Noonan-like syndrome with loose anagen hair: three clinical cases

Natalia V. Zhurkova; Журкова Наталия Вячеславовна; Klavdiya A. Kazakova; Казакова К. А.; Mariya V. Varichkina; Варичкина М. А.; Elena A. Kulebina; Кулебина Е. А.; Andrey N. Surkov; Сурков А. Н.; Olga B. Kondakova; Кондакова О. Б.; Evgeniya V. Uvakina; Увакина Е. В.; Aleksandr A. Pushkov; Пушков А. А.; Kirill V. Savostyanov; Савостьянов К. В.

doi:10.17816/2686-8997-2020-1-3-188-196

Noonan-like syndrome with loose anagen hair: three clinical cases

Authors: Zhurkova N.V.¹, Kazakova K.A.¹, Varichkina M.V.¹, Kulebina E.A.¹, Surkov A.N.¹, Kondakova O.B.¹, Uvakina E.V.¹, Pushkov A.A.¹, Savostyanov K.V.¹
Affiliations:
1. National Medical Research Center for Children’s Health of the Ministry of Health of the Russian Federatio
Issue: Vol 1, No 3 (2020)
Pages: 188-196
Section: Clinical case reports
URL: https://journals.eco-vector.com/2686-8997/article/view/44854
DOI: https://doi.org/10.17816/2686-8997-2020-1-3-188-196
ID: 44854

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

Noonan-like syndrome with loose anagen hair is a rare inherited disease caused by heterozygous mutation in the SHOC2 gene. The disease was first described in 1991. The main clinical manifestations of the disease are phenotype features similar to those observed in Noonan syndrome: orbital hypertelorism, eyelid ptosis, low-set, and posteriorly rotated auricles, as well as skin and hair lesions, development delay, loose anagen hair, cardiovascular disorders, and mental retardation. It has an autosomal dominant mode of inheritance. We have described three clinical cases of this disease for the first time in Russia. All children in this group had a Noonan-like phenotype, macrocephaly, wide, short neck, hair and skin lesions, congenital heart disease, development delay of different severity, and hypotonia. One child had hypertrophic cardiomyopathy, nonobstructive form, aneurysmal dilatation of interatrial septum, minor dilation of the pulmonary artery and atria, apical aneurysm other cases showed a congenital defect of the urinary system. These patients have thin, sparse, slowly growing hair, dark skin. One girl was diagnosed with multiple capillary haemangiomas on her head and trunk. Pathogenic nucleotide variant c.4A>G, p.S2G in heterozygous state of the SHOC2 gene was revealed in all our patients. The same was described previously in patients with this syndrome. Differential diagnosis at suspicion on Noonan-like syndrome with loose anagen hair should be carried out with Noonan syndrome, Cardiofaciocutaneous syndrome (CFC), Costello syndrome.

Keywords

Noonan-like syndrome with loose anagen hair, SHOC2 gene, Noonan-like phenotype

Full Text

Введение

Нунан-подобный синдром с потерей фазы анагена (НПСПА; нунан-подобный синдром с измененной структурой волос, синдром Тости) — редкое наследственное заболевание, относящееся к группе RAS-патий (Ras — белок семейства гуанозинфосфат гидролаз, являющихся протоонкогенами).

Впервые заболевание описано итальянским дерматологом Антонеллой Тости с коллегами в 1991 г. [1]. В статье приводится клинический случай девочки 4,5 года с фенотипическими признаками синдрома Нунан (СН) и короткими, светлыми, ломкими волосами, которые никогда не подстригали. При проведении трихограммы у ребенка выявлены анагенные луковицы аномальной формы, лишенные внутренних и наружных корневых оболочек, которые характерны для нарушения анагена. Анаген — первая фаза роста волос, на которой происходит образование волосяного фолликула, формирование волосяного стержня, его нисходящий рост к поверхности кожного покрова, активный рост волос [1]. Тип наследования — аутосомно-доминантный. Распространенность заболевания, по данным международной базы Orphanet, составляет менее 1 на 1 млн новорожденных [2]. Для заболевания характерна генетическая гетерогенность. Большинство выявленных случаев заболевания обусловлены мутациями гена SHOC2. Однако в 2016 г. K.W. Gripp с соавт. описали 4 случая НПСПА, обусловленных мутациями в гене PPP1CB [3, 4].

Ген SHOC2 картирован на длинном плече хромосомы 10 (10q25) [3]. Он кодирует SHOC2 белок (SHOC2 leucine rich repeat scaffold protein), который связывает RAS с нисходящими сигнальными путями в каскаде RAS/ERK митоген-активируемой киназы (МАРК) [5] (рис. 1).

