Merosin-deficient muscular dystrophy: pathogenesis, clinical manifestations and therapeutic strategies

Cover Page

Cite item

Abstract

Merosin-deficient muscular dystrophy is the most common form of congenital muscular dystrophies (СMD), characterized by genetic heterogeneity and a severe course in most cases. CMD pathogenesis is associated with a partial or complete absence of laminin α2 chains in the basal membrane of muscle fiber caused by a mutation in the LAMA2 gene. The clinical manifestations of LAMA2-associated muscular dystrophy vary from severe СMD (СMD 1A) with an early onset to a relatively mild course with a late onset and phenotype of limb-girdle muscular dystrophy. CMD type 1A is characterized by a delay in motor development from the first months of the life (while the vast majority of children do not master the ability to walk independently), facial muscles weakness, ptosis, ophthalmoplegia, spine rigidity, early occurrence of contractures in the shoulder, elbow, hip and knee joints, restrictive respiratory disorders, nutritional problems, such as disorders of swallowing and chewing, gastroesophageal reflux, low body weight; some children suffer from mental retardation and epilepsy.

Full Text

Введение

Врожденные мышечные дистрофии (ВМД) — клинически и генетически гетерогенная группа нервно-мышечных заболеваний, характеризующихся дебютом с рождения или первых месяцев жизни, диффузной мышечной гипотонией, задержкой моторного развития, прогрессирующей мышечной слабостью и признаками дистрофического процесса в мышцах. ВМД имеют частоту встречаемости 1–9 на 100 тыс. человек и составляют 14% случаев врожденной мышечной гипотонии. Наиболее распространенной формой ВМД является мерозин-негативная ВМД — одна из наиболее тяжелых и гетерогенных форм врожденных миопатий. Она характеризуется отсутствием α2-цепи ламинина в базальной мембране мышечного волокна и вызвана мутациями в гене LAMA2. Для мерозин-негативной ВМД типичны значительное повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК) в крови, характерные изменения белого вещества на МРТ головного мозга, быстрое формирование контрактур крупных суставов, респираторной недостаточности, а также, в большинстве случаев, отсутствие самостоятельной ходьбы. В последнее время все больше сообщается о формах мерозин-дефицитной МД, вызванных частичной недостаточностью α2-цепи ламинина, с поздним дебютом и более мягкими клиническими проявлениями.

Молекулярно-генетические особенности

Ген LAMA2 имеет размер 633.42 kb и локализуется на хромосоме 6q22.33 [1]. Патогенные мутации в гене LAMA2, который кодирует α2-цепь ламинина (ОMIM 156225), вызывают группу заболеваний, обозначаемых как LAMA2-связанные мышечные дистрофии.

Большая часть пациентов с мутациями в гене LAMA2 имеют фенотип ВМД тип 1А (мерозин-негативная ВМД, MDC1A, ОМIM 607855). Мерозин-негативная ВМД типа 1А занимает 1-е место среди ВМД в западных странах, составляя от 10% [2] до 37,4% [3] случаев ВМД. Это первая ВМД, для которой было дано клиническое и генетическое описание.

Патогенез

Мерозин (другие названия — ламинин-α2, ламинин-211) является белком экстрацеллюлярного матрикса скелетных мышц. Он относится к ламининам — крупным гликопротеинам, играющим важнейшую роль в формировании базальной мембраны и поддержании ее структуры. Ламинины состоят из трех субъединиц: тяжелой (α) и двух легких — β и γ. У млекопитающих насчитывается 5 различных α-цепей (α1–α5, кодируе­мых генами LAMA1–LAMA5), 4 β-цепи (β1–β4, кодируемых генами LAMB1–LAMB4) и 3 γ-цепи (γ1–γ3, кодируемых генами LAMC1–LAMC3). В настоящий момент описано 15 ламининов, отличающихся набором субъединиц и функцией.

Фундаментальная роль ламининов — создание первичного каркаса, за счет которого происходит прикрепление внеклеточного матрикса к поверхности клетки и который служит субстратом для прикрепления других компонентов экстрацеллюлярного матрикса, в особенности коллагенов и нидогенов. Поскольку очень важна функция этих гликопротеинов для поддержания взаимодействия клеток и внеклеточного вещества, дефицит любого из ламининов приводит к тяжелым последствиям для организма. Например, эмбрионы, имеющие дефект γ1-субъединицы (кодируется геном LAMC1, входит в состав 10 различных ламининов), являются нежизнеспособными и погибают на предимплантационной стадии [4].

Мерозин экспрессируется преимущественно в скелетных мышцах, но также содержится в шванновских клетках, коже, синаптической базальной мембране периферических нервов, сердце, трофобласте [5]. Он состоит из трех цепей: α2, β1 и γ1 (рис. 1), отсюда другие его названия: ламинин-211, ламинин-2, ламинин-α2, Lm-211. Именно дефекты α2-цепи, кодируемой геном LAMA2, приводят к заболеванию. Учитывая этот факт, предложено говорить не о дефиците мерозина, а о дефиците ламинина-α2, поскольку данная формулировка более специфична и исключает случаи вторичного дефицита мерозина (например, при дистрогликанопатиях) [6].

