (Ai Mediq SA, Люксембург) с программным обеспечением, автоматически регулирующим переключение газовых смесей в зависимости от изменений физиологических параметров (насыщения крови кислородом и частоты сердечных сокращений) в ответ на гипоксическое и гипероксическое воздействие (Self Regulated Treatment ― технология персонализированного дозирования лечебного фактора, основанная на принципе биологической обратной связи) [14].

Пациенты группы сравнения (n=15) вместе со стандартной реабилитацией получали плацебо-процедуры реокси-терапии, когда в маску пациента подавался атмосферный воздух (FiO2 21%) на протяжении всей процедуры, при этом пациент не был уведомлён, что он дышит обычным атмосферным воздухом, а порядок выполнения процедуры был полностью идентичен протоколу выполнения процедуры в опытной группе. Для отпуска плацебо-процедур также использовался аппарат ReOxy с заменой стандартной ротоносовой маски на плацебо-маску с дополнительным отверстием, через которое поступал атмосферный воздух.

Стандартная программа медицинской реабилитации в обеих группах включала 10 сеансов лечебной физкультуры, 10 процедур магнитотерапии. Групповые занятия лечебной физкультурой проводились в течение 45 минут под руководством инструктора. Каждый сеанс включал дыхательные упражнения, упражнения на вытяжение и расслабление для укрепления мышц верхних и нижних конечностей, спины, брюшного пресса с разгрузочными исходными положениями (лёжа на спине, на животе, на боку). Магнитотерапия проводилась от аппарата «Полюс-1» (Россия) переменным магнитным полем по поперечной методике на область поражённых суставов (коленных, тазобедренных, голеностопных, плечевых), в непрерывном синусоидальном режиме, интенсивностью магнитного поля 2–3-й ступени (30 мТл), по 10–15 минут на поле, продолжительностью процедуры 30 минут.

Медицинская реабилитация проводилась на фоне медикаментозной терапии, которая назначалась с учётом клинических показаний.

Исходы исследования

Основной исход исследования. До начала и по окончании курса реокси-терапии как в основной группе, так и в группе плацебо проводился анализ крови пациентов для определения концентраций HIF-1 и СРБ.

Дополнительные исходы исследования: динамика общего состояния здоровья также оценивалась до начала и по окончании курса реокси-терапии.

Методы регистрации исходов

Определение концентраций HIF-1 и СРБ проводилось в сыворотке крови, полученной в соответствии со стандартным протоколом пробоподготовки [15].

Для количественного анализа HIF-1 взятие крови у пациентов проводили натощак в утренние часы из кубитальной вены с использованием систем для забора крови Vacuette с активатором свёртывания крови и разделительным гелем. Аликвоты сыворотки крови переносили в пробирки с крышками типа Эппендорф (Eppendorf) объёмом 1,5 мл и хранили до проведения исследования при температуре -70°С.

Определение концентрации HIF-1a проводили методом твёрдофазного иммуноферментного анализа реактивами Cloud-Clone Corp (КНР, каталожный номер SEA798Hu) в соответствии с инструкциями производителей и последующей оценкой результатов на анализаторе Tecan Austria Infinite F50 (Австрия).

Для определения уровня СРБ кровь забирали натощак в утренние часы из кубитальной вены в пластиковую пробирку без стабилизатора; уровень СРБ определяли иммунотурбидиметрическим методом с помощью набора реактивов Vital (Россия).

Динамика общего состояния здоровья исследовалась по 100-миллиметровой визуальной аналоговой шкале (ВАШ).

Этическая экспертиза

Исследование одобрено локальным этическим комитетом при Московском научно-практическом центре медицинской реабилитации, восстановительной и спортивной медицины Департамента здравоохранения г. Москвы (протокол № 4 от 11.05.2021).

Статистический анализ

Статистическую обработку данных проводили в программах Statistica (Statsoft, США) и Statplus (США). Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро–Уилка (при объёме выборки пациентов менее 50). Данные в группах представлены как среднее значение и среднеквадратичное отклонение. Направление и теснота корреляционной связи между двумя количественными показателями оценивались с помощью коэффициентов ранговой корреляции Спирмена. Результаты считались статистически достоверными при р <0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Объекты (участники) исследования