Рис. 1. RAS-MAPK-путь передачи сигнала.

RAS–MAPK — путь передачи сигнала от мембранных рецепторов, с помощью которого внеклеточные лиганды (факторы роста, цитокины, гормоны) регулируют клеточный цикл. Фиксированные на внутренней стороне клеточной мембраны белки RAS являются первыми компонентами каскада киназ, которые приводят к активации сигнальных путей и транскрипции генов, регулирующих дифференцировку и пролиферацию клетки [6].

Функция белка SHOC2 заключается в переносе RAF1 (протоонкогенная серин/треониновая протеинкиназа) к плазматической мембране и активации его каталитической активности. При изменении структуры белка вследствие мутаций в гене SHOC2 происходит нарушение способности данного белка взаимодействовать с протеинфосфатазой 1c (PP1c), что приводит к недостаточной активации киназы RAF-1, нарушению работы внеклеточных сигнальных киназ 1 и 2 (ERK1/2) в клетках и, как следствие, — повышению их активности. В результате нарушаются рост и дифференцировка клеток, развиваются клинические проявления заболевания: характерный фенотип, задержка роста, поражение кожи, волос, центральной нервной системы (ЦНС), сердечно-сосудистой и костной систем, снижение уровня соматотропного гормона, повышается риск возникновения онкологических заболеваний [7–9].

По данным литературы, у большинства пациентов с НПСПА выявлен патогенный нуклеотидный вариант c.4A>G (p.S2G) в гене SHOC2 [10–14, 19]. V. Hannig с соавт. [7] описали новый патогенный вариант c.519G>A; p.M173I в гене SHOC2 у 5-летней девочки и ее отца. Девочка имела фенотипические признаки заболевания из группы RAS-патий: макроцефалию, негрубую задержку развития, гиперактивность, редкие тонкие волосы без нарушения анагена, гипоплазию зрительного нерва справа, двусторонний птоз, нистагм, гипертелоризм сосков. Отец ее имел макроцефалию, легкие фенотипические изменения и очень редкие, тонкие волосы, торчащие в разные стороны. В школе у него отмечались трудности с обучением [7]. J. Chen с соавт. [15] сообщили о редком варианте делеции10q25.2, размером 183 кб, включающей ген SHOC2, у пациентки с нунан-подобным фенотипом и врожденным пороком сердца.

Основные клинические проявления заболевания

НПСПА — заболевание, которое характеризуется низким ростом, особенностями фенотипа: гипертелоризмом глаз, птозом, низко посаженными, ротированными назад ушными раковинами, поражением кожи и волос.

Дети с НПСПА имеют макроцефалию, задержку психического развития различной степени выраженности, нарушение когнитивных функций, гиперактивное поведение. Аномалии головного мозга, выявленные у пациентов с НПСПА, включают в себя мегалоэнцефалию, уменьшение размеров задней черепной ямки, увеличение субарахноидальных пространств, вентрикуломегалию, истончение мозолистого тела, снижение объема вещества головного мозга, эктопию миндалин мозжечка, вертикальный намет мозжечка [3, 16].

Jin-Ho Choi и соавт. [17] описали девочку 6 лет с НПСПА, у которой в возрасте 6 лет возникла левосторонняя рецидивирующая гемиплегия. При проведении МРТ головного мозга было выявлено сужение обеих внутренних сонных артерий, обеих средних мозговых артерий, характерное для синдрома мойя-мойя. Fu-Sung Lo с соавт. [18] также описали 2 клинических случая болезни мойя-мойя у пациентов с данным синдромом.

Таблица 1/Table 1 Основные клинические проявления НПСПА

Main clinical manifestations of Noonan-like syndrome with loose anagen hair

Особенности фенотипа

Features of the phenotype

Низкий рост, деформация грудной клетки, макроцефалия, короткая, широкая шея, гипертелоризм глаз, страбизм, длинные, загнутые ресницы, гнусавый голос, у части детей — антимонголоидный разрез глаз, птоз

Short stature, chest deformity, macrocephaly, short, wide neck, eye hypertelorism, strabismus, long, curled eyelashes, nasal voice, in some children anti-Mongoloid eye section, ptosis

Изменения волос

Hair changes

Короткие, прямые, ломкие, светлые волосы. При трихограмме — признаки потери анагена (деформированные волосяные луковицы, расположенные под острым углом к стержню волоса, напоминающие спущенный чулок)

