Causes and risk factors of primary and secondary osteoporosis in children

Full Text

Список сокращений

ПП – перелом позвонка

МПКТ – минеральная плотность костной ткани

НО – несовершенный остеогенез

ДЦП – детский церебральным параличом

ИПП – ингибитор протонной помпы

STOPP – Steroid-Associated Osteoporosis in the Pediatric Population

ВЗК – воспалительные заболевания кишечника

БК – болезнь Крона

 

Введение

В практической работе педиатр может столкнуться со случаями переломов у детей [8]. При этом переломы могут быть не только следствием непосредственного травматического воздействия, но и могут быть связаны со снижением прочностных характеристик кости, что является одним из проявлений остеопороза. В связи с этим очень важно своевременно определить истинную причину таких повреждений, проявлять настороженность в выявлении скрытых переломов позвонков, особенно у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к формированию остеопороза. Своевременная диагностика первичного и вторичного остеопороза позволит как можно раньше начать медикаментозную коррекцию и предупредить возможные будущие переломы. Педиатру необходимо понимать какие механизмы лежат в основе ремоделирования костной ткани ребенка и какие факторы могут нарушить этот динамический процесс. Данный обзор литературы является попыткой очертить круг факторов риска и наиболее значимых причин, провоцирующих формирование первичного и вторичного остеопороза у детей.

Основная часть

1. Определение детского остеопороза

В 2013 году целевая группа, созванная Международным обществом клинической денситометрии, разработала положения по педиатрии, которые определяют детский остеопороз [11, 34]. Согласно этим положениям, остеопороз у детей определяется наличием клинически значимого перелома (т.е. перелома позвонка (ПП)) или значительного перелома в анамнезе и низкой минеральной плотности костной ткани (МПКТ).

Стоит подчеркнуть, что очень важно вовремя выявлять ПП, которые в некоторых случаях может протекать бессимптомно. Для этого существуют официальные положения, используемые педиатрами для выявления остеопороза.

1. Компрессионные ПП при отсутствии местного заболевания или высокоэнергетической травмы, независимо от содержания минеральных веществ в костной ткани.
2. Наличие клинически значимого перелома и отклонение от нормы содержания минеральных веществ в костной ткани. Клинически значимыми переломами являются:

2.1. два или более перелома длинных костей к 10 годам;

2.2. три или более перелома длинных костей в любом возрасте до 19 лет.

В последнее время использование строгих критериев для определения остеопороза у детей оспаривается. Более современный взгляд предлагает учитывать дополнительные характеристики, включая физическое состояние и соответствующую вероятность перелома, использование лекарственных средств (глюкокортикоидов), признаки генетического нарушения, клинические особенности перелома, включая место и направление, а также содержание минеральных веществ в кости [68].

Остеопороз у детей отличается от остеопороза у взрослых по механизмам возникновения (патогенезу), диагностике, мониторингу и стратегиям лечения. Первичный остеопороз включает в себя в основном несовершенный остеогенез, но существуют и другие причины хрупкости костей у детей, требующие своевременного лечения. В частности, вторичный остеопороз может быть результатом гиподинамии и/или ятрогенных причин, таких как использование стероидов при хроническом воспалении, задержки или остановки полового созревания и некоторых наследственных заболеваний, например, талассемии.

2. Механизмы остеопороза

В детском возрасте костная масса и, в значительной степени, прочность определяются ростом и ремоделированием существующей кости. Три ключевые специализированные клетки позволяют создавать костную ткань и поддерживать ее прочность (рис. 1): остеобласты (костеобразующие клетки), остеокласты (клетки разрушающие кость) и остеоциты (воспринимают и передают регуляторные сигналы). Остеобласты и остеокласты тесно связаны между собой как ремоделирующие единицы, которые постоянно обновляют и восстанавливают кость. Регуляторные сигналы между всеми тремя единицами важны для обеспечения прочности кости. Нарушение этой сигнализации может привести к изменению прочности кости, что может потребовать коррекции фармакологическими средствами. В норме у детей наблюдается закономерное увеличение костной массы, при этом формирование и минерализация кости остеобластами превышает резорбцию остеокластами [52]. При остеопорозе этот баланс нарушается либо из-за первичных (генетических) причин, либо под воздействием вторичных (приобретенных) причин, что приводит к недостаточной костной массе и снижению устойчивости кости к механическим нагрузкам.