 

Рис. 1. Схематичное изображение структуры мерозина (ламинина-α2).

1 — глобулярные домены; 2 — α-цепь; 3 — β-цепь; 4 — γ-цепь; 5 — коллаген-связывающий участок; 6 — участок связывания с клеткой; 7 — энтактин-связывающий участок; 8 — α-спиральный участок; 9 — интегрин-связывающий участок; 10 — глобулярные участки; 11 — дистрогликан-связывающий участок.

Источник: http://www.sigmaaldrich.com/content/dam/sigma-aldrich/life-science/metabolomics/enzyme- в модификации http://www.neurosar.ru/врождённые-мышечные-дистрофии.

 

 

Ламинин-211 отвечает за инициацию сборки базальной мембраны. Это, в первую очередь, достигается за счет прикрепления мерозина к рецепторам α-дистрогликана и интегрина α7β1, полимеризации и связывания с нидогенами и другими структурными компонентами экстрацеллюлярного матрикса. При LAMA2-дефицитной ВМД ламинин-211 заменяется на ламинин-411, который экспрессируется в эмбриональном периоде. Однако ламинин-411 не обладает способностью полимеризоваться и связываться с рецепторами, что приводит к ослаблению структуры базальной мембраны и объясняет тяжелый фенотип заболевания [4].

Наследование

Мерозин-дефицитная МД имеет аутосомно-рецессивный тип наследования, т.е. для развития заболевания необходимо наличие гомозиготной или 2 компаунд-гетерозиготных мутаций. В гене LAMAприсутствуют все возможные варианты мутаций. Согласно Лейденской открытой генетической базе данных, мутации в гене LAMA2 распределяются так:

  • однонуклеотидные замены — 59,6%;
  • малые делеции — 24,9%;
  • малые инсерции — 8,7%;
  • большие делеции и дупликации — 6,2%;
  • делеции/инсерции — 0,6% [1].

Клинические проявления

Клинические проявления LAMA2-cвязанной МД варьируют от тяжелой ВМД (ВМД 1А типа) с ранним началом до относительно легкого течения МД с поздним дебютом, имеющей фенотип конечностно-поясных (КП) МД.

ВМД 1А типа (ОMIM 607855)

Дебют заболевания происходит либо внутриутробно и проявляется слабым шевелением плода, либо — с рождения или в первые месяцы жизни. Дети с тяжелым фенотипом имеют симптомокомплекс «вялый ребенок»: выраженную мышечную гипотонию, бедные спонтанные движения, отсутствие рефлексов новорожденного, тихий плач, трудности сосания и глотания, синдром дыхательных расстройств [2,  7]. Мышечная слабость преобладает в лицевой, аксиальной и проксимальной мускулатуре. Задержка моторного развития становится заметна с первых месяцев жизни. Подавляющее большинство детей не осваивают самостоятельную ходьбу. Все пациенты в повседневной активности применяют миопатические приемы в той или иной степени: при ходьбе, вставании с пола, присаживании, поворотах в кровати и т.д. [7]. У ряда пациентов встречается птоз и офтальмоплегия, которые обычно становятся заметны к 2 годам [1,  8]. Слабость лицевой мускулатуры и макроглоссия приводят к формированию характерного вида с ребенка с открытым ртом и высунутым языком (миопатическое лицо) [9].

Интеллект у большинства больных не страдает, тем не менее небольшая доля пациентов (8–20% случаев) имеют умственную отсталость и эпилепсию [10]. Нарушение когнитивных функций, наблюдаемое менее чем у 7% пациентов, варьирует от легкой умственной отсталости до коммуникативных трудностей [6]. Эти нарушения часто связаны со структурными дефектами в головном мозге [10]. Обычно основными видами эпилептических приступов при МД-ВМД являются абсансы, атипичные абсансы, фокальные приступы с или без вторичной генерализации [10,  11]. У пациентов с кортикальными дисплазиями могут развиваться рефрактерные судороги [12].

Дыхательная недостаточность и нарушения вскармливания усугубляют тяжесть течения заболевания. Респираторные нарушения, часто требующие вентиляционной поддержки, наиболее выражены при рождении или в первые годы жизни [6]. Они вызваны слабостью дыхательной мускулатуры, диффузной мышечной гипотонией и быстрой утомляемостью. Формирующаяся деформация позвоночника усугубляет альвеолярную гиповентиляцию, а рецидивирующие инфекции дыхательных путей приводят к обструкции бронхов, развитию ателектазов и увеличивают риск острой респираторной недостаточности. Эти изменения, как правило, стабилизируются в первые годы жизни, вероятно, в результате улучшения мышечного тонуса [6].

Часто встречаются нарушения питания, включаю­щие нарушения глотания, трудности с жеванием, увеличенное время кормления, гастроэзофагеальный рефлюкс. Все это приводит к плохой прибавке веса и зачастую к необходимости энтерального питания на 1-м году жизни [12]. Большая часть пациентов имеют сниженные показатели массы тела, у половины пациентов эта цифра опускается ниже 3-го центиля при нормальном показателе роста [7]. Гастроэзофагеальный рефлюкс повышает риск аспираций и рецидивирующих дыхательных инфекций.

