Postinfection irritable bowel syndrome: a modern view of the problem

Full Text

Список выбранных сокращений и их определения

СРК – синдром раздраженного кишечника

ОКИ – острая кишечная инфекция

 

Введение

Синдром раздраженного кишечника (СРК) является одним из самых часто встречаемых функциональных гастроинтестинальных расстройств, которым, по разным оценкам, страдают от 9 до 23% взрослых людей в популяции [1]. Известно, что СРК оказывает негативное влияние на качество жизни пациентов, а также является тяжелым экономическим бременем для систем здравоохранения многих стран мира [24, 40]. С целью повышения эффективности терапии и оптимизации существующих подходов к курации были предприняты попытки выделения различных фенотипов заболевания, в частности постинфекционного варианта. Под термином постинфекционный синдром раздраженного кишечника (ПИ-СРК) понимается возникновение гастроинтестинальных симптомов, соответствующих диагностическим критериям СРК и находящихся в прямой хронологической связи с эпизодом острой кишечной инфекции (ОКИ) [4].

Впервые феномен стойкого сохранения гастроинтестинальных симптомов у лиц, перенесших дизентерию, был описан в 1962 г. [10]. В последующем было показано, что почти треть пациентов с СРК отмечают появление первых симптомов заболевания после ОКИ, а распространенность ПИ-СРК в различных географических регионах колеблется в диапазоне от 5 до 32% [10, 52]. Опубликованный в 2017 г. мета-анализ, обобщивший данные крупных эпидемиологических исследований последних лет, продемонстрировал, что частота возникновения новых случаев СРК через 12 месяцев после эпизода ОКИ составляет 10,1% (95%ДИ 7,2-14,1). При этом вероятность формирования СРК выше после перенесенной паразитарной инвазии или инфекции, вызванной простейшими (49%), чем в исходе бактериального гастроэнтерита (13,8%) [32]. Характерной клинической особенностью ПИ-СРК является преобладание диарейного (40%) или смешанного (46%) варианта нарушения моторики, на долю варианта с преобладанием запоров приходится порядка 15% случаев [32].

Независимыми факторами риска развития ПИ-СРК являются молодой возраст и женский пол [37, 38]. Важно отметить, что гастроэнтерит, перенесенный в детстве, может приводить к развитию ПИ-СРК даже спустя многие годы, что продемонстрировано в проспективном исследовании Cremon C. et al., под наблюдением которых находились 1811 детей, пострадавших от вспышки сальмонеллеза в 1994 г. При контрольном обследовании через 16 лет в данной когорте лиц статистически значимо чаще, чем в контрольной группе, диагностировался СРК, распространенность заболевания составила 35,3% и 20,5% в основной и контрольной группе, соответственно (р=0,008) [15].

В качестве еще одного фактора, способствующего развитию ПИ-СРК, рассматривается наличие тревожно-депрессивных расстройств в анамнезе. Так, Nielsen H.L. на когорте из 268 пациентов продемонстрировали, что те, у кого в исходе Campylobacter-ассоциированного гастроэнтерита формировался ПИ-СРК, в 2,3 раза чаще имели проявления депрессии и в 2 раза чаще - признаки тревоги [39]. В работе Ruigómez A. et al. показано, что наряду с повышенным уровнем тревоги и депрессии риск ПИ-СРК увеличивается у лиц с нарушениями сна и перенесенными ранее психотравмирующими событиями [46]. Примечательно, что особенности клинического течения самой ОКИ также могут предопределять высокую вероятность дебюта ПИ-СРК в последующем. В целом ряде клинических исследований установлено, что абдоминальная боль, диарея более 7 дней, а также наличие примеси крови в кале достоверно повышают риск развития ПИ-СРК [33, 37, 53]. Дискутабельным остается вопрос, касающийся приема антибактериальных препаратов, использующихся для лечения ОКИ, которые, как известно, имеют много побочных эффектов со стороны пищеварительного тракта. Действительно, в отдельных работах применение антибиотиков было ассоциировано с ПИ-СРК, однако в данном случае речь шла об использовании абсорбируемых антибактериальных препаратов с системным действием [39, 42, 45, 53, 54].

Выделение ПИ-СРК в отдельный фенотип заболевания ознаменовало начало «эры пробиотиков» в терапии СРК и появление целого ряда исследований, демонстрирующих высокую эффективность применения пробиотических компонентов как с целью профилактики формирования ПИ-СРК у лиц с ОКИ, так и с целью уменьшения выраженности симптомов у пациентов с уже имеющимся заболеванием [41, 58].

Текущая ситуация с глобальным распространением новой коронавирусной инфекции (COVID-19) заставила медицинское сообщество по-новому взглянуть на проблему ПИ-СРК.