 

Рис. 1. Взаимоотношения главных клеточных элементов, ремоделирующих кость (рисунок Золотовой С.А.).

 

3. Первичный остеопороз

Говоря о первичном остеопорозе, подразумевают генетическую природу хрупкости костей. Наиболее распространенной формой первичного остеопороза у детей является несовершенный остеогенез (НО), встречающийся с частотой 1:15000 – 20000 новорождённых [1, 27]. НО представляет собой группу заболеваний, характеризующихся нарушениями в синтезе или процессинге коллагена I типа, что чаще всего связано с мутациями в генах COL1A1 и COL1A2 [6, 7]. Правда, в настоящее время хорошо известно, что хрупкость костей при НО и других первичных остеопорозах обусловлена не только изменениями коллагена I типа, но и множеством других факторов, включая высокий оборот костной ткани, дисфункцию остеобластов, аномалии матрикса и аномальную минерализацию [10]. Диагноз НО ставится на основании клинического анамнеза и осмотра, подкрепляется положительным семейным анамнезом и другими исследованиями, такими как рентгеновская денситометрия, генетический анализ и гистологические исследования [6, 7].

НО варьируется от легкой до тяжелой степени, в зависимости от степени и частоты переломов, деформаций и задержки роста. Первоначальная классификация 1979 года четырех типов НО (I-IV) [58], основанная на тяжести заболевания, в настоящее время расширена и включает новые формы (V-XV), основанные на мутациях, которые перечислены в базе данных Online Mendelian Inheritance of Man (OMIM; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/) [1, 63]. Кроме того, существует классификация, сопоставляющая генотипы НО с фенотипическими проявлениями [64].

4. Вторичный остеопороз

В настоящее время обращает на себя внимание увеличение числа детей страдающих вторичным остеопорозом.. Вторичный остеопороз является результатом хронических заболеваний и/или побочным эффектом их лечения [49], например, терапия кортикостероидами, противосудорожными препаратами и ингибиторами протонной помпы, которые, как было установлено, влияют на минеральную плотность костной ткани, предрасполагая к переломам [9, 18, 35, 36].Современные терапевтические подходы способствовали увеличению продолжительности жизни пациентов с хроническими заболеваниями, поэтому в настоящее время врачи и пациенты все чаще сталкиваются с долгосрочными последствиями болезней.

Наиболее распространенными причинами являются малоподвижный образ жизни, воспалительные заболевания, в лечении которых используются стероиды, мышечная дистрофия Дюшенна и другие миопатии, лейкемия и другие онкологические заболевания, генетические заболевания (первичный гипогонадизм и талассемия).

4.1. Остеопороз, вызванный малоподвижным образом жизни

Теория механостата, предложенная Фростом [29], дает основание полагать, что развитие прочности костей в детском возрасте происходит под воздействием физических нагрузок, а снижение нагрузок приводит к потере прочности костной ткани, снижению костной массы, что в некоторых случаях закономерно приводит к остеопорозу.

Уже давно известно, что физические упражнения повышают прочность костей. В исследовании среди молодых добровольцев было доказано, что даже кратковременные физические нагрузки увеличивали МПКТ костной ткани бедра и бедренной кости и пяточной кости всего за 12 недель главным образом за счет увеличения периостального костеобразования [19]. Среди спортсменов регулярно занимавшихся тайцзицюань наблюдались аналогичные результаты, причем максимальное улучшение показателя МПКТ наблюдалось после длительного периода занятий этим видом спорта [13]. Существуют также доказательства того, что даже упражнения с низкой ударной нагрузкой, такие как ходьба, могут уменьшить резорбцию костной ткани [57].

Прыжковые упражнения в детском и подростковом возрасте улучшают параметры здоровья костей, хотя неясны точный объем, интенсивность и продолжительность тренировок, которые необходимы для наиболее эффективного улучшения МПКТ и структуры костей без проявления побочных эффектов. Более того, этот положительный эффект физических нагрузок сохраняется в течение долгого времени после окончания тренировок. Следовательно, такие мероприятия необходимо по возможности проводить у здоровых детей, поскольку это может оказать прямое профилактическое воздействие в отношении остеопороза [32]. Аналогичные положительные результаты физических нагрузок были обнаружены не только у здоровых детей, но и у пациентов с ограниченными возможностями, у которых другие виды тренировок убедительно продемонстрировали улучшение МПКТ костей [46].В 2014 году в Швеции было проведено интересное исследование, в котором приняли участие ученики начальных классов. Было показано, что выполняя 20 прыжков в середине урока на каждом уроке, обучающиеся будут выполнять около 120 прыжков в день и, соответственно, 2500 в месяц. При этом улучшались не только показатели костной массы и показатели, связанные с физической формой, но и повышались внимание и даже успеваемость [38].