Деформации позвоночника проявляются в нарастающей ригидности шейного отдела, формировании грудного и поясничного лордоза с сопутствующим сколиозом или без него. Нередко отмечаются врожденные деформации грудной клетки и стоп. Для пациентов с ВМД 1А типа характерно ранее возникновение контрактур и быстрое их прогрессирование. Первоначально ограничения движений формируются в голеностопных, локтевых, тазобедренных и коленных суставах, позже вовлекаются височно-нижнечелюстные, плечевые суставы и шейный отдел позвоночника. У части пациентов отмечается гиперэкстензия в фаланговых суставах [6].

LAMA2-связанная МД с поздним дебютом (ОMIM 618138)

В последнее время, благодаря широко используе­мой гистологической и генетической диагностике, все чаще выявляются случаи МД-МД с поздним началом заболевания и фенотипом КП-МД. Недавно опубликована уточненная классификация КП-МД, в которой данная форма обозначена как LGMD R23 (limb-girdle muscular dystrophy, autosomal recessive, type 23) [13]. N. Lokken и соавт. [9] провели биопсию мышечной ткани 12 пациентам с неясными КП-МД. У 3 пациентов был обнаружен частичный дефицит мерозина, что составило 2,3% зарегистрированных в этом центре случаев КП-МД [9].

Срок дебюта данной формы варьирует от первых месяцев жизни до взрослого возраста, приходясь в среднем на первое десятилетие жизни. Был описан пациент с началом заболевания в 56 лет [9]. Для пациентов характерны задержка моторного развития, но с достижением самостоятельной ходьбы, ригидность позвоночника, псевдогипертрофии четырехглавых и икроножных мышц [14], выраженные контрактуры в суставах, особенно в локтевых [15]. Мышечная слабость преобладает преимущественно в проксимальной и аксиальной мускулатуре с формированием «крыловидных» лопаток, деформаций позвоночника [14], однако встречаются пациенты с дистальной мышечной слабостью [16]. Это объясняется возможной гипо/демие­линизацией периферических нервов вследствие снижения экспрессии ламинина-α2 в шванновских клетках, которая становится заметна при мягком течении заболевания и не очевидна при более тяжелой форме [1]. Дыхательная недостаточность не характерна. Проявления эпилепсии и когнитивные нарушения редки и сходны с таковыми при врожденных формах.

Поражения сердца встречаются у трети пациентов (35%) и часто бывают субклиническими [2]. Среди них отмечаются снижение фракции выброса [10], гипокинезия левого желудочка, пролапс митрального клапана с регургитацией, синусовая тахикардия [12]. Однако у ряда пациентов сердечные нарушения имеют более серьезные проявления в виде дилатационной кардио­миопатии и желудочковой тахикардии, требующих имплантации кардиовертер-дефибриллятора [14].

Диагностика

Диагноз МД-МД ставится на основании характерных клинических проявлений, высокого уровня КФК в крови (обычно больше 5 нормативных значений, особенно в первые 2 года жизни) [17] и изменений на МРТ головного мозга.

Электронейромиографическое исследование регист­рирует мышечный тип изменений, также могут выявляться признаки поражения периферических нервов: демиелинизирующая невропатия со сниженными скоростями распространения возбуждения [18].

Важным диагностическим признаком МД-ВМД являются изменения на МРТ головного мозга в виде диффузного повышения сигнала от белого вещества в режимах Т2 и FLAIR (рис. 2). Эти проявления обусловлены увеличением содержания воды в белом веществе головного мозга в результате повышения проницаемости гематоэнцефалического барьера из-за дефицита ламинина-α2 в базальной мембране кровеносных сосудов головного мозга [19,  20]. Данные изменения обнаруживаются после 6 мес жизни ребенка (часто до 12 мес) и сохраняются на протяжении всей жизни [21]. Также в 4–5% случаев отмечаются структурные дефекты головного мозга в виде кортикальных дисплазий, полимикрогирии, агирии, пахигирии (чаще в затылочных отделах), гипоплазии ствола и/или мозжечка [6,  22].

 

Рис. 2. МРТ головного мозга.

 

Для картины МРТ верхних и нижних конечностей характерны поражение ягодичных и большой приводящей мышц, бицепса бедра, а также дельтовидной мышцы и двуглавой мышцы руки (рис. 3) [18].

 

Рис. 3. МРТ мышц.

 

При проведении биопсии мышечной ткани обнаруживаются признаки дистрофических изменений: участки некроза, регенерации, хронического воспаления и фиброза [1,  6].

Иммуногистохимически определяется полное или частичное отсутствие ламинина-α2 в мышцах (рис. 4) [24]. Для оценки снижения экспрессии ламинина-α2 используют антитела к длинному фрагменту (300 кД). С целью дифференцировки парциального и вторичного дефицита мерозина применяют дополнительно антитела к гликозилированным эпитопам α-дистрогликана. При первичном дефиците ламинина-α2 также увеличивается окрашивание ламининов-α4 и -α5 вследствие компенсаторного повышения их экспрессии [6].