Интернет-опрос населения, проведенный с мая по июнь 2020 г., в котором приняли участие 2704 человек из 33 стран, показал, что уже через 3 месяца от начала пандемии порядка 5% респондентов отметили появление у них гастроинтестинальных симптомов, удовлетворяющих диагностическим критериям СРК. Более того, об ухудшении эмоционального и физического самочувствия сообщили 11% респондентов с уже установленным ранее диагнозом СРК [43].

Известно, что эпителий кишечника является «входными воротами» для инфекции COVID-19 и участвует в проникновении вируса в организм посредством связывания S-протеина SARS‐CoV‐2 с рецепторами к ангиотензинпревращающему ферменту 2 типа (АПФ-2) на поверхности эпителиальных клеток тонкой и толстой кишки [21]. Длительную персистенцию SARS‐CoV‐2 в кишечнике подтверждает факт обнаружения вирусной РНК в образцах кала у большей части пациентов с COVID-19, даже после исчезновения респираторных симптомов и получения отрицательного результата ПЦР-тестирования мазка из рото- или носоглотки [29]. С учетом непосредственного вовлечения в патологический процесс органов пищеварительного тракта особо острой стала проблема долгосрочных эффектов вируса SARS-CoV-2 на их состояние и функционирование. Действительно, по мере распространения COVID-19 многие клиницисты столкнулись с ростом числа новых случаев СРК у лиц, перенесших инфекцию, и накопленные в настоящее время данные позволяют с уверенностью говорить о существовании нового поствирусного варианта заболевания.

Остановимся более подробно на патогенезе ПИ-СРК, в том числе, ассоциированного с COVID-19. Учитывая тот факт, что ПИ-СРК представляет собой отдельный фенотип заболевания, неустанно предпринимаются попытки выяснить существуют ли для него какие-то уникальные патофизиологические механизмы. В качестве таковых рассматриваются модуляция кишечной микробиоты, повышение кишечной проницаемости и аномальный метаболизм нейротрансмиттеров (рис. 1) [49]

Как известно, кишечная микробиота оказывает целый спектр благоприятных эффектов, в том числе обеспечивает организму хозяина иммунологическую защиту от неблагоприятного воздействия внешней среды посредством регуляции иммунных реакций [56]. Доказано, что микробиота кишечника путем повышения цитотоксичности естественных клеток-киллеров и фагоцитоза макрофагов, а также взаимодейсвия с T-хелперами, дендритными и плазматическими клетками, играет жизненно важную роль в формировании как врожденного, так и адаптивного иммунитета [3].

У взрослого человека состав кишечной микробиоты достаточно разнообразен и относительно стабилен на протяжении многих десятилетий, однако на его формирование оказывает влияние целый спектр факторов, в том числе, метод родоразрешения, вид вскармливания, особенности диеты, прием лекарственных препаратов и т.д. [23]. Установлено, что с одной стороны, изменение видового состава микробиоты повышает восприимчивость к развитию ОКИ, а с другой стороны, сама кишечная инфекция в последующем может оказывать стойкое негативное воздействие на состояние микробиома [56]. При этом в подавляющем большинстве случаев после эпизода ОКИ микробиота способна восстанавливать свой качественный и/или количественный состав в течение нескольких месяцев, но этого не наблюдается у тех, у кого впоследствии развивается ПИ-СРК [17]. К примеру, показано, что у лиц с преобладанием бактерий типа Clostridiales в составе кишечной микробиоты чаще наблюдается состояние эубиоза после ОКИ, тогда как доминирование представителей сообщества Bacteroidetes будет способствовать сохранению стойкого дисбиоза, который в свою очередь, может привести к высвобождению провоспалительных цитокинов, активации иммунной системы, нарушению состава желчных кислот и еще более усугубить дисбиотические нарушения (рис. 2) [4].

Микробиота кишечника у пациентов с ПИ-СРК схожа с таковой при неинфекционном варианте СРК с преобладанием диареи, для которого характерно истощение видового состава, уменьшение численности бутират-продуцирующих бактерий Erysipelotrichaceae, Ruminococcaceae, Bifidobacterium и Faecalibacterium на фоне увеличения представительства метан-продуцирующих Methanobacterialles, Proteobacteria, Veillonella и Firmicutes [8, 11]. Среди пациентов с COVID-19 описана аналогичная картина дисбиоза с увеличением относительной численности условно-патогенных микроорганизмов и патобионтов (Bacteroides nordii, Actinomyces viscosus, Clostridium hathewayi), уменьшением представителей комменсальной микробиоты, бутират- и пропионат-продуцирующих бактерий (Lachnospiraceae, Faecalibacterium prausnitzii, Ruminococcus obeum), а также снижение бактериального разнообразия [59]. Дисбиотические нарушения способствуют хронизации воспаления в слизистой оболочке кишечника, повышению кишечной проницаемости и мальабсорбции желчных кислот, что в свою очередь, приводит к изменению кишечной моторики, развитию висцеральной гиперчувствительности, а следовательно, к появлению гастроинтестинальных симптомов, типичных для СРК [47].

