Blockade of host cell TMPRSS-2 as an effective strategy for the treatment and prevention of novel coronavirus infection caused by SARS-CoV-2

Толық мәтін

На сегодняшний день по всему миру численность заболевших COVID-19 составляет более 39 миллионов, а средняя летальность – 2,79 %. В Российской Федерации - более 1 миллиона 370 тысяч заболевших со средней летальностью 1,73 %. Накопленные знания по организации медицинской помощи, лечению и мерам профилактики новой коронавирусной инфекции позволили снизить летальность. Так, в начале марта летальность от COVID-19 в мире составила 6,7 %, в апреле до 7,8 %, а с мая началось снижение до 4,7 %, в июне уже до 3,7 % а в июле – 2,4 % (по данным Johns Hopkins Coronavirus Resource Center). Первые случаи инфицирования новым коронавирусом были зафиксированы в начале декабря 2019 года в Китайской Народной Республике в городе Ухань, провинция Хубэй. Официальное название инфекции Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) установила 11 февраля 2020 года – инфекция, вызванная новым коронавирусом (COVID-19 - «Coronavirus disease 2019»). А официальное название идентифицированному возбудителю инфекции – SARS-CoV-2 (Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) было присвоено Международным комитетом по таксономии вирусов (International Committee on Taxonomy of Viruses – ICTV). Расширение распространенности коронавируса, вызывающего COVID-19, и развитие пандемии поставило все сферы жизнедеятельности общества в кризисное состояние, а главенствующей задачей всемирного здравоохранения стал поиск профилактических средств и адекватного лечения [3, 4, 10, 15, 21].

С начала января идут поиски эффективного этиотропного и патогенетического лечения [4, 5]. Изначально в качестве противовирусной терапии стали использовать препараты, снижающие скорость репликации вирусной частицы. Были задействованы самые разнообразные препараты – антиретровирусные (Атазанавир, Ритонавир, Ламивудин), препараты, применяющиеся при флавивирусной инфекции, гепатите С (Рибавирин), при лихорадке Эбола (Ремдесивир), вирусе гриппа. Активно ведутся исследовательские работы по применению в клинике Российского препарата, ингибитора РНК-зависимой РНК-полимеразы – Авифавир (Фавипиравир), первого официально зарегистрированного в России препарата, который обладает прямым противовирусным действием [1, 21, 23, 27]. Однако 20 октября 2020 года на платформе COVID-19 PREPRINTS было опубликовано российское клиническое исследование, которое подтверждает, что наряду с эффективностью, нежелательные явления при применении Фавипиравира встречаются у 74,1 % пациентов с COVID-19 [2].  Многоцентровой доказательной базы ни один противовирусный препарат не имеет, результаты крупных рандоминизированных исследований зачастую оспариваются. Одновременно с изучением противовирусной терапии мировое медицинское сообщество стало внедрять лекарственные средства, блокирующие вход вируса SARS-CoV-2 в клетку-хозяина. В начале развития пандемии для этой цели стали использовать противомалярийные средства (хлорохин или гидроксихлорохин) в комбинации с азитромицином [3, 13, 16, 20, 26].

Знания о механизмах проникновения и репликации SARS-CoV-2 в клетках-хозяина являются ключевыми в решении эффективного медикаментозного лечения. Используя шиповый белок S-1, вирус связывается с рецептором ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа (АПФ-2/ ACE2), активизируется, после чего происходит заполнение белка S энзимом – протеазой с клеточной трансмембранной сериновой протеазой 2 (TMPRSS-2) клетки-хозяина. И только после этого SARS-CoV-2 проходит через мембрану и внедряется в клетку. Сходный механизм связывания с фурин-подобной протеазой TMPRSS2 и проникновение в клетку имеют и другие вирусы семейства Coronavirinae: коронавирус SARS-CoV, вызывающий тяжелый острый респираторный синдром, и MERS-CoV (Middle East respiratory syndrome-related coronavirus) - возбудитель ближневосточного респираторного синдрома (MERS) [4, 5, 7, 10, 12, 13 19, 22, 29].

Исследование уровня экспрессии TMPRSS2 различных клеток-хозяина показало, что наибольшая концентрация энзима сосредоточена в альвеолах легких, в то время как рецепторы ACE2 экспрессируется, преимущественно, в переходных типах секреторных клеток или дифференцирующихся клетках [15, 17]. Поступление SARS-CoV-2 в клетки-хозяина зависит от связывания шипов вирусного белка (S) с рецептором клеточного ангиотензинпревращающего фермента 2 и протеолитической активности клеточного фермента-протеазы TMPRSS2. Стоит отметить, что активация TMPRSS2 играет ключевую роль и в других респираторных вирусных заболеваниях - грипп A, В, MERS, SARS [9]. Новые данные свидетельствуют о том, что TMPRSS2 принимает участие в процессинге белков MERS и SARS-CoV-2. При изучении механизмов инфицирования человека вирусами гриппа и другими видами коронавирусов TMPRSS2 обеспечивает регуляцию сборки вириона в аппарате Гольджи и высвобождение вирусной частицы из плазматической мембраны [15, 16]. В одном из первых исследований, которое проводилось на мышиных моделях, инфицированных SARS-CoV и MERS-CoV, после ингибировании TMPRSS2 был продемонстрирован более низкий уровень вирусного распространения в легких и снижение тяжести иммунопатологии, исключая развитие «цитокинового шторма» [5, 23, 25, 27, 28]. Механизм протеолитической активации коронавируса с помощью TMPRSS2 очень сложен и требует дальнейшего изучения на молекулярном уровне [1, 8, 11, 12, 21, 22, 24, 26, 30].

