Problems of late radiation injuries of the skin and possibilities of their treatment

Full Text

Перечень сокращений:

СОД – супероксиддисмутаза

ЭФР, EGF – эпидермальный фактор роста

СК – стволовые клетки

Введение. На сегодняшний день лучевая терапия применяется самостоятельно или в сочетании с другими способами лечения злокачественных новообразований кожи. Развитие радиационной техники и радиобиологии позволили улучшить результаты лучевой терапии, однако у 5-15% пациентов после окончания лечения имеются шансы получить те или иные поздние лучевые осложнения. Их возникновение зависит от радиочувствительности тканей, энергии излучения, методики лучевой терапии, особенности распределения эффективной дозы в облучаемом объеме и тд. [3]. Одним из возникающих осложнений является поздняя лучевая язва кожи. В настоящее время существует множество способов лечения поздних лучевых язв кожи, таких как хирургический, физиотерапевтический и лекарственный.
Хирургический метод лечения представляет собой иссечение лучевой язвы кожи с пластикой дефекта, также проводят островковую кожную пластику на грануляции лучевой язвы. Однако хирургические методы лечения являются травматичными и имеют высокий риск осложнений (Пасов В.В., 2010). Физиотерапевтический метод включает себя фонофорез – осуществляется при помощи ультразвука и медикаментозных препаратов одновременно. Также к физиотерапевтическим методам можно отнести лечение с применением озон/NO-ультразвукового метода в сочетании с супероксиддисмутазой, которое показало высокую эффективность при поздних лучевых повреждениях кожи, таких как лучевой фиброз [9].

В качестве лекарственных препаратов для местного лечения постлучевых язв кожи используют аппликации 5-10 % раствора димексида два раза в день в течение 3-4 недель, а также повязки с эмульсией «Синтозон» 1-2 раза в день в течение 4-6 недель. Однако терапевтическая активность традиционного лечения малоэффективна, что связано с недостаточной изученностью патогенетических механизмов при проведении терапии. В связи с этим актуальной проблемой на сегодняшний день является поиск новых методов патогенетического лечения и профилактики поздних лучевых язв кожи.

После поглощения тканями квантов энергии ионизирующего излучения инициируется процесс появления свободных радикалов, приводящих к каскаду цепного свободно-радикального окисления и окислительному стрессу, сдвигу кислотно-щелочного баланса, изменениям в окислительно-восстановительных биохимических процессах, нарушающих обмен веществ (рис. 1). Под действием окислительного стресса происходит ингибирование синтеза ДНК и ферментативного окисления, образование вторичных токсинов и др., что, в конце концов, приводит к эндотоксикозу. При воздействии ионизирующего излучения возникает деструкция клеточных мембран вследствие активации перекисного окисления липидов, нарушается проницаемость и активный транспорт веществ через них; разрушаются мембраносвязанные ферменты, понижаются ионные градиенты клеток, происходит либерация литических ферментов, дезорганизация ядерных структур и, в конечном счете, гибель клеток в целом  [10].

Важная роль в патогенезе лучевых язв кожи отводится нарушению тканевой микроциркуляции c последующим развитием ишемического некроза, как исхода лучевого эпителиита сосудов микроциркуляторного русла. По причине нарушения репарационных процессов и хронического воспаления, заживление язвенной поверхности происходит долгое время.  В дальнейшем может присоединиться инфекция, приводящая к усугублению негативных процессов заживления. Также, особенностями лучевой язвы кожи являются длительная экссудация и медленное отторжение некротизированной ткани вследствие недостаточной иммунной реактивности. Далее в процессе заживления лучевой язвы кожи развивается грануляционная ткань, и происходит длительная эпителизация поражения, которая может продолжаться годами (Пасов В.В., 2010). Учитывая вышеперечисленные факты, купирование окислительного стресса тканей стоит рассматривать как приоритетную задачу патогенетической терапии, решение которой возможно применением антиоксидантов.

 

Рис. 1. Динамика тканевых реакций при воздействии лучевой терапии

 

Так, антиоксидантными препаратами выбора следует считать ферментные, так как их отличие от неферментных заключается в том, что после нейтрализации свободных радикалов их молекула остается неповрежденной и способна действовать дальше, тогда как неферментные антиоксиданты в процессе нейтрализации необратимо расходуются. К супероксиддисмутазам относят группу металлоферментов, которые катализируют дисмутацию супероксидных анион-радикалов, поддерживая концентрацию этих радикалов в клетке на низком уровне (Мерзляк М.Н., 1975).

