Постинфекционный синдром раздраженного кишечника: современный взгляд на проблему

Полный текст

Список выбранных сокращений и их определения

СРК – синдром раздраженного кишечника

ОКИ – острая кишечная инфекция

 

Введение

Синдром раздраженного кишечника (СРК) является одним из самых часто встречаемых функциональных гастроинтестинальных расстройств, которым, по разным оценкам, страдают от 9 до 23% взрослых людей в популяции [1]. Известно, что СРК оказывает негативное влияние на качество жизни пациентов, а также является тяжелым экономическим бременем для систем здравоохранения многих стран мира [24, 40]. С целью повышения эффективности терапии и оптимизации существующих подходов к курации были предприняты попытки выделения различных фенотипов заболевания, в частности постинфекционного варианта. Под термином постинфекционный синдром раздраженного кишечника (ПИ-СРК) понимается возникновение гастроинтестинальных симптомов, соответствующих диагностическим критериям СРК и находящихся в прямой хронологической связи с эпизодом острой кишечной инфекции (ОКИ) [4].

Впервые феномен стойкого сохранения гастроинтестинальных симптомов у лиц, перенесших дизентерию, был описан в 1962 г. [10]. В последующем было показано, что почти треть пациентов с СРК отмечают появление первых симптомов заболевания после ОКИ, а распространенность ПИ-СРК в различных географических регионах колеблется в диапазоне от 5 до 32% [10, 52]. Опубликованный в 2017 г. мета-анализ, обобщивший данные крупных эпидемиологических исследований последних лет, продемонстрировал, что частота возникновения новых случаев СРК через 12 месяцев после эпизода ОКИ составляет 10,1% (95%ДИ 7,2-14,1). При этом вероятность формирования СРК выше после перенесенной паразитарной инвазии или инфекции, вызванной простейшими (49%), чем в исходе бактериального гастроэнтерита (13,8%) [32]. Характерной клинической особенностью ПИ-СРК является преобладание диарейного (40%) или смешанного (46%) варианта нарушения моторики, на долю варианта с преобладанием запоров приходится порядка 15% случаев [32].

Независимыми факторами риска развития ПИ-СРК являются молодой возраст и женский пол [37, 38]. Важно отметить, что гастроэнтерит, перенесенный в детстве, может приводить к развитию ПИ-СРК даже спустя многие годы, что продемонстрировано в проспективном исследовании Cremon C. et al., под наблюдением которых находились 1811 детей, пострадавших от вспышки сальмонеллеза в 1994 г. При контрольном обследовании через 16 лет в данной когорте лиц статистически значимо чаще, чем в контрольной группе, диагностировался СРК, распространенность заболевания составила 35,3% и 20,5% в основной и контрольной группе, соответственно (р=0,008) [15].

В качестве еще одного фактора, способствующего развитию ПИ-СРК, рассматривается наличие тревожно-депрессивных расстройств в анамнезе. Так, Nielsen H.L. на когорте из 268 пациентов продемонстрировали, что те, у кого в исходе Campylobacter-ассоциированного гастроэнтерита формировался ПИ-СРК, в 2,3 раза чаще имели проявления депрессии и в 2 раза чаще - признаки тревоги [39]. В работе Ruigómez A. et al. показано, что наряду с повышенным уровнем тревоги и депрессии риск ПИ-СРК увеличивается у лиц с нарушениями сна и перенесенными ранее психотравмирующими событиями [46]. Примечательно, что особенности клинического течения самой ОКИ также могут предопределять высокую вероятность дебюта ПИ-СРК в последующем. В целом ряде клинических исследований установлено, что абдоминальная боль, диарея более 7 дней, а также наличие примеси крови в кале достоверно повышают риск развития ПИ-СРК [33, 37, 53]. Дискутабельным остается вопрос, касающийся приема антибактериальных препаратов, использующихся для лечения ОКИ, которые, как известно, имеют много побочных эффектов со стороны пищеварительного тракта. Действительно, в отдельных работах применение антибиотиков было ассоциировано с ПИ-СРК, однако в данном случае речь шла об использовании абсорбируемых антибактериальных препаратов с системным действием [39, 42, 45, 53, 54].

Выделение ПИ-СРК в отдельный фенотип заболевания ознаменовало начало «эры пробиотиков» в терапии СРК и появление целого ряда исследований, демонстрирующих высокую эффективность применения пробиотических компонентов как с целью профилактики формирования ПИ-СРК у лиц с ОКИ, так и с целью уменьшения выраженности симптомов у пациентов с уже имеющимся заболеванием [41, 58].

Текущая ситуация с глобальным распространением новой коронавирусной инфекции (COVID-19) заставила медицинское сообщество по-новому взглянуть на проблему ПИ-СРК.

