Ожирение и воспалительные заболевания кишечника: есть ли взаимосвязь?

Полный текст

Количество людей с избыточным весом и ожирением увеличивается в экономически развитых и развивающихся странах [42]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), с 1975 года по 2016 год на нашей планете число людей, страдающих ожирением, выросло более чем в три раза. Пандемия ожирения связана с изменениями в структуре питания, ростом потребления высококалорийных продуктов с высоким содержанием жира, широким использованием полуфабрикатов и снижением физической активности в связи с малоподвижным характером многих видов трудовой деятельности, изменениями в способах передвижения и урбанизацией. Самые высокие показатели распространенности ожирения отмечаются в США и составляют 30 %. В России, по данным выборочных исследований, ожирение предположительно имеют 25 % трудоспособного населения [2]. Некоторые люди более восприимчивы к ожирению - это указывает на наследственный компонент.

В настоящее время накоплено достаточно информации, позволяющей утверждать, что ожирение приводит к многочисленным заболеваниям. Избыточное накопление жира в висцеральной области коррелирует с инсулинорезистентностью, гипергликемией, дислипидемией, артериальной гипертензией, протромботическими и воспалительными заболеваниями [3, 4, 30, 34].

Причины ВЗК до сих пор четко не определены. Основной теорией патогенеза считается нарушение иммунорегуляции и активация иммунного ответа по отношению к антигенам собственной кишечной микрофлоры у генетически предрасположенных лиц под воздействием определенных факторов внешней среды. К концу ХХ века показатели заболеваемости ВЗК в экономически развитых странах Северной Америки и Европы значительно возросли, но в настоящее время вышли в фазу плато, однако в развивающихся странах количество больных продолжает увеличиваться [43]. По мнению ученых, рост распространенности ВЗК в мире [44] связан с изменением образа жизни в современном обществе и основных подходов к питанию [1, 8], улучшением общих гигиенических условий современного общества [29]. Эпидемиологические исследования демонстрируют повышенный риск развития ВЗК в популяциях, потребляющих западную диету, и более низкий риск развития ЯК в регионах, где преобладает диета с высоким содержания клетчатки и низким содержанием животных жиров, молочных и обработанных пищевых продуктов [51]. Высокие показатели заболеваемости ЯК коррелируют с уровнем образования и социальным статусом. Чем выше плотность заселения, тем больше больных ВЗК: больных ЯК и БК больше в городах, чем в селах [49].

Традиционно считалось, что одной из характерных особенностей ЯК является низкий индекс массы тела (ИМТ) [10]. Как правило, это связывали с ограничениями в еде и плохой переносимостью ряда компонентов пищи больными ЯК, синдромом мальабсорбции, характерными особенностями клинической картины заболевания и приемом медикаментов. Однако недавние исследования показали растущую распространенность избыточной массы тела и ожирения как у взрослых, так и у детей, больных ЯК [36].

Исследования последних лет во многом изменили наши представления об ожирении. Существует три типа жировой ткани: белая (white adipose tissue, WAT), бурая (brown adipose tissue, BAT) и бежевая (beige/brite (brown in white). Последние две обладают термогенной функцией [33, 52]. WAT преимущественно запасает энергию в виде триглицеридов, в то время как ВАТ рассеивает энергию в виде тепла в ходе термогенеза. WAT расположена по всему телу и подразделяется на два вида – висцеральная и подкожная, они имеют разные метаболические и иммунологические профили [31].

В настоящее время жировая ткань рассматривается не просто как инертное хранилище, а как гормонально активный орган, синтезирующий ряд биологически активных веществ, таких как интерлейкин (ИЛ)-1, ИЛ-6, ИЛ-8, IFN-γ, ФНО-α, лептин, апелин, адипонектин, химерин и резистин [13]. Ожирение ассоциируется с хроническим воспалительным процессом через активацию провоспалительных сигнальных путей, повышение синтеза острофазных показателей, таких как С-реактивный белок (СРБ), и повышение продукции провоспалительных цитокинов [15]. У лиц, страдающих ожирением, происходит активация провоспалительного транскрипционного фактора NF-kB в адипоцитах (рис. 1).

