Трансплантация сердца: патофизиологические аспекты основных проблем в современной кардиохирургии
- Авторы: Гартунг С.В.1, Храмых Т.П.1
-
Учреждения:
- Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Омский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
- Выпуск: Том 1, № 1-2 (2021)
- Страницы: 6-13
- Раздел: Статьи
- URL: https://journals.eco-vector.com/2782-3024/article/view/623934
- ID: 623934
Цитировать
Полный текст
Аннотация
В современной трансплантологии то, что раньше казалось немыслимым, на сегодняшний день постепенно становится рутинным. Это произошло и с трансплантацией сердца, которая сегодня стала операцией выбора в ряду методов хирургического лечения терминальных стадий патологии этого органа. Несмотря на бурный рост и развитие трансплантологии, на данный момент остается ряд проблем, начиная с критериев оптимальных донорских сердец и заканчивая юридической стороной этого вопроса. Поскольку исследования в сфере трансплантации сердца не прекращаются, со временем на эти вопросы тоже появятся ответы. В связи с этим появилась необходимость осветить основные проблемы пересадки сердца и возможные пути их решения пока на экспериментальном уровне.
Ключевые слова
Полный текст
Проблема заболеваний сердечно-сосудистой системы остается актуальной. По данным Росстата на 2019-2020 годы болезни сердца занимают первое место среди причин смертности в России. «Омоложение» таких патологий, как кардиомиопатия, ишемическая болезнь сердца, декомпенсированные изменения клапанов, а также другие заболевания сердца приводят к существенному ограничению физической активности и к летальному исходу более чем в 50 % случаев [10]. Зачастую консервативного лечения недостаточно, особенно при терминальной стадии хронической сердечной недостаточности, поэтому ведущие специалисты, кардиологии и кардиохирурги пришли к единому мнению - необходимости пересадки сердца как операции последней инстанции, направленной, в первую очередь, на продление жизни таких пациентов. С бурным развитием науки и техники, совершенствованием подходов в современной фармации эта операция стала уже привычной в ведущих федеральных кардиохирургических центрах нашей страны, но остаются нерешенными многие вопросы - начиная с критериев донорских органов и заканчивая осложнениями послеоперационного периода, влияющими на продолжительность жизни пациентов с донорскими сердцами. Поэтому целью нашей работы является информационный поиск современных проблем, связанных с трансплантацией сердца, и на основе этого создание перечня вопросов, ответы на которые можно получить экспериментальным путем.
Трансплантация сердца является единственным радикальным способом лечения застойной сердечной недостаточности, обеспечивающая 5- и 10-летнюю выживаемость на уровне 66 и 52 % соответственно [24, 11]. Несмотря на то, что первую пересадку сердца осуществили достаточно давно, в настоящее время в вопросе трансплантации сердца имеется много нерешенных проблем, а именно: дефицит донорских органов, недостаток донорских органов, подходящих под утвержденные критерии, геронтологизация пула потенциальных доноров и реципиентов, бурное развитие скорой и неотложной помощи, приводящее к изменению структуры донорства, проблема поиска оптимальных схем иммуносупрессии в связи с изменением нозологической и демографической структур доноров и реципиентов, проблема продления срока функционирования трансплантатов и жизни реципиентов [1], проблема чувствительности донорского сердца, проблема коммерциализации трансплантации органов и т.д. Необходимо подробнее разобрать каждую из данных проблем.
- Дефицит донорских органов.
Трансплантация органов и тканей представляет собой не просто высокотехнологическое вмешательство в организм пациента. Ей предшествует сложнейшая процедура получения пересаживаемых в тело реципиента органов от живого или умершего донора, заготовки, переработки и хранения донорского материала. Эти этапы, предшествующие самой операции, регламентируются в большинстве стран мира специальным законодательством о трансплантации [2]. Для такого органа как сердце - это наиболее сложная проблема, учитывая, что данный орган можно получить от донора только после его смерти.
- Недостаток донорских органов, подходящих под утвержденные критерии.