 

Рис. 4. Биопсия мышечной ткани (иммуногистохимическое исследование).

а — отсутствие мерозина в мышцах при окрашивании; б — нормальная мышечная биопсия.

 

 

Генетическое исследование является конечной точкой диагностики [25]. Проводится секвенирование гена LAMA2. Для подтверждения диагноза необходимо выявление гомозиготной или двух компаунд-гетерозиготных мутаций. В случае обнаружения только одной точечной мутации в гетерозиготном состоянии при наличии характерной клинической картины или значимого повышения уровня КФК в крови и гиперсигнала от белого вещества на Т2 по данным МРТ головного мозга целесообразно проведение хромосомного микроматричного анализа с целью поиска крупных делеций и дупликаций, которые встречаются с высокой частотой — по разным данным, от 18% [26] до 30–40% [18] мутаций в гене LAMA2.

Корреляции генотипа и фенотипа

Прогноз тяжести заболевания зависит от возраста дебюта первых симптомов, наличия или отсутствия экспресcии ламинина-α2 при проведении иммуногистохимического тестирования мышечного биоптата, типа мутации и ее влияния на функцию белка [6]. Для МД-МД приобретение навыка самостоятельной ходьбы является критически важной клинической характеристикой тяжести заболевания [1].

Фенотип ВМД 1А типа ассоциирован с мутациями, приводящими к прекращению синтеза белка. В основном, это нонсенс-варианты, при которых формируется стоп-кодон. Для таких пациентов характерно тяжелое течение заболевания с ранним началом, дыхательными нарушениями, часто с необходимостью респираторной поддержки, отсутствием самостоятельной ходьбы [4]. По данным биопсии определяется полное отсутствие экспрессии ламинина-α2 в мышцах и коже.

Формы заболевания с началом в детском или взрослом возрасте, более мягким течением, достижением навыка самостоятельной ходьбы вызваны гомозиготными или компаунд-гетерозиготными миссенс-заменами, а также крупными делециями с восстановлением рамки считывания [1,  6]. Эти мутации приводят к снижению или почти нормальной экспрессии ламинина-α2 и влияют на полимеризацию мерозина [4]. Большинство исследований подтверждают прямую корреляцию генотипа и фенотипа [9] [1]. Несмотря на это F. Geranmayeh и соавт. [12] сообщили о семье, члены которой имели гомозиготные миссенс-мутации в гене LAMA2, при этом не все приобрели способность самостоятельной ходьбы.

Дифференциальный диагноз

Мерозин-негативную ВМД следует дифференцировать с заболеваниями, сопровождающимися мышечной слабостью и гипотонией с первых месяцев жизни. В первую очередь, это другие формы врожденных миопатий (ВМД Ульриха, синдром ригидного позвоночника, болезнь центрального стержня, немалиновая, центронуклеарная миопатии, дистрогликанопатии, ВМД Фукуямы), врожденные миастенические синдромы, спинальная мышечная атрофия [27]. Отличительными чертами ВМД 1А типа являются наиболее высокие среди всех врожденных миопатий показатели КФК, превышающие норму в 2–17 раз [17], и изменения на МРТ головного мозга (гиперинтенсивный сигнал от белого вещества в режиме Т2, структурные аномалии). При ВМД Фукуямы и дистрогликанопатиях может отмечаться частичный дефицит мерозина, выявляемый при биопсии мышечной ткани; антитела к длинному фрагменту α2-цепи ламинина помогают отличить первичный дефицит мерозина от вторичного. Структурные изменения головного мозга, встречающиеся при ВМД с дефектами гликозилирования (мышечно-глазо-мозговой синдром, ВМД Фукуямы, синдром Уокера–Варбурга), обычно более значительны и сопровождаются грубой задержкой психического развития и высокой частотой развития эпилепсии [2]. Сочетание задержки развития и изменений на МРТ нередко заставляет дифференцировать ВМД 1А типа с лейкодистрофиями [18]. Высокий уровень КФК, медленное прогрессирование со стабилизацией состояния после 1-го года жизни при мерозин-негативной ВМД и, напротив, быстрое неуклонно прогрессирующее течение, характерное для лейкодистрофий, помогают различить эти два состояния.

Дифференциальный диагноз поздних форм LAMA2-связанной МД более затруднителен. I. Nelson и соавт. [14] сообщили о 4 пациентах, двое из которых наблюдались с диагнозом миопатии Бетлема, двое — с миодистрофией Эмери–Дрейфуса. У пациентов с диагнозом миопатии Бетлема определялся типичный фенотип коллагенопатии (кожные изменения, контрактуры крупных суставов). Пациенты с миодистрофией Эмери–Дрейфуса имели контрактуры в локтевых суставах, дилатационную кардиомиопатию и тяжелые нарушения сердечного ритма в виде желудочковой тахикардии и фибрилляции. Картина МРТ мышц, повышение уровня КФК в крови также соответствовали предполагаемым диагнозам. Двое наблюдаемых страдали фармакорезистентной эпилепсией. При проведении МРТ головного мозга патологические изменения выявлены у 3 человек. Всем пациентам было проведено генетическое тестирование, при котором обнаружены гомозиготные (2 случая) и компаунд-гетерозиготные (2 случая) мутации в гене LAMA2. На основании этого наблюдения авторами было предложено всем больным миопатией, в том числе взрослым, имеющим контрактуры в крупных суставах, изменения на МРТ головного мозга и даже изолированную кардиомиопатию, включать в диагностический поиск ген LAMA2 [14]. Также мягкие формы иногда приходится дифференцировать с невропатиями, при которых поражение нервов выходит на передний план в клинической картине, а легкая проксимальная мышечная слабость мало беспокоит пациентов и выявляется лишь при неврологическом тестировании [15].