Особенностью СОД также является предотвращение накопления нейтрофилов в очаге воспаления, которые, в свою очередь, секретируют лизосомальные ферменты, поддерживающие вторичное разрушение близлежащих тканей [14]. Выделяют несколько форм СОД, отличающихся между собой строением активного центра:

1. Cu-, Zn-содержащая СОД – состоит из двух субъединиц и локализуется у эукариот в цитозоле эритроцитов, в цитоплазме и ядре нервных клеток и между мембранами митохондрий (Elchuri S., 2008).
2. Mn-содержащая – состоит из четырех субъединиц, находится у эукариот в митохондриях печени и миокарда (Li Y., 1995).
3. Fe-содержащая – располагается в митохондриях у эукариот в небольших количествах (Биленко М.В. 1991).
4. Также была выявлена внеклеточная форма СОД, схожая по химическому составу и свойствам с Cu-Zn-содержащей СОД. Ее особенность в том, что она не взаимодействует с лейкоцитами и эритроцитами и не оказывает влияние на образование активных форм кислорода гранулоцитами (Дубинина Е.Е, 1993).

Наиболее распространенной в современном мире в виду своей наибольшей активности является Cu-, Zn-содержащая форма СОД, ее содержание в организме человека может достигать 3900 мг. Выделение этой формы СОД из крови возможно благодаря высокому уровню содержания в печени и эритроцитах (Волыхина В.Е. 2009).

Клиническое применение Cu-, Zn-содержащих форм СОД в настоящее время реализовано в составе таких лекарственных препаратов, как «Рексод» (Егорова Д.А., Чурилова И.В., 2018) [9, 11], «Содерм Форте», «Пероксинорм», «ЭриСОД», что, учитывая патогенез поздних лучевых язв кожи, создает возможность применения ферментных антиоксидантов в их лечении (рис. 2). 

 

Рис. 2. Лечение поздних лучевых язв путем применения СОД и EGF

 

Ионизирующее излучение, вызывающее повреждение стволовых клеток и гибель росткового слоя тканей, являются главным фактором, препятствующим их регенерации (Филин С.В, 1999). Таким образом, для обеспечения регенерации постлучевой язвы кожи необходимо привлечение стволовых клеток в зону повреждения посредством хоуминг-эффекта. Хоуминг-эффект представляет собой способность СК находить и фиксироваться в зоне поражения, восполняя при этом утраченную функцию [7]. Микроокружение контролирует свойства, поведение, направление и степень дифференцировки стволовых и дочерних клеток (Терских В.В, 2007). Компонентами ниши стволовой клетки являются поддерживающие клетки, межклеточные контакты, внеклеточный матрикс, секретируемые регуляторные компоненты, нейроэндокринные и низкомолекулярные факторы, а также физические факторы (ток жидкости, растяжение, сжатие, электрические сигналы и др.) (рис. 3) [8]. Внеклеточный матрикс, секретируемый клетками микроокружения, представляется важнейшим компонентом ниши, он способствует прикреплению и самоподдержанию стволовых клеток; является местом для хранения факторов роста и других активных веществ в неактивной форме [15]. Считается, что первичное заселение ниши стволовых клеток происходит в ходе эмбрионального развития, вторичное – во время регенерации тканей. Клетки ниши секретируют хемоаттрактанты (фактор стволовых клеток SCF, эпидермальный фактор роста, хемокины, простагландины, колонии-стимулирующие факторы и др.), которые привлекают определенные стволовые клетки. В то же время, хоуминг-эффект обеспечивается специфичностью внеклеточного матрикса ниши и рецепторами на поверхности стволовой клетки, которые определяют ее дальнейшую дифференцировку [16].  При повреждении тканей хемоаттрактантами могут быть растворимые формы белков внеклеточного матрикса и продукты их частичного протеолиза (Thibault M.M., 2007). При взаимодействии со специфическими рецепторами на их поверхности, они вызывают перестройку цитоскелета и стимулируют миграцию клеток. Таким образом, для обеспечения хоуминг-эффекта необходимо создать благоприятное микроокружение. Кислород, находящийся в составе ниши, также является важным компонентом для функционирования клеток. Молекулы кислорода необходимы для окислительных процессов, которые регулируют функционирование и рост клеток, однако избыток кислорода в форме свободных радикалов оказывает повреждающее действие, поэтому организм поддерживает концентрацию кислорода в узких границах [12]. Исследователи (Ch. Liu и соавт., 2017) показали, что окислительный стресс приводит к повреждению фибробластов, которые продуцируют коллаген и другие компоненты внеклеточного матрикса ниши стволовой клетки. Повреждение, по мнению авторов, может происходить двумя путями: путем ингибирования анаболизма коллагена, либо же путем косвенного усиления катаболизма посредством влияния на TGF-β1 [18].

При окислительном стрессе кроме компонентов внеклеточного матрикса, страдают также и компоненты внутриклеточного матрикса: происходит накопление моноцитов и макрофагов в воспалительном инфильтрате, повышается уровень T- и B-лимфоцитов, плазматических клеток, нарушается соотношение Т-хелперов и Т-супрессоров. При этом снижается экспрессия м-РНК проколлагенов 1 и 3 типов фибробластами. В результате уменьшается количество фибробластов, снижается активность пролиферации и синтез компонентов внутриклеточного матрикса [4]. 