Short, straight, brittle, light hair. In trichogram-signs of loss of anagen (deformed hair follicles located at an acute angle to the hair shaft, resembling a deflated stocking)

Изменения кожи

Skin changes

Гиперпигментация кожи, повышенная исчерченность кожи на ладонях, у части пациентов — фолликулярный гиперкератоз, ихтиоз, экзема

Hyperpigmentation of the skin, increased roughness of the skin on the palms, in some patients — follicular hyperkeratosis, ichthyosis, eczema

Сердечно-сосудистая система

Cardiovascular system

Дефект межпредсердной перегородки, дефект межжелудочковой перегородки, стеноз легочной артерии, дисплазия митрального/трикуспидального клапана, гипертрофическая кардиомиопатия

Atrial septal defect, ventricular septal defect, pulmonary artery stenosis, mitral/tricuspid valve dysplasia, hypertrophic cardiomyopathy

ЦНС

Central nervous system

Задержка психического развития, умственная отсталость, гиперактивность. Мышечная гипотония. У части пациентов — истончение мозолистого тела, снижение объема белого вещества головного мозга, эктопия миндалин мозжечка, вертикальный намет мозжечка

Mental retardation, mental retardation, hyperactivity. Muscular hypotonia. In some patients-thinning of the corpus callosum, a decrease in the volume of the white matter of the brain, ectopia of the tonsils of the cerebellum, vertical cerebellar tentorium

Эндокринная система

The endocrine system

Снижение гормона роста

Decline in growth hormone

Злокачественные новообразования

Malignancies

Нейробластома (2 случая) [11]

Neuroblastoma (2 cases) [11]

Особенности течения беременности

Features of the course of pregnancy

Многоводие

Polyhydramnios

Клинический случай 1

Девочка, 1 год 6 мес. Ребенок от 2-й беременности, протекавшей без патологии, от 1-х экстренных, оперативных родов на 40-й неделе. После рождения ребенок находился 4 сут на ИВЛ в связи с дыхательной недостаточностью, врожденной пневмонией. После проведения инструментально-лабораторного обследования выставлен диагноз: Гипертрофическая асимметричная обструктивная кардиомиопатия. Дефект межпредсердной перегородки. Умеренная гипоплазия перешейка аорты. Гидроперикард. У ребенка был заподозрен СН.

При проведении нейросонографии выявлено расширение боковых желудочков 6 мм симметрично, 3 желудочек 6 мм, кровоток в норме. Раннее развитие: голову держит с 5 мес, переворачивается с 7 мес, сидит с 14 мес, встает у опоры с 15 мес. Говорит слоги с 12 мес.

При осмотре: задержка физического развития: вес 9,3 кг (<3 перцентиль), рост 73 см (3–10 перцентиль), макроцефалия: окружность головы 50 см (>97 перцентиль), большой родничок 1×1 см, швы сомкнуты. Короткая, широкая шея, складки в области шеи, легкая деформация грудной клетки. Печень — у края реберной дуги, селезенка не пальпируется. Черепно-лицевые дизморфии: выступающие лобные и теменные бугры, антимонголоидный разрез глаз, плоское переносье, нос с открытыми вперед ноздрями, оттопыренные, низко расположенные, несколько ротированные назад ушные раковины. Кожа сухая, волосы тонкие, ломкие, прямые. Негрубое нарушение дерматоглифики, усиленно прочерченные складки на коже ладоней. Тонус мышц диффузно снижен. Задержка психомоторного развития. На осмотр реагирует положительно. Улыбается. На собственное имя откликается, произносит слоги. Использует указательный жест. Игрушками интересуется. За предметами следит, взгляд фиксирует.

При осмотре офтальмолога выявлены гиперметропия средней степени, гиперметропический астигматизм, ангиопатия сетчатки, нистагм, альтернирующее, сходящееся косоглазие.

Эхокардиография (ЭхоКГ): концентрическая гипертрофия левого желудочка, необструктивная форма, аневризматическое выбухание межпредсердной перегородки, незначительная дилатация ствола легочной артерии и предсердий, аневризма верхушки левого желудочка.

В связи с наличием у ребенка задержки физического развития, особенностей фенотипа, изменения структуры волос и кожи, поражения сердечно-сосудистой системы, задержки психомоторного развития было заподозрено заболевание из группы Нунан-подобных синдромов. Для уточнения диагноза методом секвенирования нового поколения были исследованы таргетные области 404 генов, включенных в панель «кардиологические заболевания» (синдромальные и несиндромальные формы кардиомиопатий, некомпактный миокард, нарушения ритма сердца) [19].