 Хорошо известно, что мукозальный кишечный барьер является своеобразной динамической системой, поддерживающей гомеостаз организма, целостность которого также нарушается при ПИ-СРК, что впервые было показано Marshall J.K. et al. при помощи «двойного сахарного теста» [36]. Повышение кишечной проницаемости, в свою очередь, приводит к чрезмерной антигенной стимуляции с последующей активацией иммунной системы в кишечной стенке, усиливающих выраженность воспаления и висцеральной гиперчувствительности [35]. Формированию висцеральной гиперчувствительности при ПИ-СРК способствует также увеличение экспрессии рецепторов, активируемых протеазой (PAR-2), в слизистой оболочке толстой кишки и количества тучных клеток вокруг нервных волокон энтеральной нервной системы [20, 55]. Показано, что плотность инфильтрата, состоящего из тучных клеток, вокруг терминалей афферентных нервных волокон коррелирует с выраженностью абдоминальной боли и вздутия живота [14]. Кроме того, в биоптатах слизистой оболочки толстой кишки пациентов с ПИ-СРК, повышено число резидентных CD68 и кальпротектин-положительных макрофагов, по сравнению со здоровыми лицами [31, 50]. Сообщается также об увеличении содержания интраэпителиальных лимфоцитов, лимфоцитов CD3 и CD8 в биоптатах слизистой оболочки толстой кишки у пациентов с ПИ-СРК, даже через 3 года после перенесенной ОКИ [50]. При этом количество лимфоцитов в эпителиальной выстилке и собственной пластинке слизистой оболочки отрицательно коррелируют с микробным разнообразием, что подтверждает роль микробиоты в активации иммунной системы при ПИ-СРК [51]. Исследования последних лет, направленные на изучение функциональных подгрупп лимфоцитов и их роли в развитии СРК, показали, что при ПИ-СРК преобладающими субпопуляциями Т-лимфоцитов являются Vδ1 γδ Т-лимфоциты, повышение которых выявляется как в периферической крови, так и в биоптатах слизистой оболочки толстой кишки [18]. Данные клетки относятся к гетерогенной субпопуляции Т-клеток с Т-клеточным рецептором, состоящим из γ- и δ-цепей (γδТCR) [6] и являются клетками «первой линии защиты» [7]. Среди основных биологических эффектов Т-клеток с γδТCR выделяют цитотоксичность, иммунорегуляцию, презентацию антигенов и восстановление поврежденных клеток и тканей [2]. Согласно данным гистологических исследований, репликация SARS-CoV-2 в эпителии кишечника также сопровождается развитием воспалительной инфильтрации слизистой оболочки, состоящей из лимфоцитов, эозинофилов, тучных и плазматических клеток, что клинически ассоциировано с возникновением диареи и повышением концентрациями фекального кальпротектина [21, 29, 43].

Важными регуляторами многих функций кишечника, в частности, моторики и сенсорного восприятия, считаются энтерохромаффинные клетки, синтезирующие нейромедиаторы, посредством которых обеспечивается передача висцеральных сигналов от стенки кишки к центральной нервной системе. Наиболее изученным нейротрансмиттером при СРК является серотонин. В фундаментальных работах продемонстрирована способность некоторых бактерий, в частности, представителей семейства Clostridiales, Shigella flexneri и Campylobacter jejuni повышать синтез серотонина, стимулируя энтероэндокринные клетки, что проявляется развитием диареи и абдоминальной боли [44, 49]. В начале 2021 г. в журнале Gut опубликованы данные Ha S. et al. о высокой плазменной концентрации серотонина и среди лиц с COVID-19, предъявляющих жалобы на абдоминальную боль и диарею [27]. Данный феномен также связывают с изменением состава кишечной микробиоты на фоне инфекции.

Вместе с тем рост числа новых случаев ПИ-СРК в настоящее время может быть следствием психосоциальных нарушений, возникших во время пандемии COVID-19. Фактически, изоляция и социальное дистанцирование кардинально изменили поведение человека, характерными чертами которого стали нездоровое питание, снижение физической активности, появление пагубного пристрастия к алкоголю (или рецидив у ранее воздерживающихся лиц), уменьшение межличностного взаимодействия, повышение уровня тревоги и депрессии [16, 22]. увеличение частоты тревожно-депрессивных расстройств среди населения обусловлено не только ограничительными мероприятиями, но и страхом тяжело заболеть или потерять близких [34].