В исследование включены 42 пациента в возрасте от 43 до 68 лет, имеющих мультиморбидную патологию: генерализованный остеоартрит ― 61,9%, остеоартрит коленных суставов ― 21,4%, остеоартрит тазобедренных суставов ― 16,7%, контролируемую артериальную гипертензию I–II стадии ― 90,5%, постковидный синдром ― 100%. У всех включённых в исследование пациентов наблюдалось по 4 и более симптомов постковидного синдрома: слабость/утомляемость (100%), одышка при физической нагрузке (74%), нарушение сна (трудности с засыпанием, прерывистый сон в ночные часы ― 84%), тревога (94%), депрессивные симптомы (98%), головная боль (88%), головокружение (80%), когнитивные нарушения (забывчивость, эпизоды дезориентации ― 88%), усиление/возникновение боли в суставах и мышцах (100%), снижение/потеря обоняния (48%), искажение запаха/вкуса (78%), сухой кашель (44%). По сопутствующей патологии исследуемые группы были сопоставимы (табл. 1).

 

Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов, включённых в исследование

Table 1. Clinical characteristics of patients included in the study

Показатель	Группа, исходно		p
	Основная n=27 (%)	Сравнения n=15 (%)
Генерализованный остеоартрит	17 (62,9)	9 (60,0)	>0,05
Остеоартрит коленных суставов	5 (18,5)	4 (26,7)
Остеоартрит тазобедренных суставов	4 (14,8)	3 (20,0)
Артериальная гипертензия I–II стадии	24 (88,9)	14 (93,3)
Постковидный синдром	27 (100)	15 (100)

 

Основные результаты исследования

Исходные показатели уровня HIF-1a по среднему значению в основной группе и группе сравнения (плацебо-группа) были сопоставимы ― 52,62±36,43 и 58,92±29,17 пг/мл соответственно. Анализ данных по исходному уровню HIF-1a и при оценке данного показателя в динамике показал существенную внутригрупповую вариабельность значений как в основной группе, так и в группе сравнения, при этом минимальное значение составило 11 пг/мл, максимальное ― 133 пг/мл.

После курса реабилитации уровень HIF-1a возрастал в основной группе, но значимо не изменялся в группе сравнения (табл. 2). Очевидно, что сеансы реокси-терапии приводили к более выраженному увеличению концентрации HIF-1a, что обусловило увеличение данного параметра на 17% по сравнению с исходными уровнем. Тем не менее, учитывая существенную вариабельность значений и небольшой объём выборки, выявленные различия не являются статистически значимыми (р >0,05).

Сопоставление значений HIF-1a проводилось с концентрацией CРБ, классически рассматриваемого в качестве критерия выраженности воспалительных изменений различного генеза, что обусловило выбор данного белка как критерия оценки. В основной группе до курса гипокси-гипероксических процедур уровень СРБ составлял 5,82±2,27 мг/мл и был сопоставим с показателем в группе сравнения. После курса выполненных процедур в основной группе отмечено значимое снижение общего уровня СРБ (более чем в 2 раза; p <0,05). В группе сравнения также отмечена тенденция к снижению общего уровня СРБ, но только на 21% по сравнению с исходными значениями (см. табл. 2).

 

Таблица 2. Динамика изменения исследуемых показателей в группах

Table 2. Dynamics of changes in the studied indicators in the groups

Показатель	Основная группа n=27		Группа сравнения n=15
	Исходно	По завершении курса	Исходно	По завершении курса
HIF-1, пг/мл	52,62±36,43	61,38±40,85	58,92±29,17	58,31±28,91
СРБ, мг/мл	5,82±2,27	2,39±1,24*#	6,62±2,39	5,23±1,99
ОСЗ по ВАШ, балл	54,33±14,56	27,57±5,07*#	59,08±12,63	44,3±22,6

Примечание. * Достоверность различий с исходными данными внутри группы (р <0,05); # достоверность различий c контрольной группой (р <0,05). СРБ ― С-реактивный белок; ОСЗ ― общее состояние здоровья; ВАШ ― визуальная аналоговая шкала.

Note: * Significant difference compared to the baseline (р <0,05); # significant difference compared to the controls (р <0,05). СРБ ― C-reactive protein; ОСЗ ― general health status; ВАШ ― visual analog scale.

 

Анализ показателей HIF-1a и СРБ показал наличие корреляционной связи средней силы между показателями HIF-1a и СРБ исходно (r=0,53 в основной группе и r=0,43 в группе сравнения) и по завершении курса реабилитации в обеих группах (r=0,45 и r=0,41 соответственно).

