L.O. Badalyan and current progress in the study of hereditary neuromuscular diseases

Full Text

Возрождение в нашей стране в 1960-е гг. клинической генетики и ее прогресс неразрывно связаны с именем Левона Оганесовича Бадаляна. В своей книге «Лекции по клинической генетике», изданной в 1974 г., он отмечал: «Развитие клинической генетики требует создания различных специализированных клиник гередитарной (наследственной) патологии и подготовки врачей-генетиков. Но помимо этих очень важных положений огромное значение приобретает применение генетических методов в работе практического врача. Логика генетического мышления должна стать необходимым «инструментом» врача любой специальности… Сейчас уже в средней школе учащиеся получают представление об основных положениях генетики, о законах наследования. В медицинском институте эти знания значительно пополняются. На кафедре биологии студенты изучают основные положения законов наследственности и изменчивости, на кафедре микробиологии, биохимии — молекулярные аспекты генетики. На клинических кафедрах имеется возможность осветить роль наследственных факторов в происхождении различных заболеваний. И, наконец, в 1970 г. во 2-м МОЛГМИ им. Н.И. Пирогова в программу введен курс практических занятий по медицинской генетике, где студенты знакомятся с основными методами клинико-генетических исследований и основными проблемами клинической генетики. В этом отношении создание специализированных клиник гередитарной патологии имеет и педагогическое значение, поскольку в этих клиниках будущие врачи и врачи-ординаторы могут приобрести необходимые практические навыки» [1].

Особым направлением на организованной в 1963 г. под руководством Л.О. Бадаляна кафедре нервных болезней педиатрического факультета 2-го МОЛГМИ (ныне — Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова), в структуру которой через некоторое время вошла лаборатория клинической генетики, стало изучение наследственных нервно-мышечных заболеваний (ННМЗ).

ННМЗ представляют собой большую гетерогенную по патогенетическим механизмам группу патологических состояний, характеризующихся мышечной слабостью, мышечными атрофиями, нарушениями статических и локомоторных функций. Проблема ННМЗ является одной из наиболее актуальных в клинической нейрогенетике, что определяется высокой суммарной распространенностью заболеваний данной группы в популяции и, как правило, прогрессирующим течением с формированием тяжелой двигательной инвалидизации пациентов.

В 1974 г. по инициативе Л.О. Бадаляна был организован Всесоюзный центр по изучению ННМЗ, которым он руководил на протяжении 20 лет. Прием пациентов детского и взрослого возраста, а при необходимости — их госпитализация осуществлялись сотрудниками кафедры в Морозовской детской городской клинической больнице и Городской клинической больнице № 63 г. Москвы. В эти клиники обращались за помощью пациенты со всех концов Советского Союза и из-за рубежа, нередко приезжали семьи, в которых болели по несколько родственников. Практически сразу после неврологического осмотра и генеалогического анализа на амбулаторном приеме проводилось электронейромиографическое (ЭНМГ) исследование.

Этот период развития клинической генетики, как нового, бурно растущего междисциплинарного направления Л.О. Бадалян характеризовал как эпоху «половодья фактов» (по выражению П.К. Анохина): «Обобщение их под клинико-генетическим углом зрения создает возможность для выработки оригинальных концепций» [1]. На основании обследования и динамического изучения большого числа больных ННМЗ и фенокопиями Л.О. Бадалян предложил классифицировать их на следующие группы [2]:

I — первичные прогрессирующие мышечные дистрофии (ПМД);

II — вторичные ПМД: спинальные амиотрофии, невральные амиотрофии;

III — смешанные формы;

IV — миопатические синдромы — фенокопии ПМД: при эндокринных заболеваниях, коллагенозах, нейроинфекциях, новообразованиях, паразитарных заболеваниях, применении лекарственных препаратов, некоторых редких заболеваниях (артрогрипоз, болезнь Марфана и др.).