 

Рис. 3. Состав микроокружения в нише стволовой клетки

 

На сегодняшний день вопросы улучшения микроциркуляции, раневой детоксикации и повышения клеточного звена иммунитета решены применением озонных и ультразвуковых технологий в лечении лучевых язв [9]. Однако вопросы, касаемые механизма купирования окислительного стресса и стимуляции хоуминг-эффекта остаются спорными.

Учитывая все вышеперечисленные обстоятельства, для создания благоприятного хоуминг-эффекта необходимо купировать окислительный стресс, возникший при лучевом воздействии, что обеспечивается внедрением в схемы лечения ферментных антиоксидантов. С другой стороны, стимулирование миграции стволовых клеток, их дифференцировки позволят получить пул зрелых клеток, заполняющих язвенный дефект.

Применение в схемах лечения поздних лучевых язв кожи препаратов эпидермального фактора роста позволяет стимулировать клеточный рост и дифференцировку эпителиального покрова. Так, согласно современной классификации, семейство рецепторов эпидермального фактора роста представлено четырьмя молекулами: EGFR, HER-2/neu (ErbB-2), HER-3 (ErbB-3) и HER-4 (ErbB-4) (Тимаков М.А., 2010). Эпидермальный фактор роста в настоящее время изучен достаточно хорошо, он относится к цитокинам и полипептидам, обнаруживается в клетках всех тканей организма человека и регулирует их рост (Barling P.M., 2005). При травмах, ранах и других поражениях, увеличивается количество рецепторов, чувствительных к определенному виду фактора роста; повышается его концентрация, что способствует миграции клеток из интактных тканей в пораженные участки. Высокое число рецепторов к ЭФР выявлено в пролиферирующих клетках эпителия, что позволяет с высокой эффективностью назначать его препараты для лечения постлучевых язв кожи [5]. Также известно, что экспрессия мРНК эпидермального фактора роста при получении ЭФР извне выше, чем у лиц, которые его не получают [1819].

Клиническое применение эпидермального фактора роста стало возможным с появлением на отечественном рынке таких лекарств, как «Эбермин» (производитель Эбер Биотек С). Действующим веществом препарата является рекомбинантный ЭФР, а также сульфадиазин серебра, обеспечивающий антисептическое действие. Во время прохождения клинических испытаний при лечении пациентов с длительно незаживающими ранами, ожогами, венозными трофическими язвами выяснили, что лечение Эбермином достоверно сократило сроки эпителизации дефектов, было отмечено очищение язвенной поверхности от фибрина и некротических масс, образование яркой грануляционной ткани в сравнении с традиционным лечением. Также было замечено ускорение заживления площади раневой поверхности на 2,5% (Крылов П.К., 2006; Парахонский А.П, 2008) [6].

К современным препаратом эпидермального фактора роста также относят: «Хитоскин-холл» - препарат в виде пористой пленки с нанесенным на нее эпидермальным фактором роста [13]; «Эберпрот-П», разработанный на Кубе – инъекционная форма, применяется при трофических язвах [1, 13]; «Gene time» эпидермальный фактор роста компании «Элком» - препарат в форме спрея, применяется при радиационных повреждениях кожи; EJI EGF – препарат эпидермального фактора роста японского производителя, применяется в виде  микропапульной техники в лечении ожогов и дерматитов, после удаления новообразований; EGF@CCN – препарат, разработанный в Китае, представляет собой водных спрей на основе наночастиц хитозана, загруженных куркумином, модифицированных с эпидермальным фактором роста, показавший эффективность при заживлении глубоких ран у крыс в эксперименте [17].

Заключение. На сегодняшний день, согласно современному представлению о патогенезе лучевых язв кожи, нам предоставляется патогенетически обоснованное этапное лечение, где основными этапами являются: купирование окислительного стресса препаратами СОД, привлечение стволовых клеток в зону поражения путем хоуминг-эффекта и стимуляция клеточного роста и дифференцировки применением препаратов эпидермального фактора роста. Несмотря на прогресс, совершенный в науке и практике, патогенез поздних лучевых язв кожи в настоящее время остается достаточно сложным и является актуальной задачей для дальнейшего изучения.

About the authors

P. V. Bogdanchikova

Omsk State Medical University

Author for correspondence.
Email: polinabogd2000@yandex.ru

студентка 5 курса 536 группы педиатрического факультета 

Russian Federation, Omsk

M. V. Naboka

Omsk State Medical University

Email: polinabogd2000@yandex.ru

ассистент кафедры онкологии, лучевой терапии ДПО 

Russian Federation, Omsk

References

Supplementary files