Впервые применение ингибиторов TMPRSS-2 для лечения пациентов с SARS-CoV-2 предложил Markus Hoffmann в апреле 2020 года. В качестве ингибитора сериновой протеазы им был внедрен в клиническую практику Камостат мезилат – ингибитор протеолитических ферментов. Этот препарат был также одобрен японским здравоохранением в качестве средства лечения атипичной вирусной пневмонии. Камостат мезилат предотвращает расщепление ферментом TMPRSS-2 вирусного белка-шипа S в аргининовом многоосновном (OH-) участке S1/S2, тем самым ингибируя прохождение коронавируса в эпителиальную ткань дыхательных путей человека. На другую же чашу весов стал Бромгексин – муколитическое средство с отхаркивающим эффектом, мощный и селективный ингибитор протеазы TMPRSS2. Такое свойство было выявлено в исследовании Li Wen Shen, который доказал эффективность применения Бромгексина гидрохлорида как ингибитора TMPRSS2 при инфицировании вирусом гриппа и коронавирусом. Известно, что Бромгексин также используется при лечении острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС); так, в одном из исследований было показано, что у пациентов с ОРДС после терапии бромгексином дыхательная функция была значительно улучшена и восстановлена. Кроме того, сочетание бромгексина с антибиотиками облегчает проникновение последних в слизистую оболочку бронхов и бронхиальный секрет, пролонгирует и увеличивает эффективность их действия [31]. Бромгексин – широко применяемое, распространенное, с большой доказательной базой, доступное, экономичное и безопасное средство, чего нельзя сказать про Камостат мезилат. Одно из важных фармакокинетических свойств Бромгексина – достижение в легочных и бронхиальных эпителиальных клетках концентрации в 4-6 раз выше, чем в плазме, достаточно высоких для ингибирования TMPRSS2 [19, 24, 28]. 22 апреля 2020 года Roberto Maggio и Giovanni U Corsini показали, что Бромгексин играет главную роль в профилактике COVID-19. В данном исследовании не сообщалось об абсолютных противопоказаниях для Бромгексина, за исключением редких аллергических реакций на Бромгексин, а побочные эффекты для Бромгексина редки [19]. По этим причинам Бромгексин является безопасным лекарством [1, 5, 9, 14, 20, 21, 22, 24, 27]. Было выявлено, что, предотвращая прогрессирование COVID-19 с применением Бромгексина, косвенно можно предотвратить или облегчить поражение почек, так как острое повреждение почек часто наблюдается при тяжелых случаях COVID-19 [29]. Кроме того, на основе исследования различных свойств Бромгексина, D. Markus и L. Gottfried предложили использовать его в качестве профилактического средства для предупреждения инфицирования SARS-CoV-2 и в комбинированной терапии (с хлорохином) как эффективный ингибитор эндосомальной протеазы для лечения умеренных и тяжелых случаев COVID-19 [20]. Ингибирование легочного TMPRSS2 с помощью гидрохлорида бромгексина может представлять собой профилактическую стратегию против воздушно-капельной передачи SARS-CoV-2 [12, 13, 29, 30, 32].

Клинические проявления COVID-19 варьируются от отсутствия симптомов до острой респираторной и полиорганной недостаточности. Однако из-за очень высокой контагиозности заболевания COVID-19 стал бременем для здоровья населения всего мира. Усугубление эпидемиологической обстановки требует скорейшего поиска безопасного, этиологически или патогенетически обусловленного лекарственного средства для возможного использования не только в лечении клинических проявлений новой коронавирусной инфекции, но и как средство для профилактики. Начиная с апреля 2020 года, медицинское сообщество заинтересовал широко известный муколитический препарат Бромгексин гидрохлорид как ингибитор TMPRSS-2. Клетки нижних дыхательных путей, экспрессирующие ACE2, TMPRSS2, являются потенциальными хозяевами для вируса. Таким образом, ингибирование TMPRSS2 с помощью клинически подтвержденных ингибиторов протеаз Бромгексина, Камостата мезилат позволяет их рассматривать в качестве потенциальных средств лечения COVID-19. На сегодняшний день во многих странах, в том числе и в КНР, Бромгексин гидрохлорид размещен в реестре рекомендованных препаратов при лечении коронавирусной инфекции. Действие Бромгексина на TMPRSS-2 позволяет его рекомендовать как профилактическое средство. Различные фармакологические действия Бромгексина и новые возможности его применения подтверждают необходимость изучения взаимодействия препарата с другими противовирусными средствами для поиска или создания нового лекарственного средства. Однако остается пробел в вопросе о режиме дозирования препарата и длительности курсового приема. Вышеперечисленные данные требуют проведения рандомизированных крупномасштабных исследований, а также изучение фармакологических эффектов Бромгексина при комбинированном лечении в сочетании с лекарственными средствами разных групп.

Авторлар туралы

D. Podkopaeva

Kursk State Medical University

Email: kurskmed@mail.ru
Ресей, Kursk

O. Luneva

Kursk State Medical University

Хат алмасуға жауапты Автор.
Email: kurskmed@mail.ru

ассистент кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии

Ресей, Kursk

Әдебиет тізімі

Қосымша файлдар