Тактика ведения пациентов

В 2010 г. был опубликован Международный консенсус по стандартам лечения пациентов с ВМД, в котором подробно описаны объем и порядок оказания необходимой им помощи [11]. Дети должны наблюдаться мультидисциплинарной командой специалистов, включающей педиатра, невролога, ортопеда, пульмонолога, диетолога, кардиолога, физического терапевта. Пациенты до 1 года и старше с тяжелыми или прогрессирующими формами (рефрактерные эпилептические приступы, тяжелая гипотония, нутритивные проблемы) должны осматриваться специалистами каждые 3–4 мес. Дети старше 1 года в стабильном состоянии нуждаются в рутинном обследовании каждые 4–6 мес. Обследование включает в себя оценку статуса питания, сердечной функции и ортопедических осложнений, выявление гастроэзофагального рефлюкса, проведение функциональных легочных тестов, ночной пульсоксиметрии или полисомнографии ослабленным детям с рецидивирующими респираторными инфекциями.

Поскольку подавляющее большинство пациентов с ВМД не приобретают навык самостоятельной ходьбы и имеют прогрессирующее снижение мышечной массы, часто такие дети имеют низкий вес. Консультации гастроэнтеролога, диетолога рекомендованы 2 раза в год. Целью не является нормализация массы тела до стандартных значений, достаточна положительная динамика в ежегодной прибавке веса. Адекватное увеличение веса у таких детей может быть достигнуто дополнительным приемом гиперкалорийных смесей. Пациентам с нарушениями глотания, гастроэзофагеальным рефлюксом, аспирационными пневмониями могут потребоваться установка назогастрального зонда или чрескожной гастростомы.

Посещение пульмонолога для оценки дыхательной функции должно быть как минимум ежегодным. Респираторные тесты включают в себя спирометрию и оценку эффективности кашля, проводятся с 4–6 лет. Показатели форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) <60% от прогнозируемого значения связаны с нарушениями дыхания во сне, ФЖЕЛ <40% от возрастной нормы связано с высоким риском ночной гиповентиляции [6]. Таким пациентам обязательно измерение уровня сатурации и гиперкапнии во время ночного сна, при патологических показателях — проведение неинвазивной вентиляции легких. Больным с выраженными деформациями позвоночника, рецидивирующими дыхательными инфекциями рекомендовано проведение КТ грудной клетки для оценки наличия хронических ателектазов и компрессии дыхательных путей телами позвонков.

Занятия с физическим терапевтом направлены на уменьшение мышечной гипотонии, увеличение двигательных возможностей пациента, предотвращение контрактур и респираторной дисфункции. Они включают ежедневную вертикализацию в ортопедических аппаратах, упражнения на растяжку и плавание в бассейне.

Осмотр ортопедом и проведение рентгенографии позвоночника должны осуществляться, как минимум, раз в год. Более частая оценка оправдана в периоды быстрого роста и прогрессировании деформаций позвоночного столба. Ортезы и туторы используются для предотвращения прогрессирования деформаций суставов, обязательно использование корсета для поддержания осанки.

Кардиологическое обследование в отсутствие жалоб проводится в 5 и 10 лет, затем каждые 2 года и включает в себя электрокардиографию и эхокардио­графию. Пациентам с тяжелой дыхательной недостаточностью, находящимся на аппаратной вентиляционной поддержке, обязательно ежегодное проведение эхокардиографии. Пациентам с жалобами на учащенное сердцебиение, повышенную утомляемость дополнительно проводится холтеровское мониторирование сердечного ритма.

Стратегии терапии

В настоящий момент исследуются несколько вариантов восстановления структуры базальной мембраны при МД-МД [4]:

Трансгенная экспрессия кДНК, кодирующей ламинин-α1, с использованием промотера куриного β-актина (CAG). Проводилась на мышиной модели dy3K/dy3K, у которой отмечено существенное восстановление мышц и периферических нервов с повышением силы. Эти исследования доказали, что ламинин-α1 может полностью заменить ламинин-α2 [28]. Однако этот подход не может быть применен в качестве генной терапии для доставки вирусными векторами, поскольку кДНК белка ламинина слишком велика.

Парентеральное введение рекомбинантного ламинина-111. Трудности применения у человека также заключаются в большом размере белка.