Снижение физической активности является основной причиной переломов у малоподвижных детей, несмотря на лечение бисфосфонатами, изменяющими МПКТ. Наиболее распространенная форма остеопороза, вызванная малоподвижным образом жизни, встречается у детей с церебральным параличом (ДЦП) [2].Обращает на себя внимание тот факт, что показатели минерализации костной ткани у неамбулаторных пациентов с ДЦП были достоверно хуже в сравнении с амбулаторными пациентами. Кроме того у неамбулаторных пациентов с ДЦП наблюдались более низкие значения МПКТ костей поясничного отдела позвоночника и большее количество переломов в анамнезе [3]

Не все дети с низким уровнем МПКТ нуждаются в медикаментозном лечении, тем более трудно обосновать профилактическое лечение бисфосфонатами. Однако такое лечение можно рекомендовать в рамках подготовки к ортопедической операции, которая как правило требует улучшения качества костной ткани. Согласно последнему консенсусному заявлению, лечение должно проводиться при наличии двух малотравматичных переломов длинных костей (не включая кисти, стопы) или ПП. Продолжительность лечения составляет не менее 12 месяцев. Бисфосфонаты следует применять только после нормализации уровня витамина D, приема кальция, физиотерапии для максимизации подвижности и лечения половыми гормонами при задержке полового созревания или позднем пресенильном гипогонадизме [59].

4.2. Остеопороз, вызванный нарушением питания

Детское ожирение представляет собой международную проблему общественного здравоохранения, имеющую масштабы эпидемии [50]. Всемирная федерация по борьбе с ожирением показала значительный рост избыточной массы тела и ожирения у детей в нескольких регионах с низким, средним и высоким уровнем дохода за последние три десятилетия [61]. В США примерно 17% детей и подростков страдают ожирением, что представляет риск для их дальнейшего состояния здоровья в зрелом возрасте и продолжительности жизни [50, 61].

Избыток жировой ткани вызывает воспаление, окислительный стресс, апоптоз и дисфункции митохондрий [21, 31]. Поэтому ожирение может привести к возникновению диабета второго типа, ожирения печени, сердечно-сосудистых и нейродегенеративных заболеваний, которые могут развиться уже в раннем возрасте [14, 22, 23, 24, 45, 47]. Различные исследования показали предрасположенность к переломам скелета у детей с ожирением [28, 41, 55]. Предположительно жировая ткань влияет на метаболизм костной ткани [40]. Избыток жира может снизить пик костной массы, достигнутый в детском и подростковом возрасте, с потенциальным риском остеопороза во взрослом возрасте [50]. Хрупкость костей у людей с ожирением обусловлена увеличением риска травм при падении, несбалансированным питанием и низкой физической активностью. Несмотря на то, что взаимодействие костной и жировой тканей окончательно не изучено, последние данные свидетельствуют о том, что влияние жировой ткани на кость может быть достаточно специфичным. Отложение висцерального жира может определять негативные последствия для костей, в то время как нормальные жировые депо, по-видимому, положительно влияют на скелет [37]. Кроме того, ожирение может по-разному воздействовать на определенные отделы скелета (например, трабекулярный и кортикальный) и участки (например, несущие вес и не несущие вес) [25].

Ожирение связано с воспалением низкой активности, которое изменяет экспрессию адипонектина, лептина, интерлейкина-6, моноцитарного хемотаксического белка 1, TRAIL, LIGHT/TNFSF14, остеопротегерин и фактор некроза опухоли. Эти молекулы могут влиять на метаболизм костной ткани, что приводит к остеопорозу [33, 43, 53, 54, 62, 70].

4.3. Остеопороз, вызванный нарушением обмена веществ

Метаболизм кальция зависит от его поступления с пищей, всасывания и выведения, уровня витамина D, гормонального действия паратгормона, и кальцитонина, подвижностью пациента, наличием сопутствующих заболеваний и приёмом препаратов.