Интернет-опрос населения, проведенный с мая по июнь 2020 г., в котором приняли участие 2704 человек из 33 стран, показал, что уже через 3 месяца от начала пандемии порядка 5% респондентов отметили появление у них гастроинтестинальных симптомов, удовлетворяющих диагностическим критериям СРК. Более того, об ухудшении эмоционального и физического самочувствия сообщили 11% респондентов с уже установленным ранее диагнозом СРК [43].

Известно, что эпителий кишечника является «входными воротами» для инфекции COVID-19 и участвует в проникновении вируса в организм посредством связывания S-протеина SARS‐CoV‐2 с рецепторами к ангиотензинпревращающему ферменту 2 типа (АПФ-2) на поверхности эпителиальных клеток тонкой и толстой кишки [21]. Длительную персистенцию SARS‐CoV‐2 в кишечнике подтверждает факт обнаружения вирусной РНК в образцах кала у большей части пациентов с COVID-19, даже после исчезновения респираторных симптомов и получения отрицательного результата ПЦР-тестирования мазка из рото- или носоглотки [29]. С учетом непосредственного вовлечения в патологический процесс органов пищеварительного тракта особо острой стала проблема долгосрочных эффектов вируса SARS-CoV-2 на их состояние и функционирование. Действительно, по мере распространения COVID-19 многие клиницисты столкнулись с ростом числа новых случаев СРК у лиц, перенесших инфекцию, и накопленные в настоящее время данные позволяют с уверенностью говорить о существовании нового поствирусного варианта заболевания.

Остановимся более подробно на патогенезе ПИ-СРК, в том числе, ассоциированного с COVID-19. Учитывая тот факт, что ПИ-СРК представляет собой отдельный фенотип заболевания, неустанно предпринимаются попытки выяснить существуют ли для него какие-то уникальные патофизиологические механизмы. В качестве таковых рассматриваются модуляция кишечной микробиоты, повышение кишечной проницаемости и аномальный метаболизм нейротрансмиттеров (рис. 1) [49]

Как известно, кишечная микробиота оказывает целый спектр благоприятных эффектов, в том числе обеспечивает организму хозяина иммунологическую защиту от неблагоприятного воздействия внешней среды посредством регуляции иммунных реакций [56]. Доказано, что микробиота кишечника путем повышения цитотоксичности естественных клеток-киллеров и фагоцитоза макрофагов, а также взаимодейсвия с T-хелперами, дендритными и плазматическими клетками, играет жизненно важную роль в формировании как врожденного, так и адаптивного иммунитета [3].

У взрослого человека состав кишечной микробиоты достаточно разнообразен и относительно стабилен на протяжении многих десятилетий, однако на его формирование оказывает влияние целый спектр факторов, в том числе, метод родоразрешения, вид вскармливания, особенности диеты, прием лекарственных препаратов и т.д. [23]. Установлено, что с одной стороны, изменение видового состава микробиоты повышает восприимчивость к развитию ОКИ, а с другой стороны, сама кишечная инфекция в последующем может оказывать стойкое негативное воздействие на состояние микробиома [56]. При этом в подавляющем большинстве случаев после эпизода ОКИ микробиота способна восстанавливать свой качественный и/или количественный состав в течение нескольких месяцев, но этого не наблюдается у тех, у кого впоследствии развивается ПИ-СРК [17]. К примеру, показано, что у лиц с преобладанием бактерий типа Clostridiales в составе кишечной микробиоты чаще наблюдается состояние эубиоза после ОКИ, тогда как доминирование представителей сообщества Bacteroidetes будет способствовать сохранению стойкого дисбиоза, который в свою очередь, может привести к высвобождению провоспалительных цитокинов, активации иммунной системы, нарушению состава желчных кислот и еще более усугубить дисбиотические нарушения (рис. 2) [4].

Микробиота кишечника у пациентов с ПИ-СРК схожа с таковой при неинфекционном варианте СРК с преобладанием диареи, для которого характерно истощение видового состава, уменьшение численности бутират-продуцирующих бактерий Erysipelotrichaceae, Ruminococcaceae, Bifidobacterium и Faecalibacterium на фоне увеличения представительства метан-продуцирующих Methanobacterialles, Proteobacteria, Veillonella и Firmicutes [8, 11]. Среди пациентов с COVID-19 описана аналогичная картина дисбиоза с увеличением относительной численности условно-патогенных микроорганизмов и патобионтов (Bacteroides nordii, Actinomyces viscosus, Clostridium hathewayi), уменьшением представителей комменсальной микробиоты, бутират- и пропионат-продуцирующих бактерий (Lachnospiraceae, Faecalibacterium prausnitzii, Ruminococcus obeum), а также снижение бактериального разнообразия [59]. Дисбиотические нарушения способствуют хронизации воспаления в слизистой оболочке кишечника, повышению кишечной проницаемости и мальабсорбции желчных кислот, что в свою очередь, приводит к изменению кишечной моторики, развитию висцеральной гиперчувствительности, а следовательно, к появлению гастроинтестинальных симптомов, типичных для СРК [47].

