Development of standard operating procedure "Quality control of sodium chloride solution 0.9% (350 ml) for infusion (intra-pharmacy preparation) in pharmacy organizations manufacturing pharmaceuticals"

Full Text

Одной из главных задач здравоохранения в современных условиях является совершенствование процедуры контроля качества лекарственных средств для обеспечения населения РФ эффективными, качественными, а также безопасными лекарственными препаратами.

В России постепенно возрождаются рецептурно-производственные отделы, что неизбежно приводит к увеличению количества изготавливаемых лекарственных форм, не воспроизводимых в условиях промышленного производства. Кроме того, изготовленные в условиях производственных аптек лекарственные формы обеспечивают индивидуальный подход к каждому пациенту, использование минимального количества вспомогательных веществ, что влечет за собой снижение себестоимости лекарственных препаратов.

Начиная с марта 2017 года, аптеки перешли на принципы GPP (Good Pharmacy Practice) в соответствии с приказом Минздрава РФ от 31.08.2016 г. № 647н. Приказ Минздрава РФ от 22.05.2023 г. № 249н и Государственная фармакопея XV издания рекомендуют проведение конкретных мероприятий, направленных на организацию и соблюдение требований системы качества в аптеках [3, 7].

Основная цель системы качества – создание специализированных документов, которые определяют условия и методы контроля качества лекарственных препаратов, выпускаемых аптеками. К документам в области контроля качества относятся, прежде всего, стандартные операционные процедуры (СОП) [10, 11].

Стандартные операционные процедуры представляют собой структурированный и систематизированный детальный документ, включающий подробно описанные манипуляции каждого сотрудника производственной аптеки на рабочем месте. Кроме того, СОПы разрабатываются и обновляются согласно актуализированной нормативной документации, что значительно облегчает работу сотрудников, контролирующих качество изготовленных лекарственных препаратов. Таким образом, СОПы предназначены для усиления процедуры контроля качества лекарственных форм, изготовляемых в условиях производственных аптек, предотвращения возможных ошибок в процессе их анализа и обеспечения выполнения указанных мероприятий с постоянным качеством.

Инфузионный раствор натрия хлорида 0,9% (350 мл) является одной из наиболее часто изготовляемых лекарственных форм в рецептурно-производственных отделах аптек. Он применяется в качестве дезинтоксикационного и регидратирующего средства, а также восполняет дефицит натрия и временно увеличивает объём жидкости в кровеносном русле

В связи с вышесказанным, разработка СОП, регламентирующей требования при проведении контроля качества данной лекарственной формы, является актуальной.

Цель исследования – разработка СОП по контролю качества раствора натрия хлорида 0,9% (350 мл) для инфузий (внутриаптечной заготовки) в соответствии с требованиями актуальной нормативной документации.

Материалы и методы исследования

Объектом исследования является раствор натрия хлорида 0,9% (350 мл) для инфузий (внутриаптечная заготовка).

СОП по контролю качества раствора натрия хлорида 0,9% (350 мл) для инфузий (внутриаптечная заготовка) был разработан в соответствии с законодательством РФ [3, 7 - 9].

Структура СОП на указанную лекарственную форму составлена в соответствии с рекомендациями, изложенными в работе [11].

Результаты исследования и их обсуждение

Разработанная СОП по контролю качества раствора натрия хлорида 0,9% (350 мл) для инфузий включает титульный лист и следующие разделы:

• Общие положения;
• Проведение контроля качества раствора натрия хлорида 0,9% (350 мл) для инфузий;
• Обработка и регистрация результатов анализа;
• Нормативная документация, используемая при создании СОП;
• Приложение к СОП.

Титульный лист СОП содержит информацию, представленную в таблице 1.