Витамин D необходим для минерализации костей, так как он помогает усваивать кальций из пищи. В кишечнике всасывается 10-30% употребляемого с пищей кальция. Витамин D напрямую усиливает синтез белка в стенке кишечника, отвечающего за транспорт и всасывание кальция (рис. 1). Дефицит витамина D возникает в основном при соблюдении строгой вегетарианской диеты, так как источником витамина D в основном являются белки животного происхождения [20]. Низкий уровень витамина D приводит к повышению вероятности развития гестационного диабета беременных, низкого веса ребенка при рождении, а у матерей может наблюдаться нарушение костной ткани, остеопороз, гипокальциемия и гипертония [20].

У детей и подростков, которые обычно имеют быстрый темп оборота костной ткани, для удовлетворения потребностей скелетного роста требуется высокое потребление молока, причем такая диета подавляет секрецию паратиреоидного гормона [17, 56] и снижает уровень маркеров костной резорбции, одновременно усиливая рост костей, в то время как высокое потребление мяса не оказывает такого влияния [12].

Гормональное влияние обусловлено паратгормоном, вырабатываемом паращитовидными железами, который регулирует уровень кальция, воздействуя на процесс резорбции костной ткани. За счёт обратной связи этот гормон контролируется уровнем кальция в сыворотке. Другой гормон – кальцитонин – сохраняет целостность костной ткани, контролируя уровень кальция и фосфата, подавляет резорбцию кости за счёт ингибирования остеокластов (рис. 1) [60].

4.4. Побочные эффекты стероидов

Консорциум Steroid-Associated Osteoporosisinthe Pediatric Population (STOPP) – исследование из Канады, в котором отслеживались дети с хроническими заболеваниями, получавших лечение глюкокортикоидами, продемонстрировало влияние стероидов на скелет при лимфобластном лейкозе и ревматических заболеваниях [42, 66].

Частота ПП у детей, получавших лечение по поводу острого лимфолейкоза, за 6 лет наблюдений составила 32,5%, из которых 39% были бессимптомными, причем у детей старшего возраста и детей с более тяжелым коллапсом позвонков при постановке диагноза чаще наблюдалась стойкая деформация позвоночника [66].

У детей с ревматическими заболеваниями в течение 3 лет после начала приема глюкокортикоидов аналогично развились переломы позвонков. Почти половина переломов были бессимптомными и, таким образом, не были бы диагностированы в отсутствие рентгенографического мониторинга. Кроме того, клинические предикторы переломов позвонков были очевидны уже на ранних этапах терапии глюкокортикоидами [42].

4.5. Влияние ингибиторов протонной помпы

Применение ингибиторов протонной помпы (ИПП) повышает риск переломов у детей [26]. ИПП снижают выработку соляной кислоты, что может снизить всасывание кальция в кишке, способствуя гипокальциемии, которая является сигналом для активации функций паращитовидных желез. Секретируемый паратгормон высвобождает кальций из кости способствуя прогрессированию остеопороза [5]. Недавнее общенациональное регистровое когортное исследование в Швеции продемонстрировало, что применение ИПП связано с повышением риска любого перелома у детей через 1 месяц, а через 1 год применения ИПП риск был еще выше. [26] Наиболее распространенными местами переломов были переломы нижних конечностей, ребер и позвоночника [26].

4.6. Воспалительные заболевания кишечника

Детские воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), особенно болезнь Крона (БК), обычно ассоциируются с плохим скелетным здоровьем из-за прямого воздействия хронического воспаления, длительного применения глюкокортикоидов, плохого питания, задержки полового созревания и низкой мышечной массы. [4, 69] При постановке диагноза дети с ВЗК имели более низкий показатель минеральной плотности костной ткани по сравнению с контролем [69],а дети с БК также имели сниженную объемную минеральную плотность трабекул и тонкую кору диафиза [67]. Несмотря на это, частота возникновения ПП была низкой, но не отсутствовала, особенно когда пациенты получали лечение кортикостероидами [44, 66, 69], поэтому лечение всех педиатрических пациентов с ВЗК должно включать оценку минеральной плотности костной ткани. Что касается фрактур длинных костей, нет доказательств повышенного риска у детей с ВЗК [39, 69].