Использование линкерных белков. У пациентов с МД-МД увеличена экспрессия ламинина-411, однако этот белок имеет низкое сродство с α-дистрогликаном и α7β1-интегрином. Была разработана уменьшенная версия белка агрина (мини-агрин, или маг), который значительно улучшает связывание с α-дистрогликаном.

Инициация полимеризации ламинина. Для восстановления полимеризации ламинина был создан линкерный белок, состоящий из фрагментов ламинина и нидогена αLNNd). Отмечено восстановление силы у мышей dy2J/dy2J, редукция фиброза по данным гистологии. Данный вариант лечения подходит лишь для малой группы пациентов, у которых экспрессия ламинина-α2 снижена незначительно.

Использование технологий CRISPR/Cas9. Отмечено восстановление синтеза полноразмерного ламинина-α2 в мышиной модели dy2J/dy2J, повышение силы мышц, уменьшение фиброза. Учитывая многообещающие результаты, финансирование и дальнейшая разработка технологий LAMA2 CRISPR является одной из приоритетных задач исследований.

Помимо лечения, направленного на восстановление структуры базальной мембраны, разрабатывается терапия по предотвращению последствий повреждения мышц. Завершена I фаза открытого клинического исследования препарата омигаприла для пациентов с LAMA2- и COL6-связанными мышечными дистрофиями (CALLISTO). Омигаприл является ингибитором апоптоза, блокируя глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназу. Он уменьшает потерю массы, дегенерацию мышечных волокон, особенно в дыхательной мускулатуре, что способствует улучшению респираторных функций и профилактике осложнений [29]. Другой препарат — лозартан — является блокатором рецепторов ангиотензина II типа I. Он влияет на активность трансформирующего фактора роста, уменьшая фиброз и улучшая клинические проявления [30]. Другие препараты (бортезомид, преднизолон) не показали свою эффективность или имели значительные побочные эффекты при ВМД 1А типа [4].

Несмотря на то что методы терапии, направленные на восстановление структурного дефекта, показывают более значимую степень клинического улучшения у пациентов с МД-МД, чем препараты патогенетической терапии, нельзя быть уверенными, что один метод лечения окажется достаточным для пациентов. Вероятно, наиболее успешными могут оказаться протоколы с комбинацией этих двух групп терапии [4].

Заключение

МД-ВМД является самой распространенной формой среди ВМД. Она крайне гетерогенна генетически и клинически, проявляясь, в подавляющем большинстве случаев, тяжелыми неамбулаторными фенотипами с полным отсутствием экспрессии мерозина в тканях, но также встречаются и легкие КП-формы с поздним дебютом заболевания, связанные со сниженным содержанием ламинина-α2 в мышцах и периферических нервах. Такая гетерогенность ведет к трудностям диагностики, особенно нетяжелых форм болезни. Знание особенностей клинического течения и патогенеза LAMA2-связанных мышечных дистрофий особенно актуально в условиях активно разрабатываемых специфических методов их терапии.

×

About the authors

Anastasiya V. Monakhova

N.I. Pirogov Russian National Research Medical University; Academician Yu.E. Veltishchev Research and Clinical Institute for Pediatrics of the N.I. Pirogov Russian National Research Medical University

Author for correspondence.
Email: stasya1803@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9828-9348

junior research fellow, Psychoneurology and Epileptology Department, Academician Yu.E. Veltishchev Research and Clinical Institute for Pediatrics of the N.I. Pirogov Russian National Research Medical University

Russian Federation, Moscow

Dmitry V. Vlodavets

N.I. Pirogov Russian National Research Medical University; Academician Yu.E. Veltishchev Research and Clinical Institute for Pediatrics of the N.I. Pirogov Russian National Research Medical University

Email: stasya1803@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2635-2752
Russian Federation, Moscow

Nikolay N. Zavadenko

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Email: stasya1803@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0103-7422
Russian Federation, Moscow

Elena D. Belousova

N.I. Pirogov Russian National Research Medical University; Academician Yu.E. Veltishchev Research and Clinical Institute for Pediatrics of the N.I. Pirogov Russian National Research Medical University

Email: stasya1803@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3594-6974
Russian Federation, Moscow

Dmitry O. Kazakov

Academician Yu.E. Veltishchev Research and Clinical Institute for Pediatrics of the N.I. Pirogov Russian National Research Medical University

Email: stasya1803@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3071-578X
Russian Federation, Moscow

Tatiana I. Baranich

N.I. Pirogov Russian National Research Medical University; Research Center of Neurology

Email: stasya1803@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8999-9986
Russian Federation, Moscow

Vladimir S. Sukhorukov

N.I. Pirogov Russian National Research Medical University; Research Center of Neurology

Email: stasya1803@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0552-6939
Russian Federation, Moscow

Anna G. Kupriyanova

Academician Yu.E. Veltishchev Research and Clinical Institute for Pediatrics of the N.I. Pirogov Russian National Research Medical University

Email: stasya1803@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1096-5717
Russian Federation, Moscow