Кроме того, все больше появляется эпидемиологических сведений об изменении образа жизни и выбора пищевых предпочтений во время пандемии, а как известно, диетический фактор является одним из главных в развитии гастроинтестинальных симптомов при СРК. По данным онлайн-опроса, проведенного в Польше, показано, что за время карантина 43,5% респондентов стали есть больше, а 51,3% начали делать частые перекусы между приемами пищи. Почти 30% опрошенных отметили увеличение у них массы тела, которое связывали с повышенным потреблением продуктов быстрого приготовления, газированных напитков, сладостей и снижением физической активности [48]. Аналогичные данные получены в Испании, где во время изоляции населения значимо возросла калорийность потребляемой пищи, а ее питательная ценность, напротив, существенно снизилась [5]. Анкетирование родителей японских школьников также продемонстрировало ухудшение качества питания детей, особенно в семьях с низким доходом или чьи родители потеряли работу во время пандемии [30].

Несмотря на высокую актуальность проблемы, в настоящее время отсутствуют конкретные стратегии ведения пациентов с ПИ-СРК. Как и в случае с СРК в целом, в основе терапии лежит симптоматический подход, основанный на купировании тех или иных симптомов заболевания. К немедикаментозным методам лечения относится модификация образа жизни, прежде всего, нормализация психоэмоционального фона, и диетотерапия. Положительный эффект в отношении купирования абдоминальной боли, диареи и вздутия живота при СРК доказан для диеты с низким содержанием FODMAP [28].

Для купирования абдоминальной боли рекомендовано применение спазмолитиков таких как гиосцин, пинавериум, мебеверин, тримебутин или альверин [9]. В качестве препаратов «второй линии» могут использоваться психотропные препараты с антихолинергической активностью (трициклические антидепрессанты) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина [19, 25]. При преобладании нарушений моторики целесообразно рассмотреть назначение лекарственных препаратов с противодиарейным или слабительным действием, соответственно.

Учитывая наличие доказанной роли дисбиотических изменений микробиоты в развитии ПИ-СРК, в том числе у лиц, перенесших COVID-19, в качестве одного из потенциальных методов профилактики и лечения заболевания рассматривается коррекция состава микробиоты. С этой целью может применяться деконтаминация условно-патогенных и патогенных бактерий кишечными антисептиками или антибиотиками с низкой системной абсорбцией, а также назначение пробиотиков. Имеющиеся в литературе данные свидетельствуют об эффективности пробиотиков в отношении снижения висцеральной гиперчувствительности и выраженности основных клинических проявлений СРК, прежде всего, абдоминальной боли и нарушений привычной деятельности кишечника [26]. Кроме того, под действием некоторых пробиотических штаммов показано уменьшение экспрессии гена TPH1, который кодирует синтез фермента триптофан-гидроксилазы, регулирующего продукцию серотонина [13]. Сообщается также о способности Bifidobacterium ингибировать активность трансмембранных сериновых протеаз на колоноцитах, которые в большом количестве обнаруживаются в биоптатах слизистой оболочки толстой кишки у больных с СРК [12]. Как известно, сериновые протеазы активируют нейроны энтеральной нервной системы, способствуя формированию афферентных ноцицептивных импульсов, и как следствие, абдоминальной боли. Вместе с тем они участвуют в разделении S-протеина SARS-CoV-2 на S1 и S2 субъединицы, чем обеспечивают непосредственный процесс проникновения вируса внутрь клетки и запуска последующего воспалительного каскада [57]. Возможно, данные исследования послужат толчком к началу новой «эры пробиотиков» в терапии ПИ-СРК в условиях пандемии COVID-19, все это еще предстоит уточнить в ближайшее время.

В заключении хотелось бы еще раз отметить, что рост новых случаев СРК в условиях пандемии COVID-19 возрождает интерес исследователей и клиницистов к проблеме ПИ-СРК, которая в настоящее время приобрела новый, особо острый характер. Безусловно, необходимо дальнейшее накопление и систематизация данных, позволяющих выделить основные факторы риска и уникальные патогенетические механизмы развития ПИ-СРК у лиц, перенесших COVID-19, с целью их своевременной коррекции и профилактики заболевания.

About the authors

D. A. Gavrilenko

Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "Omsk State Medical University", Ministry of Health of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: gavrilenko.darigav@yandex.ru

студентка 505 группы

Russian Federation, Omsk

O. V. Gaus

Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "Omsk State Medical University", Ministry of Health of the Russian Federation

Email: gavrilenko.darigav@yandex.ru
Russian Federation, Omsk

References

Supplementary files