 

Таблица 1. Титульный лист СОП по контролю качества раствора натрия хлорида 0,9% (350 мл) для инфузий

Название стандартной операционной процедуры: Контроль качества раствора натрия хлорида 0,9% (350 мл) для инфузий (внутриаптечная заготовка)
Наименование аптечной организации __________________________________________
Код (номер) документа: СОП – XX.YY*
Составил: Провизор-аналитик_______ ____________ Ф.И.О. подпись	Утвердил: Руководитель_________ _____________ Ф.И.О. подпись
Документ введен в действие: «__» _______20__г.	Документ актуализирован: «__» _______20__г.

* XX – сочетание цифр, обозначающее сферу применения документа;

YY – порядковый номер документа в классификационной группе [11].

 

Раздел 1. Общие положения

Определения и сокращения, принятые в документе:

1. ГФ – Государственная фармакопея.
2. ФС – Фармакопейная статья.
3. ОФС – Общая фармакопейная статья.
4. СОП – стандартная операционная процедура.

Цель: Стандартизация мероприятий по поведению контроля качества раствора натрия хлорида 0,9% (350 мл) для инфузий в условиях производственных аптек.

Область применения: Настоящая СОП определяет порядок контроля качества раствора натрия хлорида 0,9% (350 мл) для инфузий и форму отчетности.

Ответственность: Документ является обязательным для руководителя аптечной организации, а также для провизоров, осуществляющих процедуру контроля качества (провизор-технолог и провизор-аналитик).

Хранение: Оригинал СОП хранится у руководителя аптечной организации. Копия документа хранится у сотрудника, ответственного за систему качества в аптечной организации. Приложение к СОП (инструкция) размещается непосредственно на рабочем месте провизора, осуществляющего контрольную функцию.

В соответствии с требованиями приказа Минздрава РФ № 249н и Государственной фармакопеи XV издания обязательными видами контроля качества для исследуемого лекарственного препарата являются письменный, органолептический и контроль при отпуске, а также физический и полный химический (качественный, количественный и контроль pH), поскольку раствор натрия хлорида 0,9% является инфузионной лекарственной формой и его необходимо в процессе изготовления подвергнуть стерилизации. Выборочным видом контроля является опросный [3, 7].

Подготовительные мероприятия, внесенные в структуру СОП:

1. Приборы и оборудование:

• для потенциометрического определения рН используются иономеры или рН-метры с двумя электродами (хлорсеребряным в качестве электрода сравнения и стеклянным в качестве индикаторного электрода). Чувствительность должна быть не менее 0,05 единиц рН или 3 мВ;
• для контроля растворов на механические включения применяют черно-белый экран с линзой или без неё.

2. Реактивы для контроля качества одной пробы [6]:

• раствор калия карбоната 15% – 0,1 мл;
• раствор калия пироантимоната 2% – 0,1 мл;
• раствор серебра нитрата 2% – 0,1 мл;
• азотная кислота разведенная 16% – 0,05 мл;
• 0,1 М раствор серебра нитрата – 1,54 мл;
• раствор калия хромата 5% – 0,15 мл.

3. Лабораторная посуда, необходимая для контроля качества одной пробы:

• пробирки бесцветные, прозрачные, из нейтрального стекла, одинакового диаметра (примерно 1,5 см), 2 штуки;
• стеклянная палочка, 1 штука;
• градуированная пипетка 1 мл, 1 штука;
• колба коническая 25 мл, 1 штука;
• мерный цилиндр на 500 мл, 1 штука.

4. Процедура отбора проб [8]:

Отбор проб осуществляется до и после стерилизации 10 % каждой серии изготовленных лекарственных форм.

Раздел 2. Проведение контроля качества раствора натрия хлорида 0,9% (350 мл) для инфузий (внутриаптечной заготовки)

1. Письменный контроль

• Провизор, ответственный за контроль качества, сравнивает записи в паспорте письменного контроля (ППК) с указанными требованиями. Также проверяется правильность проведенных расчетов.
• После химического контроля качества раствора провизор-аналитик указывает номер химического анализа и подписывает ППК.
• Допускается ведение ППК в электронном виде.