 

Рисунок 1 - Патогенетические механизмы ЯК и ожирения [11]

 

Доказано, что ожирение негативно влияет не только на возникновение, но и на течение заболеваний аутоиммунной и воспалительной природы [57].

Улучшение гигиенических условий и измененная модель питания за прошедшее столетие значительно снизили заболеваемость инфекционными заболеваниями, по крайней мере, в развитых странах. Однако параллельно с улучшением нутритивного статуса возник рост аутоиммунной патологии. Предполагается, что образ жизни в развитых странах с уменьшенным воздействием экологических патогенов имеет отношение к увеличению распространенности аутоиммунных расстройств. И, наоборот, в развивающихся обществах действие микроорганизмов и других факторов окружающей среды способствует развитию Т-регуляторных реакций, которые защищают от аутоиммунных заболеваний [67].

Несмотря на распространенность ожирения у больных ВЗК, механизм взаимодействия, посредством которого ожирение влияет на течение ВЗК, остается неизученным [24, 37]. Инфильтрация жировой ткани макрофагами, характерная для ожирения, приводит к увеличению продукции медиаторов воспаления [11, 41] (рис.1).

В исследование [59] распространенности ожирения у больных ВЗК в Шотландии включено 489 больных ЯК и БК, из них у 18 % отмечалось ожирение, а у 38 % - избыточный вес. Авторы пришли к выводу, что распространенность избыточной массы тела и ожирения у больных ВЗК высокая, у больных ЯК с избыточным весом и ожирением был значимо больший уровень хирургических вмешательств, а у пациентов с болезнью Крона отмечалась обратная корреляция.

L. Genser и другие пришли к выводу, что у лиц с ожирением имеются дефекты мукозального кишечного барьера и, следовательно, его повышенная проницаемость, что проявляется в снижении уровня окклюдина и трицеллюлина, липополисахаридов, липополисахаридсвязывающего белка и зонулина [18].

В исследовании, проведенном в США в 2015 году [53], показано, что у 71,9 % пациентов с ВЗК ИМТ был более 25 кг/м², из них у 31,5% ИМТ был выше 30 кг/м². Ожирение у этих пациентов наиболее часто ассоциировалось с женским полом, сахарным диабетом 2-го типа, артериальной гипертензией, гиперлипидемией, худшим качеством жизни (QoL) и повышением уровня СРБ. Связи ожирения с приемом преднизолона, госпитализациями по неотложным показаниям и хирургическими вмешательствами по поводу ВЗК не выявлено. Ожирение значимо чаще отмечалось у больных ЯК, чем с болезнью Крона.

В исследовании A. Flores и соавторов [16] пришли к выводу, что ожирение является маркером менее тяжелого течения ВЗК. Больные ЯК и БК с избыточной массой тела и ожирением реже оперируются и госпитализируются по поводу ВЗК в сравнении с пациентами с нормальным/недостаточным весом. Однако P.L. Pringle и другие [50] утверждают, что связи между высоким ИМТ и степенью тяжести заболевания у больных ЯК нет.

Целью мета-анализа, проведенного в Китае в 2017 году, была оценка связи ожирения с течением ВЗК [22], исследователи выявили, что ожирение ассоциируется с менее тяжелым течением ЯК и БК, пациенты при сочетании ожирения с ВЗК значительно реже получали гормональную терапию, подвергались хирургическому вмешательству или госпитализировались, чем пациенты без ожирения. Однако не наблюдалось существенных различий в патологии перианальной области, назначении иммунодепрессантов и анти-ФНО-терапии.

Для выяснения патогенетической связи ожирения с ВЗК большой интерес представляют адипокины: лептин и адипонектин. Результаты исследований противоречивы и до сих пор нет единого мнения о том, какую именно они играют роль в патогенезе ВЗК. В ряде работ доказана взаимосвязь уровня адипокинов с тяжестью воспаления при ЯК и БК [39, 54] (рис. 2).