В экзоне 03 гена SHOC2 (OMIM 602775) выявлен патогенный нуклеотидный вариант c.4A>G в гетерозиготном состоянии, приводящий к аминокислотному варианту p.S2G, описанный ранее у пациентов с НПСПА [20]. На основании данных клинической картины и молекулярно-генетического обследования у ребенка установлен диагноз НПСПА.

Клинический случай 2

Девочка, 4 года 2 мес. Ребенок от 3-й беременности, протекавшей на фоне токсикоза и угрозы прерывания на 16-й неделе, с 35-й недели — многоводие. Роды путем кесарева сечения на 39-й неделе. Масса тела при рождении 3240 г, рост 47 см, оценка по шкале Aпгар 6/7 баллов. При рождении состояние средней тяжести за счет дыхательной недостаточности, синдрома угнетения ЦНС. Омфалит новорожденного. Находилась в отделении реанимации, на самостоятельном дыхании. В 1 мес жизни мать отметила потерю массы тела 500 г, в связи с чем обратилась в клинику, где был установлен диагноз: Уретерогидронефроз справа, правосторонняя пиелоэктазия, удвоение правой почки, пиелонефрит. По данным ЭхоКГ диагностирован клапанный и надклапанный стеноз легочной артерии, два межпредсердных сообщения со сбросом слева направо. В биохимическом анализе крови выявлено повышение печеночных трансаминаз (аспартатаминотрансфераза 60 (норма до 40), лактатдегидрогеназа 511 (норма до 450). По нейросонограмме — незначительная дилатация ликворных путей (внутренний тип).

В связи с поражением печени ребенок обследован в ФГБНУ МГНЦ РАН, где проведена мультиплексная ферментативная диагностика лизосомных болезней накопления в сухих пятнах крови методом тандемной масс-спектрометрии, в результате которой было установлено, что активность исследуемых ферментов (галактоцереброзидазы, α-1,4-глюкозидазы, α-D-галактозидазы, β-глюкоцереброзидазы, сфингомиелиназы, α-L-идуронидазы) — в пределах референсных значений. Кроме того, проведен анализ хромосомных препаратов культуры лимфоцитов периферической крови: кариотип 46, XX. Определена активность биотинидазы: 9,17 нмоль/мин/мл (норма 4,4–12,0). Определение спектра аминокислот и ацилкарнитинов органических кислот в сухих пятнах крови методом ТМС: данных за наследственные аминоацидопатии, органические ацидурии и дефекты митохондриального бета-окисления не выявлено.

При осмотре: задержка физического развития: вес 10 кг (< 3 перцентили), рост 83 см (< 3 перцентили), макроцефалия, выступающие лобные бугры, высокая граница роста волос на лбу, запавшее переносье, антимонголоидный разрез глаз, легкий эпикант, маленький нос, низко расположенные, ротированные назад ушные раковины, короткая, широкая шея, деформация грудной клетки, гипертелоризм сосков. Кожные покровы: кожа смуглая, с желтушным оттенком, сухая, с экзематозными проявлениями на лучезапястных суставах, шее (рис. 2). Волосы редкие, ломкие, прямые, плохо отрастающие. Печень +1 см от края реберной дуги, селезенка +1 см от реберной дуги. Тонус мышц диффузно снижен, сила мышц достаточная. Сходящийся страбизм. Легкий атактический синдром. Задержка психоречевого и моторного развития: голову держит с 4 мес, переворачивается с 6 мес, сидит с 1,5 лет, ползает на четвереньках с 1,5 лет, ходит самостоятельно с 3 лет 2 мес. Речь — до 15 слов, может составить короткие фразы.

Рис. 2. Поражение кожи у ребенка с НПСПА.

На рис. 2 видна гиперпигментация кожи на передней поверхности живота, в области сгибов локтевых суставов, в области сосков. Короткая, широкая шея, деформация грудной клетки, гипертелоризм сосков.

Рентгенография кистей рук: костный возраст отстает от календарного на 1 год 10 мес. На рентгенограмме визуализируются ядра окостенения эпифизов средних и концевых фаланг.

ЭхоКГ: полости сердца не расширены, стенки левого желудочка несколько утолщены, минимально превышены параметры гемодинамики на клапане легочной артерии, выраженное расширение ствола и ветвей легочной артерии (стеноз клапана легочной артерии в анамнезе).

УЗИ почек и мочевого пузыря: выявлено уретероцеле справа.