4.7. Половое созревание

Начало полового созревания связано со значительным увеличением костной массы. На последних стадиях полового созревания у обоих полов, но особенно у мальчиков, наблюдается максимальное увеличение минеральной плотности кости в пояснично-крестцовом отделе позвоночника и в шейке бедра [52]. Половые стероиды могут действовать на скелет через прямую стимуляцию их рецепторов в костях и косвенную активацию секреции инсулиноподобного фактора роста 1 эстрогенами, что приводит к запуску продольного роста костей. Помимо костно-анаболического действия, андрогены и эстрогены оказывают антирезорбтивное действие. Антирезорбтивное действие эстрогенов, по-видимому, опосредовано снижением уровня цитокинов, которые участвуют в усилении функций остеокластов [65]. Частота переломов дистального конца лучевой или локтевой кости выше у детей в возрасте от 10 до 14 лет, чем у детей препубертатного возраста (7-9 лет), что доказывает влияние периода быстрого роста во время полового созревания на кости [48]. Асинхронность между минерализацией кости и ростом, вероятно, играет ключевую роль, поскольку объем скелета увеличивается быстрее, чем процесс минерализации костей. Воздействие эстрогенов и тестостерона оказывает защитное действие на минеральную плотность костной ткани, поэтому в зрелом возрасте частота атравматических переломов заметно снижается. Задержка полового созревания при хронических заболеваниях, таких как мышечная дистрофия Дюшенна, ВЗК, талассемия, недостаточность яичников, синдром Клайнфельтера, нервная анорексия может привести к снижению минеральной плотности костной ткани и последующему увеличению частоты переломов [30].

4.8. Большая талассемия

Механизмы формирования остеопороза при талассемии включают гиперплазию костного мозга вследствие усиленного эритропоэза, эндокринную дисфункцию, вызванную чрезмерным содержанием железа, задержку полового созревания и гипопаратиреоз, что приводит к усилению функции остеокластов и недостаточной функции остеобластов [16]. Частота остеопороза, даже у хорошо леченных пациентов с талассемией, варьирует от 13,6% до 50% [15].Кроме того, ремоделирование костей нарушает повышенная продукция активных форм кислорода вследствие перегрузки железом. На клеточном уровне окислительный стресс угнетает функцию остеобластов и стимулирует остеокласты через различные сигнальные пути [51].

 

Заключение

Остеопороз у детей значительно отличается от этой патологии у взрослых механизмами возникновения, методами диагностики и мониторинга, а также тактикой лечения. Целью нашего обзора являлось обозначить круг наиболее важных причин и факторов риска первичного и вторичного остеопороза у детей. Первичный остеопороз состоит в основном из несовершенного остегенеза, но существуют и другие формы, которые также вызывают снижение плотности костной ткани и могут потребовать лечения. Вторичный остеопороз может быть следствием неподвижности и мышечной недостаточности, наиболее частым ятрогенным фактором которого являются высокие дозы стероидов или ингибиторов протонной помпы. Хроническое воспаление, например, при воспалительных заболеваниях кишечника, задержка или остановка полового созревания и талассемия также могут способствовать снижению МПКТ.

Ведение детей с остеопорозом требует участия мультидисциплинарной команды медицинских специалистов, обладающих опытом в области детских костных заболеваний. Оно направлено на профилактику и лечение поражения длинных костей и ПП и улучшение качества жизни пациентов. Хорошие результаты в профилактике и лечении остеопороза дают достаточно простые приемы - пешие прогулки, ежедневные физические упражнения, полноценное питание с достаточным содержанием в пище кальция (молочные продукты). Врач педиатр в своей практической работе должен учитывать риск возникновения остеопороза в рамках течения основного заболевания и как побочный эффект длительного применения некоторых лекарственных средств, которые могут способствовать снижению МПКТ и увеличению риска возникновения остеопороза у детей. Организация профилактических мероприятий, направленных на снижение риска детского остеопороза и его осложнений должна основываться на научных знаниях механизмов, обеспечивающих перестройку костной ткани в детском возрасте и факторах ее определяющих.

About the authors

S. A. Zolotova

Federal State Budgetary Institution of Higher Education "Omsk State Medical University" of the Ministry of Health of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: sf.zolotova@gmail.com

студентка 2 курса педиатрического факультета

Russian Federation, Omsk

E. D. Sergeeva

Federal State Budgetary Institution of Higher Education "Omsk State Medical University" of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: sf.zolotova@gmail.com
Russian Federation, Omsk

References

Supplementary files