2. Опросный контроль

• Проводится выборочно после изготовления не более пяти лекарственных форм.
• Провизор, осуществляющий контроль, называет первое лекарственное средство в составе изготовленного раствора натрия хлорида 0,9% для инфузий, а именно - натрия хлорид.
• Затем фармацевт/провизор называет объем воды для инъекций, израсходованный на изготовление указанной лекарственной формы.

3. Органолептический контроль

• Провизор-технолог осуществляет проверку внешнего вида и отсутствия механических включений в изготовленной лекарственной форме.
• Проводится первичный и вторичный контроль на отсутствие механических включений, т.к. раствор натрия хлорида 0,9% для инфузий обязательно стерилизуется. Первичный контроль осуществляется после фильтрования и фасовки раствора (до стерилизации). При обнаружении механических включений раствор повторно фильтруется, затем проверяется, закупоривается и стерилизуется. Вторичная проверка на механические включения проводится после стерилизации раствора.
• Результаты органолептического контроля записываются в журнал регистрации результатов органолептического, физического и химического контроля лекарственных препаратов, изготовленных по рецептам на лекарственные препараты, требованиям медицинских организаций и в виде внутриаптечной заготовки, концентрированных растворов, тритураций, спирта этилового и фасовки лекарственных средств (Журналˡ).
• Указанный журнал разрешено вести как в письменном, так и в электронном виде.

4. Физический контроль

• Проводится провизором, осуществляющим контрольную функцию, и включает в себя проверку объема внутриаптечной заготовки раствора натрия хлорида 0,9% для инфузий, а также качества ее укупорки. Для измерения объема исследуемого раствора необходимо отобрать одну лекарственную форму и перелить раствор в мерный цилиндр на 500 мл.
• Допустимые отклонения для данного лекарственного препарата составляют ±1% [346,5 – 353,5 мл].
• Результаты физического контроля фиксируются в Журналеˡ.

5. Химический контроль

Осуществляется провизором-аналитиком как до, так и после стерилизации. Для проведения химического контроля необходимо рабочее место, оснащенное оборудованием, приборами и реактивами, а также документами в области контроля качества.

1) Методика проведения испытания на подлинность [4, 5]:

Натрий

В пробирку вносят 0,2 мл исследуемой лекарственной формы, прибавляют 0,1 мл 15% раствора калия карбоната. Пробирку нагревают до кипения. Не должно наблюдаться образование осадка. После этого в пробирку вносят 0,4 мл 2% раствора калия пироантимоната и снова доводят до кипения. После охлаждения выпадает осадок белого цвета.

NaCl + K[Sb(OH)₆] → KCl +Na[Sb(OH)₆]↓

Хлориды

В пробирку вносят 0,2 мл исследуемой лекарственной формы, добавляют 0,05 мл 16% раствора азотной кислоты, затем прибавляют 0,1 мл 2% раствора серебра нитрата. Образуется белый осадок.

NaCl + AgNO₃ → NaNO₃ + AgCl↓

Результаты проведенных испытаний по качественному анализу заносят в журнал регистрации результатов контроля лекарственных средств на подлинность (Журнал²), а также в Журнал¹.

2) Методика определения рН:

Определение проводят потенциометрическим методом в соответствии с требованиями ОФС.1.2.1.0004 «Ионометрия» [2]. Измерение проводят при постоянной температуре в интервале от 20 до 25 °С. Для проведения испытания следует взять 100 мл испытуемого раствора. Согласно ФС.3.2.0012.18 допустимый интервал значений рН составляет от 4,5 до 7,0 [4].

3) Методика определения количественного содержания [4, 6]:

Количественное определение проводится методом Мора (аргентометрия).

К 1,0 мл испытуемой лекарственной формы добавляют 0,15 мл 5% раствора калия хромата (индикатор) и титруют 0,1 М раствором серебра нитрата до перехода окраски в оранжево-желтую.