МРТ органов брюшной полости: нижний край правой доли печени заострен. Паренхима умеренно диффузно неоднородная, без признаков очаговых изменений. Селезенка умеренно увеличена, размером до 77 мм, контуры четкие, ровные, паренхима однородна. Поджелудочная железа визуализируется на всем протяжении, увеличена: головка до 19 мм, тело до 12 мм, хвост до 15 мм. Контуры неровные, паренхима однородная. На уровне сканирования определяется расширение просвета двенадцатиперстной кишки (19 мм), петель толстого кишечника (рис. 3).

Рис. 3. МРТ внутренних органов пациентки с НПСПА.

МРТ головного мозга: негрубое расширение субарахноидальных пространств височных отделов (больше слева) вследствие субатрофии, умеренное расширение селлярной цистерны (рис. 4). Заключение: негрубая субатрофия височных долей. МР-данных за очаговое поражение вещества мозга не получено.

Рис. 4. МРТ головного мозга пациентки с НПСПА.

Учитывая данные клинической картины: низкий рост, особенности фенотипа, поражение кожи, волос, а также наличие у ребенка в анамнезе врожденного порока сердца, было заподозрено заболевание из группы Нунан-подобных синдромов.

Ребенку проведено молекулярно-генетическое обследование — секвенирование клинического экзома: в экзоне 03 гена SHOC2 выявлен патогенный нуклеотидный вариант c.4A>G в гетерозиготном состоянии, приводящий к аминокислотному варианту p.S2G, описанному ранее у пациентов с НПСПА [20].

На основании данных клинической картины и молекулярно-генетического обследования ребенка установлен диагноз НПСПА.

Клинический случай 3

Девочка, 3 года 3 мес. Ребенок от 2-й беременности, протекавшей с угрозой прерывания на сроке 12 нед, 2-х самостоятельных родов на 38-й неделе. Масса при рождении 3500 г, рост 52 см, окружность головы 36 см, окружность груди 34 см, оценка по Апгар 8/8. С 3,5 мес появились жалобы на плохую прибавку в весе, рвоту фонтаном. Ребенок был госпитализирован в клинику, где ему установлен диагноз: перинатальное поражение ЦНС, гидроцефальный синдром в стадии субкомпенсации, синдром двигательных нарушений. Задержка психомоторного развития. Функциональные нарушения желудочно-кишечного тракта. Множественные капиллярные гемангиомы головы и туловища, проведена криодиструкция. Гипотрофия I степени. Двусторонний катаральный отит. На МРТ головного мозга — признаки смешанной гидроцефалии, левостороннего отита. На ЭхоКГ — признаки надклапанного стеноза легочной артерии, межпредсердное сообщение 5 мм. Проведено исследование кариотипа — 46, ХХ, нормальный женский.

При осмотре: задержка физического развития: рост 87 см (<3 перцентили), вес 10 кг (< 3 перцентили). Макроцефалия, эпикант, антимонголоидный разрез глаз, запавшая переносица, полные губы, ротированные назад, низко расположенные ушные раковины с крупной мочкой, на коже — множественные гемангиомы. Короткая шея с крыловидными складками. Множественные кожные складки на ладонях и пальцах рук и стоп. Редкие, тонкие, ломкие волосы. Печень +2 см от края реберной дуги, селезенка не пальпируется. Тонус мышц диффузно снижен, сила мышц достаточная. Задержка психомоторного и речевого развития: голову держит с 3 мес, сидит с 9 мес, ползает с 1 года 10 мес, ходит самостоятельно с 1 года 11 месяцев, первые слова — с 1 года, фразовая речь отсутствует.

ЭхоКГ: полости сердца не расширены, стенки не утолщены, межжелудочковая перегородка интактна, клапаны и крупные сосуды не изменены, функциональные параметры сердца в пределах нормы.

УЗИ внутренних органов и почек: патологии не выявлено.

МРТ головного мозга: супра- и перивентрикулярно в области заднего рога и тела левого бокового желудочка определяются участки очагового поражения белого вещества, вероятнее всего, постгипоксического генеза. Боковые желудочки умеренно расширены, минимально асимметричны (S > D). Третий желудочек расширен, поперечный размер до 7 мм. Отмечается негрубое диффузное расширение периваскулярных пространств, преимущественно перивентрикулярно в области задних рогов боковых желудочков. Минимально расширено субарахноидальное пространство лобно-теменных отделов. Просвет носоглотки значительно сужен за счет гиперплазии аденоидной ткани. Заключение: МР-картина очагового поражения белого вещества левой гемисферы головного мозга, умеренной вентрикуломегалии.

