Blockade of host cell TMPRSS-2 as an effective strategy for the treatment and prevention of novel coronavirus infection caused by SARS-CoV-2
- Авторлар: Podkopaeva D.S.1, Luneva O.I.1
-
Мекемелер:
- Kursk State Medical University
- Шығарылым: Том 1, № 1-2 (2021)
- Беттер: 185-189
- Бөлім: Articles
- URL: https://journals.eco-vector.com/2782-3024/article/view/624024
- ID: 624024
Дәйексөз келтіру
Толық мәтін
Аннотация
The worsening epidemiologic situation and the increasing spread of a new coronavirus infection caused by SARS-CoV-2 requires an early search and development of an etiologic and pathogenetic drug for possible use not only in the treatment of clinical manifestations of the new coronavirus infection, but also as a prophylactic agent. Since April 2020, there has been increased interest in the drug Bromhexine hydrochloride as a TMPRSS-2 inhibitor. The introduction of bromhexine hydrochloride into medical practice for the treatment and prevention of COVID-19 may help to slow the increase in incidence. Worldwide recognition of the inhibitory effect of bromhexine on TMPRSS-2 will allow it to be repurposed and recommended not only as a prophylactic agent to prevent infection but also for the treatment of patients with COVID-19. The question of the drug dosing regimen and duration of course administration, as well as possible positive effects in combination with other groups of drugs remains insufficiently studied.
Негізгі сөздер
Толық мәтін
На сегодняшний день по всему миру численность заболевших COVID-19 составляет более 39 миллионов, а средняя летальность – 2,79 %. В Российской Федерации - более 1 миллиона 370 тысяч заболевших со средней летальностью 1,73 %. Накопленные знания по организации медицинской помощи, лечению и мерам профилактики новой коронавирусной инфекции позволили снизить летальность. Так, в начале марта летальность от COVID-19 в мире составила 6,7 %, в апреле до 7,8 %, а с мая началось снижение до 4,7 %, в июне уже до 3,7 % а в июле – 2,4 % (по данным Johns Hopkins Coronavirus Resource Center). Первые случаи инфицирования новым коронавирусом были зафиксированы в начале декабря 2019 года в Китайской Народной Республике в городе Ухань, провинция Хубэй. Официальное название инфекции Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) установила 11 февраля 2020 года – инфекция, вызванная новым коронавирусом (COVID-19 - «Coronavirus disease 2019»). А официальное название идентифицированному возбудителю инфекции – SARS-CoV-2 (Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) было присвоено Международным комитетом по таксономии вирусов (International Committee on Taxonomy of Viruses – ICTV). Расширение распространенности коронавируса, вызывающего COVID-19, и развитие пандемии поставило все сферы жизнедеятельности общества в кризисное состояние, а главенствующей задачей всемирного здравоохранения стал поиск профилактических средств и адекватного лечения [3, 4, 10, 15, 21].
С начала января идут поиски эффективного этиотропного и патогенетического лечения [4, 5]. Изначально в качестве противовирусной терапии стали использовать препараты, снижающие скорость репликации вирусной частицы. Были задействованы самые разнообразные препараты – антиретровирусные (Атазанавир, Ритонавир, Ламивудин), препараты, применяющиеся при флавивирусной инфекции, гепатите С (Рибавирин), при лихорадке Эбола (Ремдесивир), вирусе гриппа. Активно ведутся исследовательские работы по применению в клинике Российского препарата, ингибитора РНК-зависимой РНК-полимеразы – Авифавир (Фавипиравир), первого официально зарегистрированного в России препарата, который обладает прямым противовирусным действием [1, 21, 23, 27]. Однако 20 октября 2020 года на платформе COVID-19 PREPRINTS было опубликовано российское клиническое исследование, которое подтверждает, что наряду с эффективностью, нежелательные явления при применении Фавипиравира встречаются у 74,1 % пациентов с COVID-19 [2]. Многоцентровой доказательной базы ни один противовирусный препарат не имеет, результаты крупных рандоминизированных исследований зачастую оспариваются. Одновременно с изучением противовирусной терапии мировое медицинское сообщество стало внедрять лекарственные средства, блокирующие вход вируса SARS-CoV-2 в клетку-хозяина. В начале развития пандемии для этой цели стали использовать противомалярийные средства (хлорохин или гидроксихлорохин) в комбинации с азитромицином [3, 13, 16, 20, 26].