References

  1. Oliveira J., Gruber A., Cardoso M., Taipa R., Fineza I., Gonçalves A., et al. LAMA2 gene mutation update: Toward a more comprehensive picture of the laminin-α2 variome and its related phenotypes. Hum. Mutat. 2018; 39(10): 1314-37. DOI: http://doi.org/10.1002/humu.23599
  2. Iannaccone S.T., Castro D. Congenital muscular dystrophies and congenital myopathies. Continuum (Minneap. Minn). 2013; 19(6 Muscle Disease): 1509-34. DOI: http://doi.org/10.1212/01.CON.0000440658.03557.f1
  3. Sframeli M., Sarkozy A., Bertoli M., Astrea G., Hudson J., Scoto M., et al. Congenital muscular dystrophies in the UK population: Clinical and molecular spectrum of a large cohort diagnosed over a 12-year period. Neuromuscul. Disord. 2017; 27(9): 793-803. DOI: http://doi.org/10.1016/j.nmd.2017.06.008
  4. Yurchenco P.D., McKee K.K., Reinhard J.R., Rüegg M.A. Laminin-deficient muscular dystrophy: Molecular pathogenesis and structural repair strategies. Matrix Biol. 2018; 71-72: 174-87. DOI: http://doi.org/10.1016/j.matbio.2017.11.009
  5. Allamand V., Guicheney P. Merosin-deficient congenital muscular dystrophy, autosomal recessive (MDC1A, MIM#156225, LAMA2 gene coding for alpha2 chain of laminin). Eur. J. Hum. Genet. 2002; 10(2): 91-4. DOI: http://doi.org/10.1038/sj.ejhg.5200743
  6. Quijano-Roy S., Sparks S.E., Rutkowski A. LAMA2-Related Muscular Dystrophy. 2012 Jun 7. In: Adam M.P., Ardinger H.H., Pagon R.A., Wallace S.E., Bean L.J.H., Stephens K., et al. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2020.
  7. Vlodavets D.V. The clinical significance of mitochondrial changes, the rationale for the use of metabolic therapy and the assessment of it’s effectiveness in congenital myopathies in children: Diss. Moscow; 2009. (in Russian)
  8. Xiong H., Tan D., Wang S., Song S., Yang H., Gao K., et al. Genotype/phenotype analysis in Chinese laminin-α2 deficient congenital muscular dystrophy patients. Clin. Genet. 2015; 87(3): 233-43. DOI: http://doi.org/10.1111/cge.12366
  9. Løkken N., Born A.P., Duno M., Vissing J. LAMA2-related myo¬pathy: Frequency among congenital and limb-girdle muscular dystrophies. Muscle Nerve. 2015; 52(4): 547-53. DOI: http://doi.org/10.1002/mus.24588
  10. Jones K.J., Morgan G., Johnston H., Tobias V., Ouvrier R.A., Wilkinson I., et al. The expanding phenotype of laminin alpha2 chain (merosin) abnormalities: case series and review. J. Med. Genet. 2001; 38(10): 649-57. DOI: http://doi.org/10.1136/jmg.38.10.649
  11. Wang C.H., Bonnemann C.G., Rutkowski A., Sejersen T., Bellini J., Battista V., et al. Consensus statement on standard of care for congenital muscular dystrophies. J. Child Neurol. 2010; 25(12): 1559-81. DOI: http://doi.org/10.1177/0883073810381924
  12. Geranmayeh F., Clement E., Feng L.H., Sewry C., Pagan J., Mein R., et al. Genotype-phenotype correlation in a large population of muscular dystrophy patients with LAMA2 mutations. Neuromuscul. Disord. 2010; 20(4): 241-50. DOI: http://doi.org/10.1016/j.nmd.2010.02.001
  13. Zavadenko N.N., Vlodavets D.V. L.O. Badalyan and current progress in the study of hereditary neuromuscular diseases. Nevrologicheskiy zhurnal imeni L.O. Badalyana. 2020; 1(1): 64-72. DOI: http://doi.org/10.17816/2686-8997-2020-1-01-64-72 (in Russian)
  14. Nelson I., Stojkovic T., Allamand V., Leturcq F., Bécane H.M., Babuty D., et al. Laminin α2 deficiency-related muscular dystrophy mimicking Emery-Dreifuss and collagen VI related diseases. J. Neuromuscul. Dis. 2015; 2(3): 229-40. DOI: http://doi.org/10.3233/JND-150093
  15. Chan S.H.S., Foley A.R., Phadke R., Mathew A.A., Pitt M., Sewry C., et al. Limb girdle muscular dystrophy due to LAMA2 mutations: diagnostic difficulties due to associated peripheral neuropathy. Neuromuscul. Disord. 2014; 24(8): 677-83. DOI: http://doi.org/10.1016/j.nmd.2014.05.008
  16. Kevelam S.H., van Engelen B.G., van Berkel C.G., Küsters B., van der Knaap M.S. LAMA2 mutations in adult-onset muscular dystrophy with leukoencephalopathy. Muscle Nerve. 2014; 49(4): 616-7. DOI: http://doi.org/10.1002/mus.24147