Учитывая данные клинической картины: особенности фенотипа, задержку физического развития, изменения структуры волос, наличия гемангиом на кожи, задержку психоречевого развития, поражение сердечно-сосудистой системы, у ребенка заподозрено наследственное заболевание из группы RAS-патий, в том числе кардиофациокожный синдром (КФКС).

Секвенирование клинического экзома: в экзоне 03 гена SHOC2 выявлен патогенный нуклеотидный вариант c.4A>G в гетерозиготном состоянии, приводящий к аминокислотному варианту p.S2G, описанный ранее у пациентов с НПСПА [20].

Обсуждение

У всех пациентов с НПСПА выявляется фенотипические особенности, характерные для СН: антимонголоидный разрез глаз, эпикант, запавшее переносье, низко расположенные, ротированные назад ушные раковины. Мы провели сравнение клинической картины описанных нами и K.W. Gripp с соавт. [16] пациентов (табл. 2).

Таблица 2/Table 2 Клинические проявления НПСПА

Clinical manifestations of the Noonan-like syndrome with loose anagen hair

Проявление НПСПА Manifestation of the Noonan-like syndrome with loose anagen hair	Собственные наблюдения Own observations			Пациенты, описанные K.W. Gripp и соавт. [16] Patients described by K.W. Gripp et al. [16]
	1	2	3	4	5	6	7	8
Многоводие Polyhydramnios	–	+	–	+	+	+	–	–
Низкий рост Short stature	+	+	+	–	+	–	+	+
Деформация грудной клетки Thoracal deformation	+	+	–	–	–	–	+	+
Макроцефалия Macrocephaly	+	+	+	+	+	+	–	+
Короткая, широкая шея Short wide neck	+	+	+	+	–	–	–	+
Врожденный порок сердца Congenital heart disease	+	+	+	+	Нет данных No data	+	+	+
Кардиомиопатия Cardiomiopathy	+	–	–	–	Нет данных No data	+	–	–
Поражение волос Hair anomaly	+	+	+	+	+	+	+	+
Гемангиомы на коже Cutaneous hemangiomas	–	–	+	+	–	–	–	+
Гиперпигментация кожи Skin hyperpigmentation	–	+	+	+	+	+	+	+
Задержка психомоторного развития Mental retardation	+	+	+	+	+	+	+	+
Диффузная мышечная гипотония Diffuse muscular hypotonia	+	+	+	+	+	–	+	+
Вентрикуломегалия Venticulomegaly	+	+	+	–	+	–	+	–
Мутация c.4A>G (p.S2G) в гене SHOC2 Mutation in the SHOC2 gene	+	+	+	+	+	+	+	+

У всех пациентов выявлены макроцефалия, поражение волос и задержка психомоторного развития. Гиперпигментация присутствовала у всех пациентов, за исключением девочки 1 г 6 мес, у которой отмечена сухость кожи. Низкий рост и задержку физического развития имели все обследованные нами пациенты. По данным [16], один ребенок имел рост, соответствующий 10 перцентили, и один — нормальные показатели роста. Врожденные пороки сердца описаны во всех случаях, за исключением пациента, у которого нет данных ЭхоКГ. Гипертрофическая кардиомиопатия диагностирована у 1 нашей пациентки и у 1 пациента, описанного K.W. Gripp и соавт. [16] (20%).

В 3 (30%) случаях выявлялись гемангиомы на коже. У пациентки, описанной нами, выставлялся диагноз: множественный ангиоматоз. Вентрикуломегалия встречается также практически у всех пациентов. У всех 3 обследованных нами девочек расширение боковых желудочков описывалось с первых месяцев жизни. Важно отметить, что как в случаях описанных нами пациентов, так и по данным [16], у всех детей был заподозрен диагноз из группы RAS-патий. В одном случае это был КФКС, который протекает с поражением кожи, волос и сердечно-сосудистой системы, в остальных — синдром Костелло (СК) и СН.

Дифференциальный диагноз при подозрении на НПСПА следует проводить в первую очередь с СН, КФКС и СК. Все эти синдромы имеют ряд сходных анамнестических данных и клинических признаков. В период беременности характерным признаком всей группы являются многоводие и пренатальное выявление врожденных пороков сердца. Кроме того, при СН можно наблюдать утолщение воротниковой складки, шейную гигрому, водянку плода. Для СК, некоторых вариантов СН и НПСПА характерен повышенный вес при рождении. В постнатальном периоде для всех синдромов характерен низкий рост и в ряде случаев задержка физического развития. К черепно-лицевым дизморфиям, характерным для всех синдромов, относятся макроцефалия, гипертелоризм глаз, антимонголоидный разрез глазных щелей, низко расположенные ротированные назад ушные раковины. Кроме того, при всех этих синдромах отмечаюься короткая, широкая шея, врожденный порок сердца, гипертрофическая кардиомиопатия, задержка когнитивного развития, дерматологические проявления и неврологические нарушения.