Данная проблема связана с тем, что имеются четкие критерии состояния потенциального донора и его сердца, пригодного для трансплантации. К абсолютным критериям относятся: 1) сердца от доноров моложе 45 лет, обладающие достаточным резервом для адекватного восстановления даже при условии длительной гипоксии; 2) использование сердец от доноров, принимавших или продолжающих принимать кокаин, при условии нормальной функции миокарда и отсутствии гипертрофии левого желудочка; 3) использование сердец от доноров, причиной смерти которых была интоксикация окисью углерода с удовлетворительными показателями ЭКГ и эхокардиографии, минимальными показателями концентрации сердечных маркеров и невысокой инотропной поддержкой, относительно коротким временем гипоксии, хорошим соотношением веса донора и реципиента и нормальными показателями легочно-сосудистого сопротивления [10].
К относительным критериям, позволяющим использовать донорские сердца при наличии у них нарушения сокращения и проводимости, относятся: 1) донорские сердца с поражением коронарных артерий, если сердце рассматривается для кандидата с ургентными показаниями к ТС; 2) сердца с гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ) при отсутствие выраженных изменений на ЭКГ и толщине стенки ЛЖ <14 мм [10].
В дополнение к этим критериям имеются рекомендации по подбору пары донор-реципиент по массе тела. Рекомендуется использование сердца от донора, чей вес отличается от веса реципиента не более чем на 30 %. Кроме того, мужчин-доноров со средним весом (70 кг) можно безопасно использовать для реципиентов практически любого веса. К использованию сердец от доноров-женщин, вес которых отличается от веса реципиентов-мужчин более чем на 20 %, следует отнестись с большой осторожностью [10]. Особого внимания заслуживают рекомендации по оптимальному времени ишемии трансплантата, которое составляет менее 4 часов. Исключением является использование сердец от доноров молодого возраста с нормальной функцией и небольшой инотропной поддержкой [10].
Но существует проблема трансплантации сердца людям, имеющим пограничные значения для показаний и противопоказаний к пересадке сердца. В современной трансплантологии бытуют разные мнения об этичности предоставления донорского сердца пожилому больному или больному более молодого возраста, но с клинически значимыми сопутствующими заболеваниями, а также по поводу выполнения у них ретрансплантаций, в то время как многие пациенты ожидают выполнения первой трансплантации сердца. Для таких сомнительных случаев в США действует большая программа, допускающая расширенные критерии для отбора донорского сердца или использование «пограничных» донорских сердец, которые в других случаях не должны были применяться [26, 19]. К ним относятся: возраст донора старше 55 лет, длительное употребление кокаина и злоупотребление алкоголем, выраженная потребность в использовании сосудосуживающих препаратов и ППИД (скорость введения допамина или добутамина> 10 мкг/кг/мин), изменения на ЭКГ, характерные для гипертрофии миокарда левого желудочка, патологических изменений, соответствующих поражению определенных отделов сердца, длительно текущий СД, отравление оксидом углерода или цианидом, длительный период ишемии (> 4 ч), злокачественные опухоли головного мозга, ИБС с поражением одной коронарной артерии, недостаточно большие размеры органа (несоответствие > 30 %), особенно у больных с легочной артериальной гипертензией [14].
- Геронтологизация доноров и реципиентов.
В последнее время возникло увеличение числа людей, нуждающихся в трансплантации сердца, и параллельно с этим улучшилась помощь неврологических больных, которые, в первую очередь, являются потенциальными донорами сердца и других внутренних органов. При подготовке и выполнении трансплантации сердца от доноров старших возрастных групп необходимо учитывать повышенный риск развития ранней дисфункции сердечного трансплантата, наличие трансмиссивного атеросклероза коронарных артерий, ускоренное развитие и прогрессирование васкулопатии сердечного трансплантата и других осложнений. Предположение, что сердца от «возрастных» доноров хуже переносят ишемическое и реперфузионное повреждение, обусловленное смертью головного мозга и последующей фармакохолодовой консервацией, является частой причиной отказа от их использования для последующей трансплантации из-за риска развития тяжелой ранней дисфункции сердечного трансплантата. Влияние возраста донора на раннюю и отдаленную летальность реципиентов после трансплантации сердца неоднозначно, что связано с различием в дизайне и полноте проведенных клинических исследований, многие из которых базируются на опыте отдельных трансплантационных центров [17].