 Хорошо известно, что мукозальный кишечный барьер является своеобразной динамической системой, поддерживающей гомеостаз организма, целостность которого также нарушается при ПИ-СРК, что впервые было показано Marshall J.K. et al. при помощи «двойного сахарного теста» [36]. Повышение кишечной проницаемости, в свою очередь, приводит к чрезмерной антигенной стимуляции с последующей активацией иммунной системы в кишечной стенке, усиливающих выраженность воспаления и висцеральной гиперчувствительности [35]. Формированию висцеральной гиперчувствительности при ПИ-СРК способствует также увеличение экспрессии рецепторов, активируемых протеазой (PAR-2), в слизистой оболочке толстой кишки и количества тучных клеток вокруг нервных волокон энтеральной нервной системы [20, 55]. Показано, что плотность инфильтрата, состоящего из тучных клеток, вокруг терминалей афферентных нервных волокон коррелирует с выраженностью абдоминальной боли и вздутия живота [14]. Кроме того, в биоптатах слизистой оболочки толстой кишки пациентов с ПИ-СРК, повышено число резидентных CD68 и кальпротектин-положительных макрофагов, по сравнению со здоровыми лицами [31, 50]. Сообщается также об увеличении содержания интраэпителиальных лимфоцитов, лимфоцитов CD3 и CD8 в биоптатах слизистой оболочки толстой кишки у пациентов с ПИ-СРК, даже через 3 года после перенесенной ОКИ [50]. При этом количество лимфоцитов в эпителиальной выстилке и собственной пластинке слизистой оболочки отрицательно коррелируют с микробным разнообразием, что подтверждает роль микробиоты в активации иммунной системы при ПИ-СРК [51]. Исследования последних лет, направленные на изучение функциональных подгрупп лимфоцитов и их роли в развитии СРК, показали, что при ПИ-СРК преобладающими субпопуляциями Т-лимфоцитов являются Vδ1 γδ Т-лимфоциты, повышение которых выявляется как в периферической крови, так и в биоптатах слизистой оболочки толстой кишки [18]. Данные клетки относятся к гетерогенной субпопуляции Т-клеток с Т-клеточным рецептором, состоящим из γ- и δ-цепей (γδТCR) [6] и являются клетками «первой линии защиты» [7]. Среди основных биологических эффектов Т-клеток с γδТCR выделяют цитотоксичность, иммунорегуляцию, презентацию антигенов и восстановление поврежденных клеток и тканей [2]. Согласно данным гистологических исследований, репликация SARS-CoV-2 в эпителии кишечника также сопровождается развитием воспалительной инфильтрации слизистой оболочки, состоящей из лимфоцитов, эозинофилов, тучных и плазматических клеток, что клинически ассоциировано с возникновением диареи и повышением концентрациями фекального кальпротектина [21, 29, 43].

Важными регуляторами многих функций кишечника, в частности, моторики и сенсорного восприятия, считаются энтерохромаффинные клетки, синтезирующие нейромедиаторы, посредством которых обеспечивается передача висцеральных сигналов от стенки кишки к центральной нервной системе. Наиболее изученным нейротрансмиттером при СРК является серотонин. В фундаментальных работах продемонстрирована способность некоторых бактерий, в частности, представителей семейства Clostridiales, Shigella flexneri и Campylobacter jejuni повышать синтез серотонина, стимулируя энтероэндокринные клетки, что проявляется развитием диареи и абдоминальной боли [44, 49]. В начале 2021 г. в журнале Gut опубликованы данные Ha S. et al. о высокой плазменной концентрации серотонина и среди лиц с COVID-19, предъявляющих жалобы на абдоминальную боль и диарею [27]. Данный феномен также связывают с изменением состава кишечной микробиоты на фоне инфекции.

Вместе с тем рост числа новых случаев ПИ-СРК в настоящее время может быть следствием психосоциальных нарушений, возникших во время пандемии COVID-19. Фактически, изоляция и социальное дистанцирование кардинально изменили поведение человека, характерными чертами которого стали нездоровое питание, снижение физической активности, появление пагубного пристрастия к алкоголю (или рецидив у ранее воздерживающихся лиц), уменьшение межличностного взаимодействия, повышение уровня тревоги и депрессии [16, 22]. увеличение частоты тревожно-депрессивных расстройств среди населения обусловлено не только ограничительными мероприятиями, но и страхом тяжело заболеть или потерять близких [34].