Знания о механизмах проникновения и репликации SARS-CoV-2 в клетках-хозяина являются ключевыми в решении эффективного медикаментозного лечения. Используя шиповый белок S-1, вирус связывается с рецептором ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа (АПФ-2/ ACE2), активизируется, после чего происходит заполнение белка S энзимом – протеазой с клеточной трансмембранной сериновой протеазой 2 (TMPRSS-2) клетки-хозяина. И только после этого SARS-CoV-2 проходит через мембрану и внедряется в клетку. Сходный механизм связывания с фурин-подобной протеазой TMPRSS2 и проникновение в клетку имеют и другие вирусы семейства Coronavirinae: коронавирус SARS-CoV, вызывающий тяжелый острый респираторный синдром, и MERS-CoV (Middle East respiratory syndrome-related coronavirus) - возбудитель ближневосточного респираторного синдрома (MERS) [4, 5, 7, 10, 12, 13 19, 22, 29].
Исследование уровня экспрессии TMPRSS2 различных клеток-хозяина показало, что наибольшая концентрация энзима сосредоточена в альвеолах легких, в то время как рецепторы ACE2 экспрессируется, преимущественно, в переходных типах секреторных клеток или дифференцирующихся клетках [15, 17]. Поступление SARS-CoV-2 в клетки-хозяина зависит от связывания шипов вирусного белка (S) с рецептором клеточного ангиотензинпревращающего фермента 2 и протеолитической активности клеточного фермента-протеазы TMPRSS2. Стоит отметить, что активация TMPRSS2 играет ключевую роль и в других респираторных вирусных заболеваниях - грипп A, В, MERS, SARS [9]. Новые данные свидетельствуют о том, что TMPRSS2 принимает участие в процессинге белков MERS и SARS-CoV-2. При изучении механизмов инфицирования человека вирусами гриппа и другими видами коронавирусов TMPRSS2 обеспечивает регуляцию сборки вириона в аппарате Гольджи и высвобождение вирусной частицы из плазматической мембраны [15, 16]. В одном из первых исследований, которое проводилось на мышиных моделях, инфицированных SARS-CoV и MERS-CoV, после ингибировании TMPRSS2 был продемонстрирован более низкий уровень вирусного распространения в легких и снижение тяжести иммунопатологии, исключая развитие «цитокинового шторма» [5, 23, 25, 27, 28]. Механизм протеолитической активации коронавируса с помощью TMPRSS2 очень сложен и требует дальнейшего изучения на молекулярном уровне [1, 8, 11, 12, 21, 22, 24, 26, 30].
Впервые применение ингибиторов TMPRSS-2 для лечения пациентов с SARS-CoV-2 предложил Markus Hoffmann в апреле 2020 года. В качестве ингибитора сериновой протеазы им был внедрен в клиническую практику Камостат мезилат – ингибитор протеолитических ферментов. Этот препарат был также одобрен японским здравоохранением в качестве средства лечения атипичной вирусной пневмонии. Камостат мезилат предотвращает расщепление ферментом TMPRSS-2 вирусного белка-шипа S в аргининовом многоосновном (OH-) участке S1/S2, тем самым ингибируя прохождение коронавируса в эпителиальную ткань дыхательных путей человека. На другую же чашу весов стал Бромгексин – муколитическое средство с отхаркивающим эффектом, мощный и селективный ингибитор протеазы TMPRSS2. Такое свойство было выявлено в исследовании Li Wen Shen, который доказал эффективность применения Бромгексина гидрохлорида как ингибитора TMPRSS2 при инфицировании вирусом гриппа и коронавирусом. Известно, что Бромгексин также используется при лечении острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС); так, в одном из исследований было показано, что у пациентов с ОРДС после терапии бромгексином дыхательная функция была значительно улучшена и восстановлена. Кроме того, сочетание бромгексина с антибиотиками облегчает проникновение последних в слизистую оболочку бронхов и бронхиальный секрет, пролонгирует и увеличивает эффективность их действия [31]. Бромгексин – широко применяемое, распространенное, с большой доказательной базой, доступное, экономичное и безопасное средство, чего нельзя сказать про Камостат мезилат. Одно из важных фармакокинетических свойств Бромгексина – достижение в легочных и бронхиальных эпителиальных клетках концентрации в 4-6 раз выше, чем в плазме, достаточно высоких для ингибирования TMPRSS2 [19, 24, 28]. 22 апреля 2020 года Roberto Maggio и Giovanni U Corsini показали, что Бромгексин играет главную роль в профилактике COVID-19. В данном исследовании не сообщалось об абсолютных противопоказаниях для Бромгексина, за исключением редких аллергических реакций на Бромгексин, а побочные эффекты для Бромгексина редки [19]. По этим причинам Бромгексин является безопасным лекарством [1, 5, 9, 14, 20, 21, 22, 24, 27]. Было выявлено, что, предотвращая прогрессирование COVID-19 с применением Бромгексина, косвенно можно предотвратить или облегчить поражение почек, так как острое повреждение почек часто наблюдается при тяжелых случаях COVID-19 [29]. Кроме того, на основе исследования различных свойств Бромгексина, D. Markus и L. Gottfried предложили использовать его в качестве профилактического средства для предупреждения инфицирования SARS-CoV-2 и в комбинированной терапии (с хлорохином) как эффективный ингибитор эндосомальной протеазы для лечения умеренных и тяжелых случаев COVID-19 [20]. Ингибирование легочного TMPRSS2 с помощью гидрохлорида бромгексина может представлять собой профилактическую стратегию против воздушно-капельной передачи SARS-CoV-2 [12, 13, 29, 30, 32].