 

Рисунок 2 - Адипокины в патогенезе ВЗК [11]

 

К числу одного из ключевых адипокинов относится лептин, открытый в 1994 году группой ученых под руководством Дж. Фридмана. Лептин – это белок, молекулярная масса которого составляет 16 кД, действует на центры голода и насыщения в гипоталамусе и контролирует массу тела [5]. Первоначально считалось, что лептин синтезируется адипоцитами белой жировой ткани, однако затем выяснили, что в меньших количествах он экспрессируется в желудочном эпителии, кишечнике, мозге, скелетных мышцах, молочной железе, плаценте. Секреция лептина носит импульсный характер и изменяется в зависимости от времени суток [18]. Некоторыми учеными лептин был предложен в качестве связующего звена между нутритивным статусом человека и состоянием его иммунной функции [17].

Доказано, что циркулирующая концентрация лептина пропорциональна жировой массе. А снижение жировой массы тела или недостаточность питания является причиной вторичного иммунодефицита и повышенной восприимчивости к инфекциям [35]. До недавнего времени такая ассоциация не была очевидна. Однако основываясь на результатах проведенных исследований, можно выдвинуть гипотезу, что низкая концентрация сывороточного лептина повышает восприимчивость к инфекционным заболеваниям за счет снижения Т-хелперного (Th) - клеточного прайминга и прямого воздействия на функцию тимуса [21]. Кроме того, было установлено, что врожденный дефицит лептина ассоциируется с повышенной частотой инфекций [47]. Напротив, стимулирующие Th1 эффекты лептина в последнее время были связаны с повышенной восприимчивостью к экспериментально индуцированным аутоиммунным заболеваниям, например, экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит, сахарный диабет 1-го типа. Учитывая это, предполагается, что лептин - тот кандидат, который способен хотя бы частично объяснить рост аутоиммунной патологии в последние десятилетия.

У лиц с ожирением лептин действует как провоспалительный адипокин, понимание его роли в патогенезе ВЗК может повлиять на терапевтическую тактику [55]. Однако результаты клинических исследований, изучающих уровень лептина в сыворотке крови при ВЗК, неоднозначны. В некоторых систематических обзорах не продемонстрировано корреляции между уровнем лептина и тяжестью ВЗК [39, 64]. В других исследованиях установлено, что уровень лептина у больных с обострением ЯК выше [63], чем у больных в период ремиссии и значения лептина положительно коррелируют с сывороточными уровнями провоспалительных цитокинов IL-1β и ФНО-α, но не с тяжестью воспалительного процесса. В других исследованиях были представлены противоположные выводы [25]: уровень лептина был значительно ниже у пациентов с ЯК и БК, чем в контрольной группе. Объяснить столь противоположные сведения можно тем, что в исследованиях участвовало небольшое число пациентов и применялись различные методы контроля и лечения.

Результаты исследования, проведенного в США в 2004 году [56], оказались более убедительными: воспаленный эпителий толстой кишки экспрессирует лептин в просвет кишечника. У больных ЯК и БК уровень лептина в промывной жидкости кишечника оказался в 15 раз выше, чем у здоровых людей. При ректальном введении лептина мышам индуцировалось повреждение эпителия с нейтрофильной инфильтрацией, что, собственно, и представляет собой характерные гистологические находки при остром кишечном воспалении. Исследователи предположили, что в ответ на введение лептина активируется ключевая сигнальная система провоспалительных процессов NF-kB. Это наблюдение свидетельствует о патофизиологической роли внутрипросветного лептина при ВЗК.

