The role of the gut microbiota in the development of coronary artery atherosclerosis

Full Text

Введение

В России по данным Росстата в 2020г смертность от болезней органов системы кровообращения как в целом, так и среди трудоспособного населения занимает лидирующее место, что является остросоциальной проблемой [1]. Показатели остаются стабильно высокими на протяжении многих лет. В 2020г смертность от болезней системы кровообращения составила 640,8 на 100 000 населения, а в 2022г - 640,3 на 100 000 населения, при этом они составляют от 23,3% всех смертей у женщин трудоспособного возраста и 32,6% у мужчин [1, 2]. Атеросклероз коронарных артерий вносит значительный вклад в развитие патологии сердечно-сосудистой системы, являясь причиной большей части нозологий входящих в группу ишемической болезни сердца (ИБС), а смертность от ИБС в 2020 году является подавляющей причиной смерти от заболеваний системы кровообращения и составляет 347,3 на 100 000 населения [1]. Несмотря на активное проведение профилактических мероприятий, направленных на борьбу с модифицированными факторами кардиоваскулярного риска, стремительные урбанизация и индустриализация ведут к изменению образа жизни все большей части населения, что приводит к “пандемии” метаболических заболеваний, атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний [3]. Данная проблема побуждает исследовать данную группу заболеваний, искать новые механизмы патогенеза и новые подходы к терапии.

Целью настоящего обзора является анализ научных источников о механизмах влияния микрофлоры кишечника на липидный обмен и их роли в развитии атеросклероза коронарных артерий, также будут рассмотрены связи изменения микробиома и липидного обмена.

Современные представления о кишечной микробиоте

Кишечная микрофлора состоит из огромного количества бактерий, которое превышает общее количество клеток человека в 10 раз и насчитывает около 100 триллионов. Усовершенствованные методы секвенирования позволили идентифицировать в кишечнике человека более 22 миллионов различных микробных генов, что превышает количество генов человека более чем в 100 раз [4]. Исследования микробиоты желудочно-кишечного тракта позволили выделить около 2172 видов микроорганизмов, большая часть из которых (93,5%) принадлежит к Proteobacteria, Firmicutes, Actinobacteria и Bacteroidetes [5]. Благодаря международным проектам Human Microbiome Project (США) и MetaHIT (Проект Европейского союза по метагеномике кишечника человека, 2008-2012гг) были выявлены взаимосвязи с наследственностью, возрастом, весом, изменением обмена веществ и метаболическими заболеваниями, что дало толчок развитию индивидуальной (персонифицированной) медицины [6, 7]. В рамках исследования MetaHIT в 2011г в журнале Nature М. Арумугам с соавторами в статье “Enterotypes of the human gut microbiome” выделили три энтеротипа в зависимости от преобладания типа микроорганизмов. Первый энтеротип характеризуется доминированием Bacteroidetes. Для данного энтеротипа характерно высокая активность в отношении разложения углеводов и синтеза антиоксидантных витаминов. Второй энтеротип с преобладанием бактерий рода Prevotella имеет способность к расщеплению слизи. Третий энтеротип с преобладанием Ruminococcus, которые характеризуются расщеплением и трансмембранным транспортом углеводов [8]. Энтеротип 1 считается наиболее благоприятным в отношении прогноза атеросклеротического поражения сосудов, в то время как энтеротипы 2 и 3 предрасполагают к более раннему развитию атеросклероза.

Дислипидемические нарушения часто сочетается со значительными дисбиотическими нарушениями в кишечнике, а именно связаны со снижением бифидо- и лактобактерий [9].

Патогенез атеросклероза

Теорий развития атеросклероза существовало множество: инфильтрационная (Н.Н. Аничков), нервно-метаболическая (А.Л. Мясников), иммунологическая (А.Н. Климов, В.А. Нагорнев), рецепторная (Гольдштейна-Брауна), бактериальная (вирусная), моноклональная, перекисная, генетическая [10].