Клинические проявления COVID-19 варьируются от отсутствия симптомов до острой респираторной и полиорганной недостаточности. Однако из-за очень высокой контагиозности заболевания COVID-19 стал бременем для здоровья населения всего мира. Усугубление эпидемиологической обстановки требует скорейшего поиска безопасного, этиологически или патогенетически обусловленного лекарственного средства для возможного использования не только в лечении клинических проявлений новой коронавирусной инфекции, но и как средство для профилактики. Начиная с апреля 2020 года, медицинское сообщество заинтересовал широко известный муколитический препарат Бромгексин гидрохлорид как ингибитор TMPRSS-2. Клетки нижних дыхательных путей, экспрессирующие ACE2, TMPRSS2, являются потенциальными хозяевами для вируса. Таким образом, ингибирование TMPRSS2 с помощью клинически подтвержденных ингибиторов протеаз Бромгексина, Камостата мезилат позволяет их рассматривать в качестве потенциальных средств лечения COVID-19. На сегодняшний день во многих странах, в том числе и в КНР, Бромгексин гидрохлорид размещен в реестре рекомендованных препаратов при лечении коронавирусной инфекции. Действие Бромгексина на TMPRSS-2 позволяет его рекомендовать как профилактическое средство. Различные фармакологические действия Бромгексина и новые возможности его применения подтверждают необходимость изучения взаимодействия препарата с другими противовирусными средствами для поиска или создания нового лекарственного средства. Однако остается пробел в вопросе о режиме дозирования препарата и длительности курсового приема. Вышеперечисленные данные требуют проведения рандомизированных крупномасштабных исследований, а также изучение фармакологических эффектов Бромгексина при комбинированном лечении в сочетании с лекарственными средствами разных групп.
Авторлар туралы
D. Podkopaeva
Kursk State Medical University
Email: kurskmed@mail.ru
Ресей, Kursk
O. Luneva
Kursk State Medical University
Хат алмасуға жауапты Автор.
Email: kurskmed@mail.ru
ассистент кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии
Ресей, KurskӘдебиет тізімі
- Мареев В.Ю. и соавт. Возможности комбинированной терапии на раннем этапе течения новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Разбор клинических случаев и дизайн исследования: Бромгексин И Спиронолактон для лечения Ко-ронаВирусной Инфекции, Требующей госпитализации (БИСКВИТ). Кардиология 2020; 60 (8): 4-15.
- Руженцова Т.А. и соавт. Эффективность и безопасность применения фавипиравира при COVID-19 легкого и среднетяжелого течения: результаты рандомизированного исследования. Инфекционные болезни: новости, мнения, обу-чение 2020; 4: 26-38.
- Böttcher Е. et al. Proteolytic activation of influenza viruses by serine proteases TMPRSS2 and HAT from human airway epithelium. J. Virol. 2006; 80: 9896–9898.
- Chang C., Cheng A., Chang A. Over-the-counter (OTC) medications to reduce cough as an adjunct to antibiotics for acute pneumonia in children and adults. Cochrane Database Syst. Rev. 2014; 3: 60-88.
- Chen А. et al. Efficacy of hydroxychloroquine in pa-tients with COVID-19: results of a randomized clini-cal trial; 2020.
- Chinese Clinical Trial Registry Evaluating the Effi-cacy and Safety of Bromhexine Hydrochloride Tab-lets in Treating Pediatric novel coronavirus pneumonia (COVID-19); 2020.
- Depfenhart М.et al. Potential new treatment strategies for COVID-19: is there a role for bromhexine as add-on therapy? Intern Emerg Med. 2020; 1: 10-12.