Важным достижением работы Всесоюзного центра по изучению ННМЗ явилась новая систематизация этой группы заболеваний, которая в дальнейшем была уточнена на основании данных широкого применения ЭНМГ. В частности, были значительно пересмотрены прежние представления, согласно которым первично-мышечные и спинальные формы ННМЗ характеризуются избирательным поражением мышц проксимальных отделов конечностей, а невральные — дистальных. Для постановки клинического диагноза формы ННМЗ были предложены следующие критерии [3]:

• по возрасту первой клинической манифестации: врожденная, раннедетская, детская, юношеская, поздняя формы;
• по локализации мышечного поражения и направлению его распространения: тазовая, тазово-плечевая, плечевая, плече-лицевая, лицевая, глазная, глоточная, дистальная, смешанная, генерализованная;
• по уровню поражения двигательной единицы: первично-мышечный, невральный, переднероговой, смешанный;
• по типу наследования: аутосомно-рецессивный, аутосомно-доминантный, и рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой;
• по характерным морфологическим или биохимическим признакам.

Результатом большого объема клинических и нейрофизиологических исследований стал выход в 1986 г. монографии Л.О. Бадаляна и И.А. Скворцова «Клиническая электронейромиография» [3], в которой была обоснована значимость этого метода для подтверждения диагноза ННМЗ и возможность отказа от биопсии мышц у многих пациентов. «ЭНМГ становится рутинным методом распознавания заболеваний и контроля за эффективностью лечебных мероприятий. В то же время этот метод имеет значение для теоретической неврологии, получения новых данных о структурно-функциональной организации центральной и периферической нервной системы в процессе индивидуального развития, развития теории функциональных систем в клинической неврологии. Этим определяется большое научно-практическое значение ЭНМГ» [3].

Значительный вклад в разработку и внедрение методов клинико-нейрофизиологического обследования пациентов с ННМЗ внес профессор Г.Н. Авакян, много лет возглавлявший лабораторию функциональной диагностики при Всесоюзном центре по изучению ННМЗ. В 1974 г. Г.Н. Авакян успешно защитил кандидатскую диссертацию на тему «Клинико-электромиографический и электронейрографический анализ ПМД», а в 1985 г. — докторскую диссертацию «Структурно-функциональная характеристика двигательных нарушений при заболеваниях нервной и нервно-мышечный систем». Им впервые была осуществлена оценка двигательных нарушений на основании многоуровневого анализа функционального состояния корковых, подкорковых, стволовых, спинальных структур и нейромоторного аппарата методами регистрации вызванных потенциалов, ЭНМГ и электромиографии, что позволило определять отклонения электрофизиологических показателей, отражающие локализацию, глубину и степень поражения нервной системы.

Значение и место ЭНМГ в диагностике ННМЗ очень велико и сегодня. ЭНМГ широко применяется в большом количестве учреждений в качестве диагностического метода, позволяющего быстро оценить уровень поражения: первично-мышечный, аксональный, спинальный или синаптический.

На основе всестороннего комплексного клинического обследования во Всесоюзном центре по изучению ННМЗ проводилось изучение фенотипического полиморфизма ННМЗ. «Этот полиморфизм заключается в необычайном разнообразии клинических проявлений заболевания, причем нередко — даже в пределах одной семьи. В рамках одной нозологической формы возможно существование многих клинических вариантов — по симптоматике, по течению и даже по типу наследования» [1]. «Клинико-генеалогический анализ позволил уточнить характер наследования некоторых заболеваний и показать, что фенотипически сходные формы патологии могут быть генетически, а следовательно, и патогенетически различными заболеваниями. Результаты сопоставления внутрисемейного сходства и различия в проявлении и течении наследственных болезней дали возможность диагностировать стертые, субклинические формы патологии, а также оценить роль наследственных факторов и среды в формировании отдельных патологических признаков» [4].

Известно, что наиболее распространенными ННМЗ являются псевдогипертрофические Х-сцепленные ПМД, прежде всего ПМД Дюшенна. Заболеваемость ПМД Дюшенна составляет 1 на 5000 новорожденных мальчиков, ПМД Беккера — 1 на 20 000 новорожденных мальчиков [5–7].