На данный момент “классической” в патологической анатомии принята теория “ответа на эндотелиальное повреждение” [11], которая объединяет и дополняет вышеперечисленные. Суть этой теории заключается в воздействии повреждающих факторов на эндотелий сосудов (гемодинамические, иммунологические, химические), приводящие к дисфункции эндотелия на фоне существующей дислипидемии, с последующим запуском ключевых патогенетических звеньев эндотелиального повреждения - оксидативного стресса и активацией провоспалительных цитокинов. Оксидативный стресс связан с повреждением антиоксидантной системы, а именно с нарушением секреции супероксиддисмутазы. При этом липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) попадают в субэндотелиальный слой и под действием активных форм кислорода происходит их модификация до окисленных ЛПНП, которые индуцируют пролиферацию провоспалительных транскрипционных факторов, что приводит к экспрессии хемокинов и факторов адгезии на поверхности эндотелия, способствуя рекрутизации моноцитов с их активной миграцией в субэндотелиальное пространство и преобразованием в макрофаги [11]. Макрофаги продуцируют медиаторы и активные формы кислорода, что приводит к большему окислению модифицированных ЛПНП с их последующим фагоцитозом (формирование “пенистых клеток”, которые образуют ядро атероматозной бляшки). Продукция макрофагами медиаторов воспаления способствует пролиферации гладкомышечных клеток и миофибробластов с образованием фиброзной покрышки [11].

Исследования последних лет изменили вектор поиска возможных причин развития атеросклероза и мер его профилактики. На 81-м Конгрессе Европейского атеросклеротического общества в Лионе в 2013г обсуждалась теория “атеросклеротического микробиома”, которая отражает связь между развитием атеросклероза и особенностями микрофлоры кишечника. Вклад микробиома в развитие нарушений липидного обмена и атеросклероза определяется несколькими механизмами: синтез проатерогенных метаболитов (триметиламин-N-оксид, короткоцепочечные жирные кислоты), изменение иммунологической реактивности организма, индукция вялотекущего воспаления (рис. 1) [12].

 

Рисунок 1. Основные механизмы развития кардиометаболических заболеваний, ассоциированные с кишечной микробиотой. TMAO: триметиламин-N-оксид, КЦКЖ: короткоцепочечные жирные кислоты, ВСАА: аминокислоты с разветвленной цепью. “± ” указывает либо на положительное, либо на отрицательное влияние, “-“ указывает на отрицательное влияние. Адаптировано из Kappel, B.A., Federici, M. Gut microbiome and cardiometabolic risk. Rev. Endocr. Metab. Disord 20, 399–406 (2019). DOI: 10.1007/s11154-019-09533-9

 

Триметиламин-N-оксид

Вклад микробиоты в синтез проатерогенных веществ заключается в способности некоторых микроорганизмов кишечной микрофлоры к превращению лецитина, L-карнитина и холина, содержащегося в продуктах животного происхождения, в триметиламин (ТМА), который в свою очередь в печени человека под действием флавинсодержащей монооксигеназы 3 (ФМО3) трансформируются в триметиламин-N-оксид (ТМАО) [13, 14, 15, 16]. Роль ТМАО в развитии атеросклероза и ИБС заключается в наличии нескольких механизмов: способности ТМАО к ингибированию обратного транспорта холестерина, регуляции экспрессии генов эндотелиальных и иммунных клеток, стимуляции образования пенистых клеток из макрофагов, повышению адгезии тромбоцитов [17]. Образованию пенистых клеток из макрофагов способствует возможность ТМАО к активации белка теплового шока HSP60, и как следствие запуска данного процесса через активацию Toll-подобных рецепторов макрофагов [18]. Среди микроорганизмов достоверно повышающим уровень ТМАО относят микроорганизмы типа Firmicutes, а именно Clostridium, Enterococcus, Streptococcus [18, 19]. В крупном исследовании, которое было проведено в 2013г Уилсон Танг и соавторами и результаты которого были опубликованы в The New England Journal of Medicine, была установлена абсолютная связь микробиоты с повышением уровня ТМАО. При этом применение антибактериальных препаратов достоверно снизило уровень триметиламин-N-оксида в плазме исследуемых [20]. Исследования показали, что уровни TMAO в плазме крови связаны с риском ССЗ и ИБС в том числе [21]. А опубликованное в 2021г исследование Уилсон Танг и его соавторов, рассматривает возможность использования ТМАО как маркера риска коронарного атеросклероза независимо от традиционных факторов риска [22].