В ходе исследования у пациентов также проводилась оценка общего состояния здоровья по шкале ВАШ. Исходно в группах данные показатели были сопоставимы ― 54,33±14,56 баллов в основной группе и 59,08±12,63 баллов в группе сравнения. После завершения курса реабилитации в основной группе показатель по шкале ВАШ составил 27,57±5,07, что было в 2 раза ниже по сравнению с исходными значениями. В группе сравнения значения показателей общего состояния здоровья по шкале ВАШ снизились в 1,3 раза (см. табл. 2). Данные результаты позволяют рассматривать субъективный критерий выраженности симптоматики заболеваний по ВАШ как дополнительный признак, характеризующий эффект проводимого курса реокси-терапии. Показатели по шкале ВАШ коррелировали с уровнем HIF-1a у пациентов основной группы как до курса процедур (r=0,44), так и после выполненного курса (r=0,76). В группе сравнения корреляция между данными показателями была выявлена только до курса процедур (r=0,41).

Нежелательные явления

Все пациенты, включённые в рандомизированное плацебоконтролируемое исследование, завершили курс медицинской реабилитации. Каких-либо осложнений или значимых нежелательных явлений при проведении реокси-терапии не наблюдалось.

ОБСУЖДЕНИЕ

Резюме основного результата исследования

Полученные результаты продемонстрировали высокую внутригрупповую вариабельность HIF-1 у коморбидных пациентов с наличием хронического воспалительного процесса (остеоартрит).

Сеансы реокси-терапии привели к умеренному увеличению уровня HIF-1a в сыворотке крови, но различия с исходными значениями не являются статистически значимыми. В свою очередь, было продемонстрировано значимое снижение СРБ как классического маркера воспаления после завершения терапии у пациентов опытной группы, что коррелировало с улучшением общего самочувствия по шкале ВАШ.

Важно отметить, что нами изучалась динамика HIF-1 при использовании технологии персонализированного дозирования лечебного фактора по принципу биологической обратной связи. Интенсивность воздействия, а именно глубина гипоксии и длительность воздействия как гипоксии, так и гипероксии, зависела исключительно от изменений физиологических параметров (насыщения крови кислородом и частоты сердечных сокращений) в ответ на гипоксический и гипероксический стимулы как во время проведения гипоксического теста, так и непосредственно во время процедуры.

Обсуждение основного результата исследования

HIF сегодня является предметом многочисленных исследований как на уровне молекулярных и клеточных изменений при различных патологических процессах, так и в аспекте его влияния на течение разнообразных патологических и физиологических процессов. Изоформы HIF могут играть различную роль в развитии патологических процессов, как провоспалительную, так и противовоспалительную, при многих мультиморбидных заболеваниях, что и обусловило включение в исследование наиболее часто встречаемых в последние годы состояний, таких как остеоартрит и постковидный синдром [16, 17].

Учитывая роль HIF в адаптации к гипоксии и развитии коррелированных гипоксических расстройств, различия в уровне базовой экспрессии HIF (и его изоформ) могут определять предрасположенность к развитию ряда инфекционно-воспалительных и опухолевых процессов наряду с уже имеющимися известными факторами, такими как возраст, пол, этническая принадлежность и др. [18].

Доказано, что индивидуальная вариабельность экспрессии HIF и зависимых от него генов в ответ на гипоксические или воспалительные стимулы обусловлена в значительной степени генетическими полиморфизмами [19]. Установлено наличие многочисленных полиморфизмов гена HIF-1а, что свидетельствует о генетической детерминированности толерантности к гипоксии [20, 21]. Однако некоторыми исследователями показана значительная индивидуальная вариабельность уровней экспрессии HIF и HIF-зависимых генов, свидетельствующая о значении фенотипических различий в его регуляции [22].

Анализ полученных данных в проведённом исследовании по исходному уровню HIF-1a и при оценке показателя в динамике выявил существенную внутригрупповую вариабельность полученных значений HIF-1 как в основной группе, так и в группе сравнения, что свидетельствует о вероятных полиморфизмах и генетической детерминированности толерантности к гипоксии у мультиморбидных пациентов. Таким образом, полученные данные по уровню HIF-1a у пациентов с мультиморбидной патологией обосновывают необходимость использования персонализированного подхода, а именно индивидуального дозирования как гипоксической, так и гипероксической нагрузки на основании индивидуальной реакции на гипоксию при определении программ медицинской реабилитации с включением курса гипокси-гиперокситерапии для данной категории пациентов.