Во Всесоюзном центре по изучению ННМЗ проведен анализ большого количества семейных и изолированных случаев ПМД Дюшенна, подтвердивший значительный межсемейный и внутрисемейный клинический полиморфизм данного заболевания [8, 9], который нередко затруднял своевременную постановку диагноза. Причинами ошибочных диагнозов у мальчиков с ПМД Дюшенна нередко служили сопутствующие данному заболеванию гиперферментемия, изменения со стороны сердца, задержка психоречевого развития, контрактуры суставов. Общалось внимание на то, что диагностическим ошибкам способствует недостаточная осведомленность практических врачей-педиатров о проявлениях ПМД, а в некоторых семьях поздняя диагностика приводит к повторным рождениям больных детей [9].

Проведен детальный анализ ряда семейных случаев атипичной псевдогипертрофической проксимальной ПМД у пациентов мужского пола, которые отличались от нее более поздним дебютом, а по темпу течения миодистрофического процесса занимали промежуточное положение между ПМД Дюшенна и ПМД Беккера [10–12]. Было сформулировано предположение о том, что все эти клинические варианты детерминируются различными генами или аллелями одного мутантного гена.

В 1986 г. был картирован ген DMD, отвечающий за выработку белка дистрофина, мутации которого вызывают заболевание ПМД Дюшенна, после чего были разработаны методы молекулярно-генетической диагностики как самого заболевания, так и его пренатальной диагностики и подтверждения гетерозитного носительства мутантного гена у женщин в семьях со случаями ПМД Дюшенна. В связи с этим впервые в нашей стране была поставлена задача создания генетического регистра ПМД Дюшенна и разработаны его основные принципы [13]. В качестве обязательных задач регистра определялись:

• профилактическая — выявление семей с отягощенной наследственностью по ПМД Дюшенна;
• терапевтическая — разработка социальных, диспансерных, лечебно-коррекционных мероприятий по помощи больным;
• научная — сбор и анализ данных о частоте заболевания в различных регионах страны, выявление мутагенных факторов, уточнение вопросов патогенеза.

Сегодня эти задачи становятся особенно актуальными в связи с совершенствованием методов генетической диагностики и появлением направленных подходов к терапии ПМД Дюшенна. Установлено, что ПМД Дюшенна (OMIM # 310200) и ее аллельная форма ПМД Беккера (OMIM # 300376) входят в группу дистрофинопатий и связаны с мутациями гена белка дистрофина [14, 15]. Ген дистрофина — один из самых крупных в геноме человека, расположен на Х-хромосоме (локус Xp21.2). При дистрофинопатиях выявляются мутации (чаще всего делеции) одного или нескольких экзонов гена, реже точковые мутации или дупликации. Любая из этих мутаций, нарушающая рамку считывания, приводит к тому, что ген не может быть транслирован в белок, что приводит к развитию заболевания. При ПМД Дюшенна содержание дистрофина в пораженных мышцах не превышает 3% от нормального, а при ПМД Беккера находится в диапазоне от 3 до 20%.

В 1994 г. опубликованы результаты скрининг-диаг- ностики у больных ПМД Дюшенна для выявления делеций в гене дистрофина, впервые проведенной в России совместно сотрудниками кафедры Л.О. Бадаляна и Медико-генетического научного центра РАМН [16]. Из 92 обследованных мальчиков у 36 были обнаружены делеции. Делеции распределены неравномерно — наиболее часто они встречаются в 2 областях гена, это так называемые «горячие участки»: в середине гена это 45–52 экзоны и в 5’области это 3–19 экзоны. Делеции, затрагивающие по крайней мере 1 экзон в области экзонов 45–52 гена DMD, были обнаружены у 24 пациентов, что составляет 67% найденных делеций [16].