Несмотря на вышеизложенные опасения, многие трансплантационные центры активно развивают программу трансплантации от доноров старших возрастных групп, об этом свидетельствует увеличение медианы возраста сердечного донора в европейских странах. В последние годы около 28 % трансплантаций сердца в Европе выполняется от доноров, чей возраст составляет 50 лет и старше. В сложившейся ситуации дефицита донорских органов выполнение трансплантации сердца от «возрастных» доноров является одним из реальных путей повышения доступности и увеличения количества пересадок сердца, прежде всего, у потенциальных реципиентов, нуждающихся в неотложном ее выполнении, эффективном разрешении ранней дисфункции сердечного трансплантата, своевременном применение лечебных мер, направленных на профилактику васкулопатии сердечного трансплантата, а также на коррекцию трансмиссивного атеросклероза коронарных артерий; ранние и отдаленные результаты ТС от возрастных доноров сопоставимы с результатами трансплантации от доноров не старше 40 лет [21, 9].
- Бурное развитие скорой и неотложной помощи, приводящее к изменению структуры донорства.
Данная проблема связана с усовершенствованием методов оказания неотложной помощи и успехами в анестезиологии и реаниматологии, что привело к росту выживаемости людей, которые раньше считались потенциальными донорами. По данным Росстата, процент смертности после крупных дорожно-транспортных происшествий составлял на январь 2016 года 20308 человек, а на январь 2020 года - 1292 человек. Затрагивая данную проблему, мы говорим, с одной стороны, о спасении многих жизней, а с другой, об одной из существенных проблем, возникающих в сфере трансплантологии.
- Проблема поиска оптимальных схем иммуносупрессии в связи с изменением нозологической и демографической структур доноров и реципиентов.
Применение иммуносупрессивной терапии в послеоперационном периоде направлено на предотвращение развития острого отторжения трансплантата и является краеугольным камнем в ведении этих пациентов. Однако развитие побочных эффектов от приема иммуносупрессивных препаратов является причиной снижения качества и ограничения продолжительности жизни. Задача персонализации иммуносупрессивной терапии, с одной стороны, заключается в сохранении функции трансплантата, а с другой – в минимизации побочных эффектов, возникающих на фоне иммуносупрессии [6].
Иммуносупрессивная терапия условно может быть разделена на индукцию, основанную на применяемых однократно препаратах в периоперационном периоде, и поддерживающую иммуносупрессию. Использование индукционной терапии на ранних сроках позволяет предотвратить развитие острого и сверхострого отторжения трансплантата в периоперационном периоде, а также отсрочить назначение ингибиторов кальциневрина, что позволяет снизить риски развития острой почечной недостаточности на ранних сроках после трансплантации сердца. Однако при анализе статистически значимых различий в частоте острого отторжения в течение года после трансплантации, развития болезни коронарных артерий и выживаемостью пациентов в отдаленном периоде, получавших и не получавших индукционную терапию перед операцией, не получено [28].
По данным Международного регистра трансплантации сердца и легких (ISHLT), опубликованных в 2015 году, использование индукционной терапии у реципиентов, перенесших трансплантации сердца за период 2009-2014 гг., немного превышало 50 %. Наиболее часто использовались антагонисты рецепторов ИЛ-2 (30 %), поликлональные антилимфоцитарные антитела применялись в 21 % случаев, анти-CD52 антитела – только у 2 % реципиентов, нуждавшихся в трансплантации сердца [27].
Поддерживающая иммуносупрессивная терапия после трансплантации сердца включает в себя различные комбинации следующих групп препаратов: глюкокортикостероиды, ингибиторы кальциневрина (циклоспорин или такролимус), антиметаболиты (имуран или микофеноловая кислота), ингибиторы пролиферативного сигнала mTOR (эверолимус или сиролимус) [6].