Желчные кислоты

Помимо синтеза проатерогенного ТМАО некоторые представители микробиоты кишечника способны изменять метаболизм холестерина, действуя через модификацию желчных кислот (ЖК). Рассматриваются варианты действия микроорганизмов на обмен ЖК, заключающиеся в их деконъюгации [23]. Данный механизм осуществляется за счет наличия у бактерий фермента под названием гидролаза желчных солей (ГЖС), который имеется у грамположительных кишечных бактерий, включая Lactobacillus, Clostridium, Listeria и Bifidobacterium. Представители рода Bacteroides являются единственными грамотрицательными бактериями, обладающими активностью ГЖС. В результате деконъюгации формируются свободные холевые кислоты, которые плохо реабсорбируются в кишечнике. Следствием избытка свободных холевых кислот является активация фарнезоидных Х-рецепторов в печени, которая ведет к подавлению фемента 7 α-гидроксилазы (CYP7A1), ответственного за превращение холестерина в ЖК [24]. Данные реакции приводят к изменению соотношения холестерин - ЖК, в сторону повышения уровня холестерина.

Генетический материал бактерий

Признаком участия микробиоты в атерогенезе является наличие остатков генетического материала бактерий (дезоксирибонуклеиновой кислоты) в атеросклеротических бляшках [25]. И если ранее это рассматривалось учеными как непосредственное повреждение стенки сосудов патогенными бактериями, циркулирующими в крови [26], то сейчас благодаря результатам последних исследований и наличию данных о метагеноме известно, что это генетический материал микробиоты кишечника. Исследования атеросклеротических бляшек коронарных артерий после аутопсии показывали наличие в них дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) бактерий и чаще всего в них определялась Chlamydia pneumonia. При этом достоверных доказательств связи Chlamydia pneumonia с нестабильностью атеросклеротических бляшек не выявлено. Кроме Chlamydia pneumonia по результатам исследования аутопсийного материала определялось более 50 видов бактерий [27]. Исследования, проведенные Д. Фукуда и соавт., подтверждают наличие связи циркулирующих бактериальных ДНК с активацией Toll-подобными рецепторами 9 типа и их общей связи с прогрессированием коронарного атеросклероза в прямой зависимости от концентрации циркулирующей ДНК [28].

Короткоцепочечные жирные кислоты

Короткоцепочечные жирные кислоты (КЦКЖ) выполняют функции сигнальных молекул в организме человека, связываясь с рецепторами GPR41 и GPR43, участвуют в регуляции иммунных клеток и синтезе цитокинов [29]. Считается, что КЦЖК, а именно пропионат, бутират, ацетат являются результатом их метаболизма бактериями кишечника сложных углеводов. Выявлены представители микрофлоры кишечника, ответственные за синтез тех или иных КЦЖК. Основными бактериями, производящими КЦЖК, являются виды Eubacterium, Roseburia, Faecalibacterium и Coprococcus [30]. К наиболее значимым продуцирующим ацетат и пропионат бактериям относится тип Bacteroidetes, тогда как бактерии типа Firmicutes продуцируют большое количество бутирата [31]. Относительно КЦКЖ и их роли в прогрессировании атеросклероза данные не столь однозначны. Бутират по мнению многих исследователей считается метаболитом, улучшающим прогноз течения атеросклероза. Исследования указывают на изменения соотношения микробиоты, продуцирующей КЦЖК у людей, страдающих атеросклерозом. Так следует отметить уменьшение количества бутират-продуцирующей флоры, к которой относятся Roseburia intestinalis, Faecalibacterim prausnitzii, по сравнению со здоровыми людьми [32, 33]. Существуют данные о благоприятном влиянии диеты, содержащей 1% бутирата, на уменьшение и стабилизацию атеросклеротических бляшек у мышей. Исследование проводимое Агилар и соавт. в течение 10 недель, показало снижение атеросклероза аорты, уменьшение макрофагальной инфильтрации и повышение коллагена в атеросклеротической бляшке, а соответственно ее стабилизации [33]. Помимо этого, бутират способен ингибировать 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим А-редуктазу, что ведет к предотвращению синтеза холестерина [34].