Дистрофин — белок, на долю которого в норме приходится около 0,002% массы мышечного белка, но он обеспечивает ряд важных функций, в том числе поддержание стабильности мышц во время движения [14, 15, 17]. Эта стабильность достигается за счет того, что дистрофин соединяет цитоскелет мышечных волокон сарколеммой и опосредованно с окружающим его внеклеточным матриксом. Дистрофин имеет вытянутую форму и одним своим концом крепится к актину, а другим — к мембранному дистрогликановому комплексу, также заякоренному к белку цитоскелета спектрину изнутри и белкам внеклеточного матрикса снаружи клетки. В отсутствие дистрофина комплексы ассоциированных с ним белков теряют свою стабильность. Известно, что в состав костамеров входят два белковых комплекса, вероятно имеющих сходные функции: дистрофин-гликопротеиновый и интегрин-винкулин-талиновый. Повреждения различных звеньев этой сложной и не до конца изученной системы могут приводить к различным формам ПМД [17]. Вероятно, в силу сложного строения данной системы и дублирования белками костамеров функций друг друга даже полное отсутствие экспрессии дистрофина, приводящее к ПМД Дюшенна, не нарушает полностью связь между актино-миозиновыми комплексами, мембраной и внеклеточным матриксом, но значительно ослабляет ее прочность. В результате сарколемма при мышечном сокращении подвергается механическим повреждениям. Потеря ее целостности приводит к некрозу мышечных волокон. В начале заболевания мышечные волокна сохраняют способность к регенерации за счет пула миосателлитов (относящихся к стволовым клеткам), который постепенно истощается, и патологический процесс завершается мышечной дегенерацией и фиброзом [17].

В целенаправленных исследованиях при ПМД Дюшенна не было установлено корреляций между размерами делеции и тяжестью клинических проявлений [17, 18]. Обычно к возникновению заболевания приводит сдвиг рамки считывания в гене дистрофина, вызывающий преждевременную терминацию трансляции и нонсенс-опосредованный распад мРНК, нонсенс-мутации, а также крупные делеции в участках гена, кодирующие N- и С-концы дистрофина, в результате чего полностью нарушается связывание либо с актином, либо с мембранным комплексом дистрогликанов. При этом в пораженных мышцах практически полностью отсутствует белок дистрофин [17, 18].

Среднего размера делеции в середине гена, не нарушающие рамки считывания, обычно ассоциированы с ПМД Беккера, для которой характерны менее тяжелые симптомы, многие пациенты сохраняют способность к самостоятельному передвижению и в зрелом возрасте [17, 18]. Таким образом, данные современных исследований позволяют по-новому интерпретировать семейные случаи атипичной псевдогипертрофической проксимальной ПМД у пациентов мужского пола, описанные в работах Л.О. Бадаляна и соавт. [10–12].

Еще одной большой и гетерогенной группой ННМЗ являются конечностно-поясные формы ПМД (КП-ПМД), ранее рассматривавшиеся в рамках ювенильной формы ПМД Эрба–Рота. Их клинический полиморфизм также подробно изучался Л.О. Бадаляном и соавт. [2, 19, 20]. «Наблюдения показывают, что ПМД является заболеванием преимущественно детского возраста … Нет оснований называть форму Эрба–Рота ювенильной, т.к. она начинается в детском возрасте. В наших наблюдениях у 66% больных заболевание проявилось в возрасте до 14 лет, причем у большей части первые признаки болезни обнаружились в возрасте от 5 до 10 лет. Мы не можем отметить, что эта форма миопатии может быть оценена прогностически как более благоприятная, чем форма Дюшенна, хотя такое впечатление может сложиться в связи с относительно более частым возникновением первых симптомов болезни при болезни Эрба–Рота в подростковом, юношеском и даже зрелом возрасте. В тех случаях, когда тазово-плечевая миопатия Эрба–Рота возникает в раннем возрасте, течение болезни носит столь же злокачественный характер, как и при миопатии Дюшенна, что, по-видимому, отражает общую закономерность течения патологических процессов в этом возрасте. В целом же клинический полиморфизм этих двух основных форм ПМД может быть столь значительным, что вопросы их дифференциально-диагностического разграничения в определенных случаях представляют собой сложную задачу» [2].

Данные молекулярно-генетических исследований последних лет убедительно подтвердили генетическую гетерогенность КП-ПМД и с новых позиций позволили подойти к их классификации (таблица) [21]. Благодаря прогрессу в генетических исследованиях, к настоящему времени идентифицировано более 30 форм КП-ПМД. Таким образом, существует их широкий спектр с клиническими различиями между подтипами. В 2017 г. пересмотрено определение КП-ПМД, предложена новая классификация их подтипов [21]. После аббревиатуры LGMD (Limb-Girdle Muscular Dystrophy) необходимо добавлять цифру 1 (что означает аутосомно-доминантный тип наследования) или 2 (аутосомно-рецессивный тип наследования). После цифры приводится буква латинского алфавита, которая указывает на конкретную форму ПМД.