Расчёты:

Расчет титра раствора серебра нитрата по натрия хлориду проводят по формуле:

$T=\frac{C·M}{1000}=\frac{\mathrm{0,1}·\mathrm{58,44}}{1000}=0,005844 г/мл$

где C – концентрация раствора серебра нитрата, моль/л; M – молярная масса натрия хлорида, г/моль.

Расчет теоретического объёма титранта (V_теор) ведут по формуле:

$V_{теор} =\frac{m}{T}=\frac{\mathrm{0,009}}{\mathrm{0,005844}}= 1,54 мл$

где m – масса натрия хлорида в 1 мл раствора, г; T – титр раствора серебра нитрата по натрия хлориду, г/мл.

Расчета количественного содержания натрия хлорида по результатам титрования проводится по формуле:

$X = \frac{V·k·T·Vлф}{a}$

где X – количество натрия хлорида в испытуемом растворе, г; V – объем раствора серебра нитрата, пошедший на титрование анализируемого раствора, мл; k – поправочный коэффициент раствора титранта [0, 98 – 1, 02]; T – титр раствора серебра нитрата по натрия хлориду, г/мл; V_лф – объем лекарственной формы, мл; a – объем аликвоты раствора натрия хлорида, мл.

Допустимые отклонения в массе навески [3] натрия хлорида составляют ± 4% [3,024 – 3,276 г].

Химизм метода:

NaCl + AgNO₃ → NaNO₃ + AgCl↓2 AgNO₃ + K₂CrO₄ → Ag₂CrO₄↓ + 2KNO₃

Раздел 3. Обработка и регистрация результатов анализа

Результаты контроля (органолептического, физического и химического) провизору-аналитику необходимо внести в Журнал¹. Также результаты проведенных испытаний на подлинность заносят в Журнал².

При получении результатов анализа раствора натрия хлорида 0,9% (350 мл) для инфузий, соответствующих требованиям качества, в графе «Заключение» ставится отметка «удовлетворяет». При получении результатов, не соответствующих требованиям качества, в графе «Заключение» ставится отметка «не удовлетворяет».

Раздел 4. Нормативная документация, используемая при создании СОП

1. Федеральный закон от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» [1].
2. Приказ Минздрава РФ от 22 мая 2023 г. № 249н «Об утверждении правил изготовления и отпуска лекарственных препаратов для медицинского применения аптечными организациями, имеющими лицензию на фармацевтическую деятельность» [8].
3. Общая фармакопейная статья «Лекарственные препараты аптечного изготовления» [3].
4. Общая фармакопейная статья «Ионометрия» [2].
5. Фармакопейная статья «Натрия хлорид, раствор для инъекций, раствор для инфузий, растворитель для приготовления лекарственных форм для инъекций» [4].
6. Общая фармакопейная статья «Общие реакции на подлинность» [5].
7. Общая фармакопейная статья «Реактивы» [6].
8. Общая фармакопейная статья «Титриметрия (титриметрические методы анализа)» [7].

Раздел 5. Приложение к СОП

Приложение к стандартной операционной процедуре включает этапы проведения контроля качества и краткое изложение проводимых испытаний (табл. 2). Приложение к СОП  является пошаговой инструкцией контролирующего сотрудника.

 

Таблица 2. Инструкция для проведения контроля качества раствора натрия хлорида 0,9% (350 мл) для инфузий