- European Medicines Agency. Ambroxol and bromhexine; 2020
- Farooqi F.I. et al. Airway Hygiene in COVID-19 Pneumonia: Treatment Responses of 3 Critically Ill Cruise Ship Employees. Am J Case Rep. 2020; 18: 21.
- Fu Q. et al. Re-recognizing bromhexine hydrochloride: pharmaceutical properties and its possible role in treating pediatric COVID-19 Eur J. Clin Pharmacol. 2020; 1: 1–3.
- Gabarre Р.et al. Acute kidney injury in critically ill patients with COVID-19 Intensive Care Med. 2020; 46: 1339-1348.
- Gao С.et al. Association of hypertension and anti-hypertensive treatment with COVID-19 mortality: a retrospective observational study. European Heart Journal 2020; 41(22): 2058-2066.
- Y-R. Guo et al. The origin, transmission and clinical therapies on coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak – an update on the status. Military Medical Research 2020; 7(1): 1-11.
- Habtemariam М.et al. Possible use of the mucolytic drug, bromhexine hydrochloride, as a prophylactic agent against SARS-CoV-2 infection based on its action on the Transmembrane Serine Protease. Pharmacol Res. 2020; 157: 104-108.
- Henrickson S. E. Learning from our immunological history: What can SARS-CoV teach us about SARS-CoV-2? Sci Immunol. 2020; 5(46): 8618.
- Hoffmann М.et al. SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor; 2020.
- Instituto Superiore Di Sanita. Characteristics of COVID-19 patients dying in Italy. Report based on available; 2020.
- Iwata-Yoshikawa М. et al. TMPRSS2 contributes to virus spread and immunopathology in the airways of murine models after coronavirus infection. J. Virol. 2019; 93(6): 1815–1818.
- Kawase Т. et al. Simultaneous treatment of human bronchial epithelial cells with serine and cysteine protease inhibitors prevents severe acute respirato-ry syndrome coronavirus entry. J. Virol. 2012; 86: 6537-6545.
- Lucas Т. et al. The androgen-regulated protease TMPRSS2 activates a proteolytic cascade involving components of the tumor microenvironment and promotes prostate cancer metastasis / J. M. Cancer Discov. 2014; 4: 1310–1325.
- Maggio R. Repurposing the mucolytic cough suppressant and TMPRSS2 protease inhibitor bromhexine for the prevention and management of SARS-CoV-2 infection. Pharmacol Res. 2020; 157: 834-837.
- Markus О.et al. SARS-CoV-2 Prophylactic and Treatment; a Counter Argument Against The Sole Use of Chloroquine. Am J Biomed Sci & Res. 2020; 8(4): 248- 251.
- Matsumura К.et al. Comparison of the Clinical Course of COVID-19 Pneumonia and Acute Respiratory Distress Syndrome in 2 Passengers from the Cruise Ship Diamond Princess in February 2020. Am J Case Rep. 2020; 21: 926-935.
- Navas-Blanco J. R. Management of Respiratory Distress Syndrome due to COVID-19 infection. BMC Anesthesiol. 2020; 20(1): 177.
- Rimsza M. Unexpected infant deaths associated with use of cough and cold medications Pediatrics. 2008; 122: 318–e322.
- W. Sheet al. TMPRSS2: a potential target for treatment of influenza virus and coronavirus infections. Biochimie 2017; 142: 1–10.
- Ushun Wan et al. Receptor recognition by novel coronavirus from Wuhan: An analysis based on decade-long structural studies of SARS. Journal of Virology 2020; 10: 1128-1130.
- Wang S. et al. Fasting blood glucose at admission is an independent predictor for 28-day mortality in patients with COVID-19 without previous diagnosis of diabetes: a multi-centre retrospective study. Diabetologia 2020; 63(10): 2102-2111.
- Wu Z. Characteristics of and Important Lessons From the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China: Summary of a Report of 72 314 Cases From the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA 2020; 323(13): 1230-1239.
- Yang Y. Potential mechanistic investigation of Bromhexine for the treatment of COVID-19 Zhongguo Zhong Yao Za Zhi 2020; 55: 679–684.
- Yang L., Yuan X. Tu Determination of Bromhexine in plasma by gas chromatography-electron capture detection and pharmacokinetic studies 2000; 18: 543–545.
- Zhang W.F., Feng Y. Wang HPLC-MS assay for the determination of bromhexine in human plasma and application to bioequivalence studies. Yao Xue Yu Lin Chuang Yan Jiu 2008; 16: 114–117.
Қосымша файлдар
![](/img/style/loading.gif)