В то же время каждый из синдромов имеет ряд специфических проявлений. Для СК характерны грубые черты лица, макроглоссия, толстые губы, выступающий подбородок и выраженная мышечная гипотония. Для КФКС описаны долихоцефалия, битемпоральное сужение, гипоплазия супраорбитальных областей, открытые вперед ноздри, пороки легких, желудочно-кишечного тракта, почек. Для СН — шейные складки, аномалии позвонков, половых органов, лимфедема, миопия, нарушения коагуляции.

Каждый из синдромов имеет характерные кожные проявления. При НПСПА описаны короткие, прямые, плохо растущие, ломкие волосы, гиперпигментированная кожа, экзема, кератоз. При КФКС характерны вьющиеся редкие волосы, гиперкератоз, ихтиоз, множественные гемангиомы и пигментные невусы. Глубокие ладонные и подошвенные складки наблюдаются при СК и НПСПА. При СК характерен папиломатоз кожи, тонкая кожа с повышенной складчатостью.

Наиболее выраженную задержку психоречевого развития имеют пациенты с СК и КФКС. При СН задержка умственного развития менее выражена и проявляется гораздо реже, чем при других синдромах этой группы. Для НПСПА характерна гиперактивность, которая уменьшается с возрастом пациента.

Заболевания из группы RAS-патий имеют повышенный риск развития опухолей. Пациенты с КФКС имеют наименьшую (по сравнению с другими RAS-патиями) предрасположенность к опухолевым заболеваниям.

Заключение

Нами впервые в России приведено клиническое описание 3 пациентов с мягким Нунан-подобным фенотипом, задержкой физического развития и тонкими, ломкими волосами, у которых был подтвержден НПСПА. У всех детей был выявлен патогенный нуклеотидный вариант c.4A>G, p.S2G в гетерозиготном состоянии в гене SHOC2, описанный ранее в различных популяционных группах у пациентов с данным синдромом [21, 22], что позволяет также считать этот вариант преобладающим и для российских пациентов. Таким образом, при наличии у ребенка клинической картины, характерной для НПСПА, целесообразно проводить молекулярно-генетическое обследование, направленное на поиск патогенного варианта c.4A>G, p.S2G в гене SHOC2, и лишь после получения отрицательного результата использовать таргетное секвенирование панели генов или секвенирование экзома.

About the authors

Natalia V. Zhurkova

National Medical Research Center for Children’s Health of the Ministry of Health of the Russian Federatio

Author for correspondence.
Email: n1972z@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6614-6115

MD, Ph.D., medical genetic leading researcher of the Department of basic research in рediatrics of the National Medical Research Center for Children’s Health