Установлено, что наличие у человека полиморфизмов гена HIF-1а, определяющих высокий уровень экспрессии и функциональной активности HIF-1a, может способствовать росту аэробных возможностей и адаптации организма к гипоксии и физическим нагрузкам [23, 24]. По результатам проведённого исследования, общее состояние здоровья пациентов основной группы после курса реабилитации с включением гипокси-гипероксического воздействия улучшилось в 2 раза по сравнению с исходным состоянием, тогда как в группе сравнения ― только в 1,4 раза. Кроме того, уровень общего состояния здоровья коррелировал с уровнем HIF-1a у пациентов основной группы как до курса процедур реокси-терапии (r=0,44), так и после выполненного курса (r=0,76 в основной группе), тогда как в группе сравнения корреляция между данными показателями была выявлена только до курса процедур (r=0,41).

Полученные данные по общему состоянию здоровья соответствуют результатам ранее проведённых исследований, в которых было показано, что применение метода реокси-терапии улучшает кардиореспираторную выносливость у кардиологических больных с сопутствующими заболеваниями [25, 26] и когнитивные функции у пожилых пациентов [27, 28].

Ограничения исследования

Ограничения работы связаны с небольшим размером выборки пациентов. Недостаточное количество участников исследования обусловлено сложностью набора пациентов, связанной с необходимостью ежедневного в течение 2 недель посещения пациентом исследовательского центра. Мультиморбидность пациентов, включённых в исследование, и сложность патогенеза основных заболеваний (в частности, постковидного синдрома) могли повлиять на результаты исследования. Высокая вариабельность индивидуальных показателей до вмешательства усложнила процесс интерпретации результатов как в опытной группе, так и в группе контроля.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, очевидный положительный эффект курсового применения интервальной гипокси-гиперокситерапии с индивидуальным дозированием гипоксической нагрузки (реокси-терапии) на субъективное ощущение пациентов был подтверждён результатами шкалы ВАШ; объективно выявленное снижение уровня классического острофазового показателя ― СРБ ― после курса реокси-терапии, а также данные о наличии корреляционной связи этого параметра с уровнем HIF-1a целесообразно рассматривать как систему факторов HIF в контексте возможного регулятора ответной реакции организма на данный тип воздействия.

Выявленная вариабельность показателей HIF-1a у различных пациентов внутри групп подтверждает необходимость индивидуализированного и персонализированного подхода в построении программ реабилитации с учётом коморбидных и мультиморбидных состояний пациентов.

Использование у таких пациентов методики реокси-терапии является обоснованным решением с учётом современных персонализированных подходов медицинской реабилитации.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования и подготовке публикации.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Н.П. Лямина ― написание и научная редакция текста рукописи, проверка критически важного содержания, утверждение рукописи для публикации; С.В. Лямина ― обработка, анализ и интерпретация данных, редактирование рукописи; Н.В. Скоробогатых, И.В. Ксенофонтова ― отбор и обследование пациентов, сбор данных; Г.К. Спирина ― обзор публикаций по теме статьи, анализ и интерпретация данных, написание рукописи. Авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Authors’ contribution. N.P. Lyamina ― development of the manuscript structure, writing and scientific revision of the manuscript text, verification of critical content, approval of the manuscript for publication; S.V. Lyamina ― review of publications on the topic of the article, processing, analysis and interpretation of data, scientific revision of the manuscript text; N.V. Skorobogatykh, I.V. Ksenofontova ― selection and examination of patients, data collection; G.K. Spirina ― review of publications on the topic of the article, analysis and interpretation of data, writing of the manuscript text, approval of the manuscript for publication. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Об авторах

Надежда Павловна Лямина

АсФор Групп

Email: lyana_n@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6939-3234
SPIN-код: 4347-4426

доктор медицинских наук, профессор

Россия, 107023, Москва, Электрозаводская ул., д. 14, стр. 4

Светлана Владимировна Лямина

Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова

Email: lyana_n@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8300-8988
SPIN-код: 8821-2139

доктор медицинских наук, профессор

Россия, Москва

Наталья Вячеславовна Скоробогатых

Московский научно-практический центр медицинской реабилитации, восстановительной и спортивной медицины

Email: skorobogatyth@list.ru
ORCID iD: 0000-0003-1023-3564
SPIN-код: 3536-1474
Россия, Москва

Ирина Васильевна Ксенофонтова

Московский научно-практический центр медицинской реабилитации, восстановительной и спортивной медицины

Email: mnpcsm-f2@zdrav.mos.ru
ORCID iD: 0000-0002-8053-5341
SPIN-код: 2147-8290

кандидат медицинских наук

Россия, Москва

Галина Константиновна Спирина

АсФор Групп

Автор, ответственный за переписку.
Email: g.spirina@aimediq.com
ORCID iD: 0000-0002-9574-5931
Россия, 107023, Москва, Электрозаводская ул., д. 14, стр. 4

Список литературы

Дополнительные файлы