 В исследованиях на крысах было установлено, что пропионат ингибирует включение ацетата в жирные кислоты и холестерина в гепатоциты крыс, тем самым снижая уровень холестерина в сыворотке крови, ацетат же наоборот стимулирует синтез холестерина, так как является его субстратом [35].

Однако достоверные данные о КЦКЖ и их влиянии на атеросклероз подтверждаются по большей части исследованиями на животных, а данных об исследованиях с участием людей проведено мало, что требует дополнительного изучения функций этих метаболитов.

Липополисахарид

Важную роль в исследовании влияния микробиоты кишечника на липидный обмен имеет липополисахарид (ЛПС), входящий в состав наружной мембраны грамотрицательных бактерий. Микробиота кишечника является основным источником липополисахарида, способствуя до 1 г липополисахарида в качестве кишечного резервуара [36]. Основной особенностью для реализации данного механизма является наличие незначительного повышения ЛПС, получившего название “метаболическая эндотоксемия” [37]. Считается, что ЛПС способен выступать в качестве сигнальной молекулы для Toll-подобных рецепторов 4 типа c активацией провоспалительных сигнальных путей [38, 39], что также приводит к формированию пенистых клеток, и опосредованно увеличивает оксидативный стресс, что было показано в исследовании Р. Корневале и соавторов в 2018г [40]. Исследования подтверждают наличие корреляции уровня ЛПС и показателей липидного профиля, однако требуются расширенные исследования по возрасту и численности выборок [41].

Заключение

Исследования последних лет выявили множество новых особенностей микробиоты кишечника человека. Участие кишечной микробиоты в липидном обмене и атерогенезе является актуальной проблемой в аспекте стабильно лидирующих позиций сердечно-сосудистой патологии. Исследование роли микробиоты кишечника в развитии атеросклероза коронарных артерий крайне перспективное направление, которое меняет взгляд на традиционные методы профилактики и лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы. На данный момент уже выявлено несколько доказанных механизмов влияния метаболитов микробиоты на развитие и прогрессирование атеросклероза, которые захватывают большую часть звеньев патогенеза общепринятой теории развития атеросклероза [42]. Так проведенные исследования относительно микробиотического метаболита ТМАО уже предлагают его как независимый фактор риска развития ССЗ и атеросклероза коронарных артерий [43]. КЦКЖ связаны с составом микробиоты кишечника и зависят от преобладания той или иной флоры. Их роль в прогрессировании ИБС неоднозначна, но имеет место предположение о благоприятном влиянии бутирата, как метаболита снижающего процессы воспаления и стабилизирующего атеросклеротическую бляшку. ДНК кишечной микробиоты способствует хроническому воспалению и связан с развитием атеросклероза коронарных артерий. ЛПС грамотрицательных бактерий следует считать не менее важными в патогенезе атеросклероза, так как ЛПС является мощнейшим повреждающим эндотелий и активирующим иммунные клетки фактором. Таким образом, можно сделать вывод о том, что кишечная микробиота достоверно влияет на развитие атеросклероза коронарных артерий. Может выступать как инициатором процесса, так и приводить к его прогрессированию. Описанные факты дают предпосылки к развитию нового взгляда на течение и прогноз коронарного атеросклероза. Роль кишечной микробиоты и возможности ее коррекции требуют дальнейшего исследования, но открывают широкие перспективы и стратегии в решении глобальной проблемы сердечно-сосудистых заболеваний.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что данная работа, её тема, предмет и содержание не затрагивают конкурирующих интересов.

About the authors

T. A. Safiulina

Omsk State Medical University

Author for correspondence.
Email: t.a.safiulina@gmail.com

студентка 6 курса лечебного факультета, ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России

Russian Federation

N. A. Morova

Omsk State Medical University

Email: t.a.safiulina@gmail.com
Russian Federation

G. R. Bicbavova

Omsk State Medical University

Email: t.a.safiulina@gmail.com
Russian Federation

References

Supplementary files