 

Современная классификация КП-ПМД

Modern classification of limb-gridle progressive muscular dystrophies (PMD)

Аутосомно-доминантные формы конечностно-поясных ПМД Autosomal dominant forms of limb-gridle PMD
Название Name	Ген / локус Gene / locus	Белок Protein
LGMD D1	DNAJB6 / 7q36	DNAJ / HSP40 гомолог, подсемейство B, член 6 DNAJ / HSP40 homolog, subfamily B, member 6 α1, α2, α3
LGMD D2	TNPO3 / 7q32	Транспортин 3 Transportin 3
LGMD D3	HNRPDL / 4q21	Гетерогенный ядерный рибонуклеопротеин D-подобный белок Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein D-like protein
LGMD D4	CAPN3 / 15q15	Кальпаин-3 Calpain-3
LGMD D5	Bethlem 1 COL6A1 / 21q22 COL6A2 / 21q22 COL6A3 / 2q37	Коллаген 6 субъединицы α1, α2, α3 Subunits of Type 6 Collagen α1, α2, α3
Аутосомно-рецессивные формы конечностно-поясных форм ПМД Autosomal recessive forms of limb-gridle PMD
Название Name	Ген / локус Gene / locus	Белок Protein
LGMD R1	CAPN3/15q15	Кальпаин-3 Calpain-3
LGMD R2	DYSF / 2p13	Дисферлин Dysferlin
LGMD R3	SGCA / 17q21	α-Саркогликан α-Sarcoglycan
LGMD R4	SGCB / 4q12	β-Саркогликан β-Sarcoglycan
LGMD R5	SGCG / 13q12	γ- Саркогликан γ-Sarcoglycan
LGMD R6	SGCD / 5q33	δ- Саркогликан δ- Sarcoglycan
LGMD R7	TCAP / 17q12	Телетонин Teletonin
LGMD R8	TRIM32 / 9q33	Ген, содержащий трехчастный мотив, 32 Gene containing a three-parts motive, 32
LGMD R9	FKRP / 19q13	Фукутин-связанный протеин Fucutin-bound protein
LGMD R10	TTN / 2q24	Титин Titin
LGMD R11	POMT1 / 9q34	O-маннозил-трансфераза 1 O-mannosyl transferase 1
LGMD R12	ANO5 / 11p14	Аноктамин 5 Anoctamine 5
LGMD R13	FKTN / 9q31	Фукутин Fucutin
LGMD R14	POMT2 / 14q24	O-маннозил-трансфераза 2 O-mannosyl transferase 2
LGMD R15	POMGnT1 / 1p32	O-связанная манноза β1,2-N-ацетилглюкозаминилтрансфераза O-linked mannose β1,2-N-acetylglucosaminyl transferase
LGMD R16	DAG1 / 3p21	Дистрофин-ассоциированный гликопротеин 1 Dystrophin-associated glycoprotein 1
LGMD R17	PLEC1 / 8q24	Плектин 1 Pectin 1
LGMD R18	TRAPPC11 / 4q35	Транспортный комплекс белковых частиц, субъединица 11 Subunit 11 of the transport complex of protein particles
LGMD R19	GMPPB / 3p21	Манноза-1-фосфат гуанилтрансфераза бета Mannose-1-phosphate guanyl transferase beta
LGMD R20	ISPD / 7p21	Содержащий изопреноид-синтазный домен Containing isoprenoid synthase domain
Аутосомно-рецессивные формы конечностно-поясных форм ПМД Autosomal recessive forms of limb-gridle PMD
Название Name	Ген / локус Gene / locus	Белок Protein
LGMD R21	POGLUT1 / 3q13	Протеин О-глюкозилтрансфераза 1 Protein O-glucosyl transferase 1
LGMD R22	COL6A2 / 21q22	Коллаген 6, субъединица α2 α2 Subunit of Type 6 collagen
LGMD R23	LAMA2 / 6q22	Ламинин α2 Laminin α2
LGMD R24	POMGNT2 / 3p22	Гликозилтрансферазоподобный домен, содержащий белок 2 Glycosyl transferase-like domain containing protein 2
LGMD R25	POPDC1 / 6q21	Ген, содержащий Попай-домен Gene containing Popeye domain