Адипонектин - это адипоцитарно-специфический адипокин, который проявляет противовоспалительное действие. Концентрация адипонектина у лиц с ожирением ниже, чем у людей с нормальным весом (рис.2). Данные об уровне адипонектина в сыворотке крови у пациентов с ВЗК противоречивы. В одних исследованиях выявлено [25], что концентрация адипонектина в сыворотке крови снижается у больных ЯК и БК как в активную, так и в неактивную фазу заболевания. В другом же исследовании [26] выявлено, что у пациентов с ВЗК уровень адипонектина в сыворотке крови повышен, а уровень лептина снижен. Однако в исследовании M. Waluga с соавторами не было выявлено достоверных изменений уровня адипонектина у больных ВЗК по сравнению с группой контроля [65]. В исследовании S. Obeid [45] тяжелый колит у мышей индуцировали введением декстран сульфата натрия. Воспалительный процесс у них сопровождался дефицитом адипонектина, повышением уровня провоспалительных цитокинов ИЛ-1β, ИЛ-4 и ИЛ-6. Важным оказалось то, что при введении адипонектина отмечалось восстановление поврежденной слизистой кишечника, в данной работе представлено подробное морфологическое описание.

Патогенетические аспекты взаимодействия ожирения и ВЗК с точки зрения инсулинорезистентности обусловлены действием гормоноподобных медиаторов - лептином, адипонектином, а также недавно открытыми адипокинами - резистином, васпином и оментином-1 [6, 66]. Развитие гипергликемии и инсулинорезистентности индуцируют окислительный стресс, приводящий к повреждению клеток. Адипонектин, вырабатываемый в основном висцеральными жировыми клетками, играет ключевую роль в регуляции инсулинорезистентности, оказывает супрессивное действие на провоспалительные цитокины ФНО-α и ИЛ-6. В свою очередь, ФНО-α ингибирует активность тирозинкиназы в рецепторе инсулина, что способствует развитию инсулинорезистентности [20].

Резистин секретируется и экспрессируется в макрофагах, обнаружен в ретикулоэндотелиальной системе. Этот адипокин также способствует развитию ожирения, воспалительной реакции и инсулинорезистентности [7]. Уровень резистина в сыворотке крови больных ВЗК обычно повышен, а при терапии инфликсимабом его уровень снижается [27]. Кроме того, доказано, что резистин модулирует развитие сердечно-сосудистой патологии при ожирении и диабете [23].

Другой адипокин – висфатин, повышается у пациентов с ВЗК [61], наиболее высокая концентрация висфатина обнаруживается в биоптатах толстой кишки пациентов с ВЗК [58]. Корреляция между уровнем висфатина в биоптатах толстой кишки и активностью заболевания у детей, больных ВЗК, отмечена в исследовании A.R. Moschen с соавторами [40].

Васпин - недавно открытый адипокин, обладающий инсулинсенсибилизирующим и противовоспалительным действием [38]. T. Morisaki с соавторами отмечает, что васпин экспрессируется в адипоцитах брыжеечной ткани у больных ВЗК, уровень васпина в сыворотке крови у пациентов с ВЗК выше, чем в контрольной группе.

Оментин-1, также известный как интелектин-1, был обнаружен не только в висцеральной жировой ткани, но в тонкой и толстой кишке, яичниках и плазме крови [46]. Оментин-1 оказывает противовоспалительное действие и играет важную роль в выработке инсулина.

В эксперименте на мышах C.A. Thaiss и соавторами описано, что гипергликемия является одной из основных причин изменения кишечного барьера путем перепрограммирования транскрипции в клетках кишечного эпителия. Эти изменения приводят к изменению проницаемости кишечного барьера, уменьшении концентрации белков плотных контактов. Изменения целостности интестинального барьера приводят к транслокации бактерий и продуктов их метаболизма, а коррекция гипергликемии уменьшала проницаемость барьера. В случае человека гликированный гемоглобин коррелирует с системными инфекциями, поддерживая аналогичную роль гипергликемии в воздействии на кишечный барьер [62].