Вид контроля	Методика проведения испытания	Результат
Письменный контроль	Записи в ППК проверяют на соответствия назначениям в требовании. Производят проверку правильности произведенных расчетов.	На лицевой стороне паспорта письменного контроля записи соответствуют требованию на лекарственную форму:Natrii chloridum 3,15Aqua pro injectionibus ad 350 ml.На оборотной стороне расчеты верны: М = (0,9350) / 100 = 3,15.
Органолептический контроль	Проверка лекарственной формы по внешнему виду. До и после стерилизации проводится проверка на механические включения с помощью черно-белого экрана с линзой или без неё.	Прозрачная бесцветная жидкость. Механические включения отсутствуют. Результат фиксируют в Журнале1.
Физический контроль	Проверка объема лекарственной формы при помощи мерной посуды (мерного цилиндра на 500 мл). Проверка качества укупорки проводится вручную: сначала переворачивают флакон дном вверх, затем дном вниз.	Нормы отклонения в объеме лекарственного препарата ±1% [346,5 – 353,5 мл]. При проверке укупорки отсутствуют подтеки раствора в виде капель или струй. Результат фиксируют в Журнале1.
Химический контроль: Качественный анализ	Натрий: В пробирку вносят 0,2 мл исследуемой лекарственной формы, прибавляют 0,1 мл 15% раствора калия карбоната. Пробирку нагревают до кипения. Не должно наблюдаться образование осадка. После этого в пробирку вносят 0,4 мл 2% раствора калия пироантимоната и снова доводят до кипения.	После охлаждения выпадает осадок белого цвета. Результат фиксируют в Журнале1 и Журнале².
	Хлориды: В пробирку вносят 0,2 мл исследуемой лекарственной формы, добавляют 0,05 мл 16% раствора азотной кислоты, затем прибавляют 0,1 мл 2% раствора серебра нитрата.	Образуется белый осадок. Результат фиксируют в Журнале1 и Журнале²
Химический контроль: Контроль рН	В 100 мл испытуемого препарата измеряют рН потенциометрическим методом.	рН от 4,5 до 7,0.Результат фиксируют в Журнале1.
Химический контроль: Количественное определение	К 1,0 мл испытуемой лекарственной формы добавляют 0,15 мл 5% раствора калия хромата (индикатор) и титруют 0,1 М раствором серебра нитрата до перехода окраски в оранжево-желтую.	Титр раствора серебра нитрата по натрия хлориду: T = 0,005844 г/мл Теоретический объем титранта V= 1,54 мл Расчет количественного содержания натрия хлорида: X = $\frac{V·k·T·Vлф}{a}$ Допустимые отклонения в массе навески натрия хлорида± 4% [3,024 – 3,276 г]. Результат фиксируют в Журнале1.

 

Заключение

Таким образом, разработанная СОП по контролю качества раствора натрия хлорида 0,9% (350 мл) для инфузий (внутриаптечной заготовки) описывает требования к организации и условиям проведения испытаний при оценке качества данной лекарственной формы и может быть внедрена в работу производственных аптек в качестве подробной инструкции при проведении внутриаптечного контроля.

About the authors

A. V. Pereskok

Omsk State Medical University

Email: verapodgurskaya@mail.ru

ординатор кафедры фармацевтической, аналитической и токсикологической химии

Russian Federation, Omsk

I. A. Savchenko

Omsk State Medical University

Email: verapodgurskaya@mail.ru

канд. фарм. наук, доцент кафедры фармацевтической, аналитической и токсикологической химии 

Russian Federation, Omsk

I. N. Korneeva

Omsk State Medical University

Email: verapodgurskaya@mail.ru

канд. хим. наук, доцент кафедры фармацевтической, аналитической и токсикологической химии 

Russian Federation, Omsk

E. A. Luksha

Omsk State Medical University

Email: verapodgurskaya@mail.ru

канд. фарм. наук, заведующий кафедрой фармацевтической, аналитической и токсикологической химии 

Russian Federation, Omsk

E. V. Ivanova

Omsk State Medical University

Email: verapodgurskaya@mail.ru

ассистент кафедры фармацевтической, аналитической и токсикологической химии

Russian Federation, Omsk

V. V. Podgurskaya

Omsk State Medical University

Author for correspondence.
Email: verapodgurskaya@mail.ru

ассистент кафедры фармацевтической, аналитической и токсикологической химии 

Russian Federation, Omsk

References

Supplementary files