 

С 1990-х гг. проблема ННМЗ стала активно разрабатываться в отделе клинической психоневрологии Московского НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава РСФСР (ныне — НИКИ педиатрии им. Ю.Е. Вельтищева РНИМУ им. Н.И. Пирогова), которым руководили ученики Л.О. Бадаляна — сначала профессор И.А. Скворцов, а затем — профессор П.А. Темин. В 2009 г. здесь был создан Детский научно-практический центр нервно-мышечной патологии под руководством канд. мед. наук Д.А. Харламова.

Перед сотрудниками центра были поставлены такие задачи:

• проведение анализа состояния диагностики и лечения нервно-мышечных заболеваний в Российской Федерации;
• разработка новых технологий диагностики, лечения, реабилитации детей с врожденными и приобретенными заболеваниями нервно-мышечной системы;
• координация планирования и проведения научных исследований в области нервно-мышечной патологии с профильными медицинскими учреждениями Российской Федерации;
• оказание специализированной, в том числе высокотехнологической, медицинской помощи детям, страдающими заболеваниями нервно-мышечной системы;
• обучение врачей, работающих в области нервно-мышечной патологии, посредством чтения лекций, издания методических рекомендаций, пособий и других материалов.

С 2014 г. в НИКИ педиатрии им. Ю.Е. Вельтищева научное руководство Детским научно-практическим центром нервно-мышечной патологии осуществляет канд. мед. наук старший научный сотрудник Д.В. Влодавец.

Основными диагностическими методами, применяемыми в центре, являются:

• неврологический осмотр, специализированный на выявлении особенностей клинической картины у пациентов с НМЗ и проведение различных моторных шкал;
• определение активности фермента креатининфосфокиназы в биохимическом анализе крови;
• стимуляционная и игольчатая ЭНМГ;
• биопсия мышечной ткани с последующим морфологическим и иммуногистохимическим изучением материала;
• МРТ мышц;
• различные генетические методы диагностики: секвенирование по Сэнгеру, секвенирование нового поколения (NGS), мультиплексная лигазозависимая амплификация (MLPA) и др.

С 2014 г. здесь формируется регистр пациентов с ПМД Дюшенна и ПМД Беккера, основными задачами которого является составление полных списков пациентов, обеспечение проведения всем пациентам генетической диагностики [22–24].

При сборе информации о пациентах, которые включаются в базу данных, учитываются следующие показатели:

• возраст пациента;
• возраст пациента в момент постановки диагноза;
• возраст на момент генетического подтверждения;
• все проведенные генетические тесты;
• данные по биопсии мышечной ткани;
• иммуногистохимические маркеры;
• возраст на момент начала гормональной терапии;
• продолжительность приема гормонов;
• возраст пациента на момент потери способности к самостоятельному передвижению;
• возраст на момент смерти;
• тестирование пациента и родителей для определения качества жизни;
• данные о носительстве мутаций у матерей.

На текущий момент эта база данных содержит сведения о 738 пациентах (616 с фенотипом ПМД Дюшенна и 87 с фенотипом ПМД Беккера) [24]. Кроме того, выявлено 35 пациентов с другими КП-ПМД, у которых изначально предполагались ПМД Дюшенна или ПМД Беккера, но эти диагнозы не были подтверждены генетическими методами.

Проведение этим пациентам генетической диагностики организуется в молекулярно-генетических лабораториях по всему миру, в том числе по международными грантам (ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова», Москва, Россия; Utah Genome Center, Salt Lake City, USA; Centogene AG, Rostok, Germany (Granted by PTC Therapeutics); ООО «Научно-исследовательский Центр Генной Медицины», Москва, Россия; ООО «Геномед», Москва, Россия; ООО «Центр Генетики и Репродуктивной Медицины «ГЕНЕТИКО», Москва, Россия; Medical Genetics unit of UNIFE, Ferrara, Italy; ООО «Генотек», Москва, Россия).