Кроме того, все больше появляется эпидемиологических сведений об изменении образа жизни и выбора пищевых предпочтений во время пандемии, а как известно, диетический фактор является одним из главных в развитии гастроинтестинальных симптомов при СРК. По данным онлайн-опроса, проведенного в Польше, показано, что за время карантина 43,5% респондентов стали есть больше, а 51,3% начали делать частые перекусы между приемами пищи. Почти 30% опрошенных отметили увеличение у них массы тела, которое связывали с повышенным потреблением продуктов быстрого приготовления, газированных напитков, сладостей и снижением физической активности [48]. Аналогичные данные получены в Испании, где во время изоляции населения значимо возросла калорийность потребляемой пищи, а ее питательная ценность, напротив, существенно снизилась [5]. Анкетирование родителей японских школьников также продемонстрировало ухудшение качества питания детей, особенно в семьях с низким доходом или чьи родители потеряли работу во время пандемии [30].

Несмотря на высокую актуальность проблемы, в настоящее время отсутствуют конкретные стратегии ведения пациентов с ПИ-СРК. Как и в случае с СРК в целом, в основе терапии лежит симптоматический подход, основанный на купировании тех или иных симптомов заболевания. К немедикаментозным методам лечения относится модификация образа жизни, прежде всего, нормализация психоэмоционального фона, и диетотерапия. Положительный эффект в отношении купирования абдоминальной боли, диареи и вздутия живота при СРК доказан для диеты с низким содержанием FODMAP [28].

Для купирования абдоминальной боли рекомендовано применение спазмолитиков таких как гиосцин, пинавериум, мебеверин, тримебутин или альверин [9]. В качестве препаратов «второй линии» могут использоваться психотропные препараты с антихолинергической активностью (трициклические антидепрессанты) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина [19, 25]. При преобладании нарушений моторики целесообразно рассмотреть назначение лекарственных препаратов с противодиарейным или слабительным действием, соответственно.

Учитывая наличие доказанной роли дисбиотических изменений микробиоты в развитии ПИ-СРК, в том числе у лиц, перенесших COVID-19, в качестве одного из потенциальных методов профилактики и лечения заболевания рассматривается коррекция состава микробиоты. С этой целью может применяться деконтаминация условно-патогенных и патогенных бактерий кишечными антисептиками или антибиотиками с низкой системной абсорбцией, а также назначение пробиотиков. Имеющиеся в литературе данные свидетельствуют об эффективности пробиотиков в отношении снижения висцеральной гиперчувствительности и выраженности основных клинических проявлений СРК, прежде всего, абдоминальной боли и нарушений привычной деятельности кишечника [26]. Кроме того, под действием некоторых пробиотических штаммов показано уменьшение экспрессии гена TPH1, который кодирует синтез фермента триптофан-гидроксилазы, регулирующего продукцию серотонина [13]. Сообщается также о способности Bifidobacterium ингибировать активность трансмембранных сериновых протеаз на колоноцитах, которые в большом количестве обнаруживаются в биоптатах слизистой оболочки толстой кишки у больных с СРК [12]. Как известно, сериновые протеазы активируют нейроны энтеральной нервной системы, способствуя формированию афферентных ноцицептивных импульсов, и как следствие, абдоминальной боли. Вместе с тем они участвуют в разделении S-протеина SARS-CoV-2 на S1 и S2 субъединицы, чем обеспечивают непосредственный процесс проникновения вируса внутрь клетки и запуска последующего воспалительного каскада [57]. Возможно, данные исследования послужат толчком к началу новой «эры пробиотиков» в терапии ПИ-СРК в условиях пандемии COVID-19, все это еще предстоит уточнить в ближайшее время.

В заключении хотелось бы еще раз отметить, что рост новых случаев СРК в условиях пандемии COVID-19 возрождает интерес исследователей и клиницистов к проблеме ПИ-СРК, которая в настоящее время приобрела новый, особо острый характер. Безусловно, необходимо дальнейшее накопление и систематизация данных, позволяющих выделить основные факторы риска и уникальные патогенетические механизмы развития ПИ-СРК у лиц, перенесших COVID-19, с целью их своевременной коррекции и профилактики заболевания.

Об авторах

Д. А. Гавриленко

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Омский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Автор, ответственный за переписку.
Email: gavrilenko.darigav@yandex.ru

студентка 505 группы

Россия, Омск

О. В. Гаус

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Омский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: gavrilenko.darigav@yandex.ru
Россия, Омск

Список литературы

Дополнительные файлы