Известно, что кишечный микробиом играет важную роль в модуляции как врожденного, так и адаптивного иммунитета. Существует точка зрения [32], что весь микробный состав кишечника можно условно разделить на две группы: микроорганизмы с противовоспалительной и провоспалительной активностью. Грань между ними нечеткая, традиционно мы считаем «полезными» представителей комменсальной (живущей в тесной связи с организмом, не причиняя при этом вреда) микрофлоры, а «вредными» - увеличение количества условно-патогенных и появление патогенных микроорганизмов (патобионтов). Гены «полезных» резидентных микроорганизмов включены в генофонд хозяина [12], однако, при определенных условиях обычно безвредные бактерии преодолевают защиту хозяина, проникают через анатомические барьеры и становятся патогенными. Безусловно, «западный стиль» питания оказывает существенное влияние на внутривидовое качественное и количественное разнообразие микробиома кишечника [19]. Изменения состава микробиоты кишечника при ожирении, а также при ВЗК, возможно, являются важным патогенетическим звеном, связывающим эти два состояния [48]: происходит уменьшение разнообразия и богатства бактерий, а также уменьшение бактерий с противовоспалительной активностью и появление бактерий патобионтов. В конечном счете, изменения бактериального состава микрофлоры кишечника приводит к изменению его барьерной функции (рис. 1). Патогенетические механизмы влияния западной диеты на возникновение ЯК остаются неизвестными, предполагают прямое воздействие на состав микробиом толстой кишки и косвенные эффекты через продукцию микробных метаболитов, изменение локального иммунного ответа и нарушение барьерной функции слизистой оболочки толстой кишки [28, 60].

У больных ВЗК, с одной стороны, уменьшается доля микроорганизмов с противовоспалительной активностью, таких как Firmicutes, особенно бутират-продуцирующих бактерий, и Bacteroides, с другой стороны, увеличивается доля провоспалительных бактерий, к которым относятся тип Proteobacteria. Кроме того, при ВЗК общее количество микроорганизмов возрастает, но их разнообразие уменьшается. В острую фазу ВЗК изменяется кишечная проницаемость и комменсальные бактерии и микробные антигены перемещаются из просвета кишки в подслизистую оболочку, вызывая местное и системное воспаление, активацию иммунных клеток, которые, в свою очередь, высвобождают многочисленные провоспалительные цитокины [14]. Диета с высоким содержанием животного белка приводит к избыточному образованию серы, что влияет не только на состав кишечной микробиоты, но и косвенно на снижение образования муцина. При избыточном употреблении красного мяса сульфатредуцирующие бактерии Desulfovibrio выделяют H2S, который хотя и не повреждает ДНК, но непосредственно влияет на пролиферацию, апоптоз и дифференцировку эпителиальных клеток толстой кишки [9]. В исследовании C. Ye [68] с соавторами продемонстрировано, что ожирение усугубляет воспаление в кишечнике и повышает его проницаемость в условиях острого панкреатита. По мнению ученых, лептин участвует в регуляции слизистого барьера кишечника. Исследование проводили на мышах, им инъекционно вводили лептин, далее оценивали проницаемость кишечника, ориентируясь на уровни ИЛ-6, ИЛ-1β, клаудина-1 и окклюдина.

Заболеваемость и распространенность ВЗК растет параллельно с пандемией ожирения. На сегодняшний день не вызывает сомнений тот факт, что провоспалительные патогенетические механизмы и изменение микробиоценоза кишечника, связанные с ожирением, являются как предвестниками, так и промоуторами многих неинфекционных заболеваний. Вестернизация питания и образ жизни представляются основном фактором ВЗК. Провоспалительные эффекты адипонектинов, вероятно, играют важную роль не только в патогенезе ожирения, но и в патогенезе аутоиммунных заболеваний вообще и ВЗК в частности. Перед нами возникает вопрос, может ли ожирение инициировать механизмы, которые приводят к ВЗК? Возможно ли то, что избыточная масса тела и ожирение могут повлиять на характер течения, развитие осложнений и лечение ВЗК? Оценка потенциальной связи между особенностями питания в современном обществе, ожирения и возникновения ВЗК представляет большой интерес и требует проведения дальнейших исследований.

Об авторах

Е. А. Шмурыгина

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Омский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: intdis-1@rambler.ru
Россия, Омск

Г. Р. Бикбабова

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Омский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Автор, ответственный за переписку.
Email: intdis-1@rambler.ru

к.м.н., доцент кафедры госпитальной терапии, эндокринологии

Россия, Омск

Список литературы

Дополнительные файлы