Формирование регистра пациентов с дистрофинопатиями имеет значение и в связи с возможностью появления новых методов их лечения. Наиболее перспективные современные мировые тенденции в разработке патогенетической терапии ПМД Дюшенна включают в себя несколько направлений [25–27]:

• применение препарата аталурен, способного работать на уровне сплайсинга пре-мРНК и позволяющего «прочитывать сквозь» точечные нонсенс-мутации в гене DMD;
• применение антисмысловых олигонуклеотидов, работающих по технологии экзон-скиппинга. Такие препараты уже разработаны для экзон-скиппинга 51, 45 и 53 экзонов;
• редактирование генома и, в частности гена DMD, по технологии CRISP/Cas9;
• генная терапия, основанная на внедрении в геном аденоассоциированного вируса (AVV) ДНК микродистрофина и использование вирусного вектора как доставщика в клетку;
• усиление активности работы гена утрофина (белка, выполняющего роль дистрофина в эмбриональном периоде);
• увеличение мышечной массы и силы за счет применения ингибиторов миостатина (например, фоллистатина);
• применение препаратов, противодействующих возникновению и прогрессированию фиброза (например, гивиностата);
• воздействие на хрупкость клеточных мембран мио- цитов — разработка новых глюкокортикоидных стероидных препаратов, которые были бы эффективнее, чем применяемые сейчас преднизолон и дефлазакорт (например, вамопролон).

Наличие собственной базы данных о пациентах с ПМД Дюшенна позволило сотрудникам Детского научно-практического центра нервно-мышечной патологии участвовать в большом количестве международных, двойных слепых, рандомизированных клинических исследований и первыми применить новые уникальные препараты для лечения пациентов с нервно-мышечными заболеваниями. Российские пациенты получили ранний доступ к самой современной разрабатываемой в мире терапии ННМЗ, а российские врачи — опыт применения самых передовых препаратов. Так, с 2018 г. сотрудники Детского научно-практического центра нервно-мышечной патологии участвуют в международных клинических исследованиях патогенетической терапии у пациентов со спинальной амиотрофией. В рамках этого проекта впервые в России были применены малые молекулы: рисдиплам и бранаплам, а 01.07.2019 осуществлено первое в России введение препарата нусинерсен (торговое название «Спинраза») в рамках программы раннего доступа пациенту со спинальной амиотрофией 1-го типа (болезнь Верднига–Гоффманна) [28, 29].

Исследования по проблеме ННМЗ, проведенные Л.О. Бадаляном и его учениками, положили основу для решения многих вопросов, связанных с диагностикой и лечением этих тяжелых, прогрессирующих заболеваний, во многом предвосхитили представления об их патогенетических механизмах, которые в последние годы нашли подтверждение при применении современных молекулярно-генетических методов.

Для многих форм ННМЗ сегодня разрабатывается этиопатогенетическое лечение, при этом применяются различные терапевтические подходы. Однако предпосылки к этому закладывались в научных исследованиях и достижениях предыдущих поколений неврологов, генетиков, биологов, благодаря которым:

• были открыты гены, отвечающие за развитие заболеваний;
• детально изучены патогенетические механизмы ННМЗ, сопровождающихся столь гетерогенной клинической картиной;
• накоплены опыт и данные для формирования пациентских регистров, определяющих группы, для которых разрабатывается тот или иной препарат,
• для таких исследований была создана финансовая основа (в виде грантов и других источников).

Благодаря этому на современном этапе активно разрабатывается лечение для КП-ПМД, например, кальпаинопатий, дисферлинопатий, коллагенопатий, FKRP-связанной мышечной дистрофии, ламининопатий.

About the authors

Nikolay N. Zavadenko

N.I. Pirogov Russian National Research Medical University

Author for correspondence.
Email: zavadenko@mail.ru
Russian Federation, Moscow

Dmitry V. Vlodavets

N.I. Pirogov Russian National Research Medical University; Academician Yu. E. Veltischev Research and Clinical Institute for Pediatrics of the N.I. Pirogov Russian National Research Medical University

Email: zavadenko@mail.ru
Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files