- Проблема продления срока функционирования трансплантатов и жизни реципиентов. В данной проблеме можно выделить сразу несколько причинных факторов: 1) качество проведенной операции во многом зависит от квалификации и опыта оперирующего хирурга. «Любой хирург, проводящий операцию, идет на риск», - говорил Н.И. Пирогов. Хирург-трансплантолог идет на огромный риск, учитывая, что такой орган, как сердце, незаменим, и без него функционирование организма невозможно; 2) срок функционирования трансплантата зависит от качества оказания реанимационного пособия и коррекции осложнений у пациента в раннем и позднем послеоперационных периодах; 3) состояние организма реципиента, наличие хронических заболеваний других систем организма. Данные заболевания неизбежно сопровождают пациента с тяжелой степенью хронической сердечной недостаточности, что закономерно приводит к развитию декомпенсированных состояний органов и систем организма; 4) особенности транспортировки донорского сердца к реципиенту, строгое соблюдение всех правил его изъятия из тела донора.
- Проблема чувствительности донорского сердца.
Регуляция насосной функции сердца находится под контролем центральной нервной системы и гуморальных механизмов регуляции (циркулирующие катехоламины), а также метаболических и электролитных изменений. При трансплантации сердца происходит нарушение данных механизмов регуляции, значительно изменяющее характер ответа со стороны сердечно-сосудистой системы на действие стимулирующего фактора. Денервация сердца истощает запасы эпинефрина и норэпинефрина в миокарде ввиду прерывания постганглионарных кардиальных симпатических нервных волокон [23]. В то же время уровень содержания в миокарде допамина незначительно снижается. «Изолированное» сердце характеризуется увеличением чувствительности к катехоламинам. Общее число адренорецепторов не изменяется, но развивается относительное преобладание числа b2 –адренорецепторов над b1-адренорецепторами [20, 22, 25]. Ввиду отсутствия преобладающего ингибирующего вагусного влияния на синусовый узел, частота сердечных сокращений трансплантированного сердца в покое колеблется от 90 до 100 сокращений в минуту. Для иннервируемого сердца ЧСС определяется не только внутренней частотой спонтанной деполяризации в синоатриальном узле, но и воздействием внешних нейрогенных и гуморальных факторов. На фоне физической нагрузки ЧСС возрастает с момента ее начала остается повышенной на протяжении и снижается сразу после прекращения нагрузки. Данные изменения обусловлены влиянием нервных механизмов регуляции (симпатической стимуляции и парасимпатического ингибирования). ЧСС трансплантированного сердца также повышается в ответ на динамическую нагрузку, но характер ответа несколько отличается в сравнении с иннервируемым сердцем. Происходит медленное повышение ЧСС с началом нагрузки, отсутствует достижение пика ЧСС, медленнее снижается после прекращения нагрузки [18].
Описанные явления обусловлены, прежде всего, влиянием циркулирующих катехоламинов. Изменение ЧСС коррелирует с изменением уровня циркулирующего эпинефрина и может быть ингибировано под влиянием бета-адреноблокаторов. При фармакологической блокаде эффектов циркулирующих катехоламинов отмечается незначительное повышение ЧСС в ответ на физическую нагрузку (до 10 ударов в минуту). Вероятно, это связано с хронотропным эффектом растяжения правого предсердия, обусловленного венозным возвратом. Также у денервированного сердца отсутствует рефлекторный ответ при выполнении пробы Вальсальвы, массаже каротидного синуса, изменении положения тела, введении альфа-холиноблокаторов (атропин). Инвазивное изучение показателей гемодинамики сердечного аллографта позволило выявить, что сердечный индекс трансплантированного сердца ниже, чем у иннервируемого сердца, но находится в пределах нормы. Вносят свой вклад в изменение гемодинамики и иммуносупрессивные препараты, в частности, циклоспорин и преднизолон, вызывая системную гипертензию, повышая давление в правом предсердии, легочной артерии, давление заклинивания в левом предсердии, конечно-диастолическое давление в левом желудочке. Данные параметры у пациентов после трансплантации сердца находятся в пределах допустимых значений, однако выше в сравнении с аналогичными параметрами иннервируемого сердца [8].
Трансплантированное сердце, несмотря на отсутствие начального скорого увеличения ЧСС, способно увеличить сердечный выброс в ответ на динамическую физическую нагрузку. В данном случае закон Франка–Старлинга играет важную роль: увеличение конечно-диастолического давления левого желудочка, конечно-диастолического объема, ударного объема, сердечного выброса происходят одновременно, до каких-либо изменений в частоте сердечных сокращений [18]. При более высоком уровне нагрузки циркулирующие катехоламины увеличивают ЧСС, увеличение фракции выброса и вносят свой вклад в последующее увеличение сердечного выброса [16]. Несмотря на подобные компенсаторные механизмы, сердечный выброс трансплантированного сердца ниже, чем у иннервируемого на 25 %. Если нагрузка увеличивается постепенно, то у пациентов после трансплантации сердца накапливается больше лактата и утилизируется меньше кислорода, что дает возможность сделать предположение о большей выраженности процессов анаэробного метаболизма [15].
Таким образом, трансплантированное сердце кажется полностью лишенным влияния центральной нервной системы реципиента, но ряд исследований позволил выявить признаки частичного восстановления иннервации.
- Проблема коммерциализации трансплантации органов.
Высокая опасность коммерциализации органного донорства в России является препятствием для внедрения в клиническую практику неродственных пересадок. Правовую базу трансплантологии в нашей стране на сегодняшний день составляют высшие законодательные акты РФ, в том числе и Конституция Российской Федерации [7, 3, 4, 13, 12, 5]. Несмотря на большое количество законов и подзаконных актов, юридическое сопровождение развития и совершенствования трансплантологии в России и других странах остается актуальным и может рассматриваться в рамках законодательного профиля как отдельная проблема требующая поиска путей ее решения.
После изложенного выше становится ясно, что с позиций целого ряда медицинских наук, в том числе и фундаментальных, остаются открытыми вопросы, требующие экспериментального и клинического уточнения, а именно: 1) экспериментально доказать целесообразность использования скомпрометированных длительными внешними воздействиями или соматической патологией донорских сердец, таким образом расширив критерии для трансплантации сердца; 2) в ходе эксперимента изучить проблему чувствительности донорских сердец к гипоксии и другим последствиям трансплантации, возможно, разработать органосберегающие технологии, позволяющие производить трансплантацию органов с максимально возможным щадящим режимом; 3) разработать и улучшить имеющиеся на данный момент способы хранения и транспортировки донорских органов, например, сердца; 4) подробнее изучить гетеротопическую трансплантацию сердца без изъятия собственного органа пациента с целью уменьшения возможных осложнений, которые неизбежно случаются при классическом варианте трансплантации сердца, и расширить показания к ней.
Об авторах
С. В. Гартунг
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Омский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Email: khramykh@yandex.ru
Россия, Омск
Т. П. Храмых
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Омский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Автор, ответственный за переписку.
Email: khramykh@yandex.ru
д.м.н., доцент, заведующий кафедрой топографической анатомии и оперативной хирургии
Россия, ОмскСписок литературы
- Багненко С.М., Резник О.Н. Ключевые проблемы развития трансплантологии и задачи высшего медицинского образования. Трансплантология 2017; 3: 65-72.
- Галеева Г.Р. Общая характеристика возникновения и обострения проблемы незаконного транснационального оборота органов человеческого тела. Вестник Волж. ун-та им. В.Н. Татищева 2016; 2: 70–77.
- Гражданский кодекс Российской Федерации (часть вторая) от 26.01.1996 № 14-ФЗ (ред. от 29.07.2018). Собрание законодательства РФ 1996; 5: ст. 410.
- Закон РФ от 22 декабря 1992 г. № 4180-I «О трансплантации органов и (или) тканей человека» Постановление ВС РФ от 22 декабря 1992 г. № 4181-I «О введении в действие Закона Российской Федерации "О трансплантации органов и (или)тканей человека"».
- Козьякова Н.С. Правовое регулирование трансплантации органного донорства в России и зарубежных странах (компаративный анализ). Вестник МГОУ. Серия: Юриспруденция 2017; 3.
- Колоскова Н.Н., Попцов В.Н., Шевченко А.О. Персонализированный подход к выбору иммуносупрессивной терапии при трансплантации сердца. Вестник трансплантологии и искусственных органов 2018; 20(1): 127-137.
- Конституция Российской Федерации (принята всенародным голосованием 12.12.1993) (с учетом поправок, внесенных Законами РФ о поправках к Конституции РФ от 30.12.2008 № 6-ФКЗ, от 30.12.2008 № 7-ФКЗ, от 05.02.2014 № 2-ФКЗ, от 01.07.2020 № 11-ФКЗ). Собрание законодательства РФ, 01.07.2020, № 31, ст. 4398.
- Лепшокова М.Х., Космачева Е.Д. Реиннервация трансплантированного сердца. Здоровье и образование в XXI веке 2018; 1.
- Масютин С.А. Трансплантация сердца от доноров 50 лет и старше. М.: 2018. с. 95.
- Национальные кинические рекомендации по трансплантации сердца. Утверждены решением Координационного Совета общероссийской общественной организации трансплантологов «Российское трансплантологическое общество» 29 ноября 2013 года.
- Белов Ю.В., Лысенко А.В. Трансплантация сердца. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия 2017; 10(1): 4-10.
- Федеральный закон от 12.01.1996г. № 8-ФЗ (Редакция от 01.10.2019 г.) «О погребении и похоронном деле». Российская газета 1996; 12.
- Федеральный закон от 21 ноября 2011 г. № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации».
- Хубутия М.Ш., Гиляревский С.Р., Соколов В.В. и соавт. Современные подходы к отбору больных для трансплантации сердца. Трансплантология 2010; 3-4: 50-64.
- Grupper A., Gewirtz H., Kushwaha S. Reinnervation post-Heart transplantation. Eur. Heart J. 2017; 2.
- Beck W., Barnard C.N., Schrire V. Hemodynamic studies in two long-term survivors of heart transplantation. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1961; 62: 315.
- Braunwald E. Regulation of the circulation. N. Eng. J. Med. 1974; 290: 1124.
- Chen J., Russo M., Hammond K. et al. Alter-nate waiting list strategies for heart trans-plantation maximize donor organ utilization. Ann. Thorac. Surg. 2005; 80: 224–228.
- Donald D.E., Shepherd J.T. Supersensitivity to L. norepinephrine of the denervated sino-atrial node. Am. J. Physiol. 1965; 208: 255.
- Ebert P.A. The effects of norepinephrine infu-sion on the denervated heart. J. Cardiovasc. Surg. 1968; 9: 414.
- Frist W.H., Oyer P.E., Shumway N.E. Long-term hemodynamic results after cardiac transplantation. J. Thoraс. Cardiovasc. Surg. 1987; 94: 685.
- Hassoulas J., Barnard C.N. Heterotopic cardiac transplantation. A 7-year experience at Groote Schuur Hospital, Cape Town. S. Afr. Med. J. 1984; 65: 675-682.
- Helfant R.H., DeVilla, M.A., Meister, S.G. Ef-fect of sustained isometric handgrip exercise on left ventricular performance. Circulation 1971; 44: 982.
- Laks H., Marelli D., Fonarow G. et al. Use of two recipient lists for adults requiring heart transplantation. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2003; 125: 49–59.
- Lars H. Lund, Leah B. Edwards, Anna Y. Kucheryavaya et al. The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Thirty-second Official Adult Heart
- Transplantation Report–2015; Focus Theme: Early Graft Failure. The Journal of Heart and Lung Transplantation. 2015; 34(10): 1245–1253.
- Schweiger М. Immunosuppressive Therapy After Cardiac Transplantation. Medical University Graz, Department for Surgery, Division for Transplantation Surgery, Austria. 4–5.
- World Health Organization, 15.03.1991 A 44/11. In: International Digest of Health Legislation 1991; 42(3): 393–394.
- Zuckermann A., Schulz U., Deuse T. et al. Thymoglobulin induction in heart transplantation: patient selection and implications for maintenance immunosuppression. Transpl. Int. 2015; 28(3): 259–269.
Дополнительные файлы
![](/img/style/loading.gif)