Russian Federation, Moscow

References

Tosti A., Misciali C., Borrello P., Fanti P.A., Bardazzi F., Patrizi A. Loose anagen hair in a child with Noonan’s syndrome. Dermatologica. 1991; 182(4): 247-9. DOI: http://doi.org/10.1159/000247806
Noonan syndrome-like disorder with loose anagen hair. ORPHA:2701. Available at: http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=2701
OMIM Entry 607721. Noonan syndrome-like with loose anagen hair. Available at: http://omim.org/entry/607721
Gripp K.W., Aldinger K.A., Bennett J.T., Baker L., Tusi J., Powell-Hamilton N., et al. A novel rasopathy caused by recurrent de novo missense mutations in PPP1CB closely resembles Noonan syndrome with loose anagen hair. Am. J. Med. Genet. 2016; 170(9): 2237-47. DOI: http://doi.org/10.1002/ajmg.a.37781
Tidyman W.E, Rauen K.A. The RASopathies: developmental syndromes of Ras/MAPK pathway dysregulation. Curr. Opin. Genet. Dev. 2009; 19(3): 230-6. DOI: http://doi.org/10.1016/j.gde.2009.04.001
Niemeyer C.M. RAS disease in children. Haematologica. 2014; 99(11): 1653-62. DOI: http://doi.org/10.3324/haematol.2014.114595
Hannig V., Jeoung M., Jang E.R., Phillips J.A. 3rd, Galperin E. A novel SHOC2 variant in Rasopathy. Hum. Mutat. 2014; 35(11): 1290-4. DOI: http://doi.org/10.1002/humu.22634
Faassen M.V. RAS-pathies: Noonan syndrome and other related diseases. Problemy endokrinologii. 2014; 60(6): 45-52. DOI: http://doi.org/10.14341/probl201460645-52 (in Russian)
Capalbo D., Giuseppa Scala M., Melis D., Minopoli G., Improda N., Palamaro L., et al. Clinical heterogeneity in two patients with Noonan-like syndrome associated with the same SHOC2 mutation. Ital. J. Pediatr. 2012; 38: 48. DOI: http://doi.org/10.1186/1824-7288-38-48
Baldassarre G., Mussa A., Banaudi E., Rossi C., Tartaglia M., Silengo M., et al. Phenotypic variability associated with the invariant SHOC2 c.4A>G (p.Ser2Gly) missense mutation. Am. J. Med. Genet. A. 2014; 164A(12): 3120-5. DOI: http://doi.org/10.1002/ajmg.a.36697
Ekvall S., Hagenäs L., Allanson J., Annerén G., Bondeson M.L. Co-occurring SHOC2 and PTPN11 mutations in a patient with severe/complex Noonan syndrome-like phenotype. Am. J. Med. Genet. A. 2011; 155A(6): 1217-24. DOI: http://doi.org/10.1002/ajmg.a.33987
Garavelli L., Cordeddu V., Errico S., Bertolini P., Street M.E., Rosato S., et al. Noonan syndrome-like disorder with loose anagen hair: a second case with neuroblastoma. Am. J. Med. Genet. A. 2015; 167A(8): 1902-7. DOI: http://doi.org/10.1002/ajmg.a.37082
Capalbo D., Melis D., De Martino L., Palamaro L., Riccomagno S., Bona G., et al. Noonan-like syndrome with loose anagen hair associated with growth hormone insensitivity and atypical neurological manifestations. Am. J. Med. Genet. A. 2012; 158A(4): 856-60. DOI: http://doi.org/10.1002/ajmg.a.35234
Komatsuzaki S., Aoki Y., Niihori T., Okamoto N., Hennekam R.C., Hopman S., et al. Mutation analysis of the SHOC2 gene in Noonan-like syndrome and in hematologic malignancies. J. Hum. Genet. 2010; 55(12): 801-9. DOI: http://doi.org/10.1038/jhg.2010.116
Chen J.L., Zhu X., Zhao T.L., Wang J., Yang Y.F., Tan Z.P. Rare copy number variations containing genes involved in RASopathies: deletion of SHOC2 and duplication of PTPN11. Mol. Cytogenet. 2014; 7: 28. DOI: http://doi.org/10.1186/1755-8166-7-28
Gripp K.W., Zand D.J., Demmer L., Anderson C.E., Dobyns W.B., Zackai E.H., et al. Expanding the SHOC2 mutation associated phenotype of Noonan syndrome with loose anagen hair: Structural brain anomalies and myelofibrosis. Am. J. Med. Genet. 2013; 161A(10): 2420-30. DOI: http://doi.org/10.1002/ajmg.a.36098
Choi J.H., Oh M.Y., Yum M.S., Lee B.H., Kim G.H., Yoo H.W. Moyamoya syndrome in a patient with Noonan-like syndrome with loose anagen hair. Pediatr. Neurol. 2015; 52(3): 352-5. DOI: http://doi.org/10.1016/j.pediatrneurol.2014.11.017
Lo F.S., Wang C.J., Wong M.C., Lee N.C. Moyamoya disease in two patients with Noonan-like syndrome with loose anagen hair. Am. J. Med. Genet. 2015; 167(6): 1285-8. DOI: http://doi.org/10.1002/ajmg.a.37053
Savost‘yanov K.V., Namazova-Baranova L.S., Basargina E.N., Vashakmadze N.D., Zhurkova N.V., Pushkov A.A., et al. The new genome variants in Russian children with genetically determined cardiomyopathies revealed with massive parallel sequencing. Vestnik Rossiyskoy akademii meditsinskikh nauk. 2017; 72(4): 242-53. DOI: http://doi.org/10.15690/vramn872 (in Russian)
Cordeddu V., Di Schiavi E., Pennacchio L.A., Ma’ayan A., Sarkozy A., Fodale V., et al. Mutation of SHOC2 promotes aberrant protein N-myristolation and causes Noonan-like syndrome with loose anagen hair. Nat. Genet. 2009; 41(9): 1022-6. DOI: http://doi.org/10.1038/ng.425
SHOC2 leucine rich repeat scaffold protein. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/8036
Human Gene Mutation Database. Available at: https://portal.biobase-international.com/hgmd/pro/mut.php?acc=CM095445 (Accessed 29.05.2020)