  17. Oliveira J., Santos R., Soares-Silva I., Jorge P., Vieira E., Oliveira M.E., et al. LAMA2 gene analysis in a cohort of 26 congenital muscular dystrophy patients. Clin. Genet. 2008; 74(6): 502-12. DOI: http://doi.org/10.1111/j.1399-0004.2008.01068.x
  18. Dadali E.L., Rudenskaya G.E., Shchagina O.A., Tiburkova T.B., Sukhorukov V.S., Kharlamov D.A., et al. Merosin-deficient congenital muscular dystrophy (MCMD1A). Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova. 2010; 110(3): 83-9. (in Russian)
  19. Alkan A., Sigirci A., Kutlu R., Aslan M., Doganay S., Yakinci C. Merosin-negative congenital muscular dystrophy: diffusion-weighted imaging findings of brain. J. Child Neurol. 2007; 22(5): 655-9. DOI: http://doi.org/10.1177/0883073807303219
  20. Leite C.C., Reed U.C., Otaduy M.C., Lacerda M.T., Costa M.O., Ferreira L.G., et al. Congenital muscular dystrophy with merosin deficiency: 1H MR spectroscopy and diffusion-weighted MR imaging. Radiology. 2005; 235(1): 190-6. DOI: http://doi.org/10.1148/radiol.2351031963
  21. Menezes M.J., McClenahan F.K., Leiton C.V., Aranmolate A., Shan X., Colognato H. The extracellular matrix protein laminin α2 regulates the maturation and function of the blood-brain barrier. J. Neurosci. 2014; 34(46): 15260-80. DOI: http://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3678-13.2014
  22. Vigliano P., Vigliano P., Dassi P., Di Blasi C., Mora M., Jarre L. LAMA2 stop-codon mutation: merosin-deficient congenital muscular dystrophy with occipital polymicrogyria, epilepsy and psychomotor regression. Eur. J. Paediatr. Neurol. 2009; 13(1): 72-6. DOI: http://doi.org/10.1016/j.ejpn.2008.01.010
  23. Liang Y., Li G., Chen S., He R., Zhou X., Chen Y., et al. Muscle MRI findings in a one-year-old girl with merosin-deficient congenital muscular dystrophy type 1A due to LAMA2 mutation: a case report. Biomed. Rep. 2017; 7(2): 193-6. DOI: http://doi.org/10.3892/br.2017.935
  24. Kozina A.A., Shatalov P.A., Baranich T.I., Artem’eva S.B., Kupriya¬nova A.G., Baryshnikova N.V., et al. Clinical and molecular-genetic profiles of patients with morphological indications of congenital multicore myopathy. Vestnik Rossiyskogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta. 2019; (2): 17-24. DOI: http://doi.org/10.24075/vrgmu.2019.034 (in Russian)
  25. Mutovin G.R., Zhilina S.S., Zavadenko N.N., Belenikin M.S. Signs and Diseases with Traditional and Non-Traditional Inheritance [Priznaki i bolezni s traditsionnym i netraditsionnym nasledovaniem]. Moscow; 2015. (in Russian)
  26. Gavassini B.F., Carboni N., Nielsen J.E., Danielsen E.R., Thomsen C., Svenstrup K., et al. Clinical and molecular characterization of limb-girdle muscular dystrophy due to LAMA2 mutations. Muscle Nerve. 2011; 44(5): 703-9. doi: 10.1002/mus.22132
  27. Falsaperla R., Praticò A.D., Ruggieri M., Parano E., Rizzo R., Corsello G., et al. Congenital muscular dystrophy: from muscle to brain. Ital. J. Pediatr. 2016; 42(1): 78. DOI: http://doi.org/10.1186/s13052-016-0289-9
  28. Gawlik K.I., Harandi V.M., Cheong R.Y., Petersén Å., Durbeej M. Laminin α1 reduces muscular dystrophy in dy2J mice. Matrix Biol. 2018; 70: 36-49. DOI: http://doi.org/10.1016/j.matbio.2018.02.024
  29. Yu Q., Sali A., Van der Meulen J., Creeden B.K., Gordish-Dressman H., Rutkowski A., et al. Omigapil treatment decreases fibrosis and improves respiratory rate in dy(2J) mouse model of congenital muscular dystrophy. PLoS One. 2013; 8(6): e65468. DOI: http://doi.org/10.1371/journal.pone.0065468
  30. Elbaz M., Yanay N., Aga-Mizrachi S., Brunschwig Z., Kassis I., Ettinger K., et al. Losartan, a therapeutic candidate in congenital muscular dystrophy: Studies in the dy(2J) /dy(2J) Mouse. Ann. Neurol. 2012; 71(5): 699-708. DOI: http://doi.org/10.1002/ana.22694

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. Fig. 1. Schematic representation of the structure of merosin (laminin α2).

Download (78KB)
2. Fig. 2. Brain MRI.

Download (71KB)
3. Fig. 3. Muscle MRI.

Download (38KB)
4. Fig. 4. Muscle biopsy (immunohistochemical study).

Download (189KB)

Copyright (c) 2020 Monakhova A.V., Vlodavets D.V., Zavadenko N.N., Belousova E.D., Kazakov D.O., Baranich T.I., Sukhorukov V.S., Kupriyanova A.G.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies