Роль микробиоты кишечника в патогенезе рассеянного склероза. Часть 1. Клинические и экспериментальные доказательства вовлечения микробиоты кишечника в развитие рассеянного склероза
- Авторы: Абдурасулова И.Н.1
-
Учреждения:
- Институт экспериментальной медицины
- Выпуск: Том 22, № 2 (2022)
- Страницы: 9-36
- Раздел: Аналитический обзор
- Статья опубликована: 06.11.2022
- URL: https://journals.eco-vector.com/MAJ/article/view/108241
- DOI: https://doi.org/10.17816/MAJ108241
- ID: 108241
Цитировать
Полный текст
Доступ предоставлен
Доступ платный или только для подписчиков
Аннотация
В обзоре обсуждается комплексная роль кишечной микробиоты в патогенезе рассеянного склероза, обобщены данные исследований изменений состава кишечного микробиома у пациентов с рассеянным склерозом и приведены доказательства вовлечения кишечной микробиоты в развитие экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита у животных — общепринятой модели рассеянного склероза.
Ключевые слова
Полный текст
Список сокращений
EDSS — Expanded Disability Status Scale (расширенная шкала оценки степени инвалидизации); GF — Germ-free; HLA — Human leukocyte antigens (лейкоцитарные антигены человека); IL-17 — интерлейкин-17; SPF — Specific pathogen free (свободный от специфического патогена); ГЭБ — гематоэнцефалический барьер; ЖКТ — желудочно-кишечный тракт; КС — кесарево сечение; ПИТРС — препараты, изменяющие течение рассеянного склероза; РС — рассеянный склероз; РРРС — ремиттирующе-рецидивирующий рассеянный склероз; ЦНС — центральная нервная система; ЭАЭ — экспериментальный аллергический/аутоиммунный энцефаломиелит.
Введение
Рассеянный склероз (РС) характеризуется как хроническое аутоиммунное заболевание, при котором поражается миелиновая оболочка нервных волокон головного и спинного мозга, и по Международному классификатору болезней 10-го пересмотра (МКБ-10), это заболевание относится к VI классу, блок G35-G37 — демиелинизирующие болезни центральной нервной системы (ЦНС). Однако при этом заболевании также отмечаются повреждение аксонов и гибель нейронов [1], и нейродегенерация становится причиной прогрессирования РС.
Обычно РС манифестирует в молодом и даже детском возрасте, приводит к необратимой инвалидности, требует высоких затрат на лечение и уход за пациентами [2–6]. РС чаще возникает у женщин, чем у мужчин, с примерным соотношением 3 : 1 [7, 8], предполагая вовлеченность половых гормонов в развитие заболевания [9].
РС — гетерогенное заболевание по течению [10–12], клиническим симптомам [13–15], патоморфологическим изменениям, а также по локализации очагов повреждения в спинном и головном мозге [16–21].
Выяснению патогенеза заболевания способствовали исследования на модели РС — экспериментальном аллергическом/аутоиммунном энцефаломиелите (ЭАЭ) у лабораторных животных. Эти исследования показали, что аутоиммунные механизмы играют основную роль при РС и запускаются вследствие дисбаланса между провоспалительными и регуляторными компонентами иммунной системы [22]. Эта точка зрения нашла подтверждение в клинических исследованиях.
Аутореактивные олигоклональные Т-клетки и макрофаги с периферии мигрируют через нарушенный гематоэнцефалический барьер, повторно активируются резидентными антигенпредставляющими клетками (микроглия, макрофаги) и способствуют развитию нейровоспаления. Хотя ведущая роль в патогенезе РС отводится миелин-специфическим CD4+ Т-клеткам — T хелперам 17 и 1 (Th17 и Th1) [18], в очагах воспаления обнаруживаются также CD8+ T-клетки, В-клетки, активированные моноциты [23], клетки врожденной иммунной системы так же вовлекаются в патологические процессы [24, 25].
Считается, что демиелинизация и нейродегенерация при РС — следствие повреждающего действия аутоиммунных реакций, нейровоспаления, эксайтотоксичности и окислительного стресса [26, 27]. На начальных этапах РС доминируют иммуноопосредованные и воспалительные процессы, приводящие к повреждению миелиновой оболочки, однако по мере прогрессирования заболевания возрастает вклад эксайтотоксичности и окислительного стресса, которые способствуют увеличению объема нейродегенерации [11]. Существует также точка зрения, что первично происходит гибель олигодендроцитов, а воспаление и аутоиммунные реакции развиваются вторично [3, 28].
Этиология РС до настоящего времени полностью не установлена, при этом признается, что для развития заболевания необходимо сочетание генетической восприимчивости и экологических триггеров [29, 30].
Генетические факторы риска РС включают аллели Human leukocyte antigens — HLA (HLA-DRB1 * 1501, DR4 и DR3) и более 100 других минорных аллелей риска, преимущественно в генах, связанных с регуляцией иммунитета: факторы транскрипции (FoxP3), молекулы адгезии (Activated leukocyte cell adhesion molecule — ALCAM или CD166), хемокины, цитокины и их рецепторы (IL2R-IL2, IL7RA-IL7), антиген дифференцировки T-лимфоцитов (CD6), мембранные белки суперсемейства иммуноглобулинов (CD80, CD86), костимулирующий белок антигенпредставляющих клеток (CD40 или TNFRSF5 — Tumor necrosis factor superfamily receptor 5), гены микроРНК [31–36].
Подсчитано, что потенциально может быть 350 генов-кандидатов предрасположенности вне MHC (Maior histocompatibility complex) [37], в частности гены, участвующие в метаболизме витамина D [34, 38].
Исследования GWAS (Genome-wide association studies) выявили более 200 генетических полиморфизмов — факторов риска РС [39]. Однако носительство определенных полиморфных вариантов генов может также влиять на возраст манифестации заболевания и его тяжесть. Например показано, что полиморфизм rs948854 в промоторе гена галанина — это гендер-специфический фактор риска [40], который ассоциируется с возрастом дебюта РС [41], а полиморфизм rs2821557 в гене KCNA3 (Potassium voltage-gated channel subfamily A member 3) связан с тяжестью РС [42].
Тем не менее, как показано на монозиготных близнецах, генетические факторы обусловливают лишь 30–35 % риска, и считается, что факторы окружающей среды вносят более существенный вклад в риск развития РС [43–45].
Среди средовых факторов обсуждается роль географического фактора (широта, солнечная освещенность), неблагоприятных воздействий в ранней жизни, образа жизни (гигиена, использование антибиотиков, диетические привычки, особенно употребление высококалорийной и соленой пищи, курение), ожирения в детском возрасте, дефицита витаминов D3 и А, стрессов, инфекций [46–59].
Так как вирусные и бактериальные инфекции — наиболее частый триггер РС у генетически предрасположенных лиц, была предложена инфекционная гипотеза происхождения РС [60, 61], хотя специфического возбудителя заболевания не обнаружено. Наибольшая связь с РС выявлена для вируса Эпштейна – Барр, вирусов герпеса человека 1-го и 6-го типа и ретровирусов [62–66]. В качестве триггеров отмечались также Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumoniae, хотя их роль при РС остается спорной [67, 68]. Считается, что вирусные и бактериальные инфекции также могут быть ответственны за рецидивы РС [69, 70].
РС имеет высокую распространенность в Европе и Северной Америке, особенно среди людей с высоким социально-экономическим статусом, и низкую — в странах Азии [71, 72]. Однако эпидемиологические исследования демонстрируют неуклонный рост заболеваемости даже в странах, где ранее РС встречался редко [73, 74], участились случаи заболевания РС детей и подростков [75]. Это объясняют несколькими причинами.
Во-первых, с точки зрения «гигиенической гипотезы» Страчана [76], предполагающей, что изменившийся стиль жизни в современном обществе (высокий уровень гигиены, малочисленные семьи, отсутствие контакта с животными) и достижения медицины (использование антибиотиков, вакцинация и пр.) обусловливают встречу с инфекциями в более позднем возрасте [77]. Это влияет на «биографию» иммунной системы и приводит к срыву иммунной толерантности [78]. Например, U. Leibowitz и соавт. [46] показали, что дети, живущие в лучших гигиенических условиях, более подвержены рассеянному склерозу. Инфицирование вирусом Эпштейна – Барр в раннем детском возрасте протекает бессимптомно, а в подростковом возрасте сопровождается инфекционным мононуклеозом, что, как известно, повышает риск развития РС [79].
Во-вторых, переходом на так называемую западную диету — употребление пищи с высоким содержанием жиров, сахара и соли, но низким содержанием растительных волокон [52, 80]. В частности, с распространением «западной диеты» в Японии связывают рост заболевания РС в этой стране [81]. Диета может косвенно влиять на баланс Treg/Th17 клеток в слизистой оболочке кишечника и активировать воспаление как локально в кишечнике, так и системное воспаление. D. Gimeno и соавт. [82] показали, что для людей из развитых стран характерно наличие стойкого вялотекущего воспаления, проявляющегося хроническим повышением С-реактивного белка или интерлейкина-6 (IL-6) при отсутствии каких-либо клинически очевидных воспалительных стимулов.
Обе причины конвергируют в концепции патогенеза РС, рассматривающей микробиоту кишечника в качестве причинного фактора аутоиммунного процесса, и в настоящее время потенциальная роль индигенных кишечных бактерий в патогенезе РС — одна из наиболее обсуждаемых гипотез [30, 83, 84].
Общие факторы, влияющие на развитие РС и на состав кишечной микробиоты, поддерживают эту точку зрения (табл. 1) и позволяют предположить, что изменение состава микробиоты кишечника (дисбиоз) может влиять на все этапы патогенеза РС.
Таблица 1. Общие факторы, влияющие на развитие рассеянного склероза (РС) и состав микробиоты
Table 1. Common factors affecting multiple sclerosis development and microbiota composition
Роль фактора при рассеянном склерозе | Cсылки | Фактор | Влияние фактора на состав кишечной микробиоты или микробиоты на фактор | Cсылки |
Гены: HLA, VDr — риск РС; TLRs, NLRs — вовлекаются в патогенез | [85–88] | Генетика | Гены связанные с колонизацией микробиоты: HLA, VDr, TLRs, NLDs | [95–98] |
Кесарево сечение может повышать риск РС | Способ рождения: кесарево сеченение / естественные роды | Кесарево сечение изменяет первоначальные микробные сообщества (↑Staphylococcus, Corynebacterium и Propionibacterium) | [99] | |
Грудное вскармливание менее 6 месяцев — ↑ риск РС | Грудное / искусственное вскармливание | ↑ Bifidobacterium при грудном вскармливании | [100] | |
Женщины : мужчины (3 : 1) | Пол | Mежполовые различия | [101–104] | |
Более позднее инфицирование вирусом Эпштейна – Барр, сопровождающееся инфекционным мононуклеозом — повышение в 2–3 раза риска РС | Инфекции (вирус Эпштейна – Барр) | Связана cо временем заражения герпесвирусами в ранней жизни | [105] | |
↑ Риск обострения РС | Стрессы | Изменяет состав и иммунные функции | [106] | |
↑ Риск (стимулирует дифференцировку Th17) | Западная, cолевая диета | ↑ Численность Firmicutes (Firmicutes : Bacteroidetes 51 : 27 %) | [107] | |
Защищает от РС | [94] | Средиземноморская диета, ограничение калорий | ↑ Bacteroides, Lactobacillus, Bifidobacterium, Faecalibacterium, Oscillospira, Roseburia, Ruminococcus, Clostridium кластер XIVa; ↓ Firmicutes, Proteobacteria | [108] |
↑ Риск РС | Курение | ↓ Fimicutes : Bacteroidetes, Peptococcaceaea, Ruminococcaceae, Comamonadaceae, Entorobacteriaceae; ↑ Bacteroidaceae, Porphyromonadaceae, Lactobacillaceae | [109] | |
↑ Риск | [58] | Ожирение в детстве | Потеря продуцентов бутирата, провоспалительный фенотип микробиоты | |
↑ Риск РС | Дефицит витамина D | Микробиота регулирует метаболизм витамина D, экспрессию рецепторов витамина D в энтероцитах толстой кишки |
В данном обзоре будут рассмотрены имеющиеся на сегодняшний день данные о роли микробиоты кишечника как фактора предрасположенности, триггера, а также поддержания и прогрессирования патологических процессов при РС. В первой части настоящей статьи представлены данные исследования кишечного микробиома при РС и экспериментальные доказательства вовлечения кишечной микробиоты в патогенез РС.
Микробиота кишечника и ее функции
Разработанные эффективные и доступные технологии секвенирования ДНК позволили обнаружить, что все слизистые поверхности, а также кожа животных и людей заселены сообществами микроорганизмов, которые оказывают существенное влияние на жизнедеятельность организма хозяина [115]. Наибольшее разнообразие и плотность микроорганизмов наблюдается в пищеварительном тракте. Среди микроорганизмов, населяющих кишечник, доминируют бактерии, но присутствуют также археи, вирусы и бактериофаги, простейшие и грибы [116, 117], то есть просвет кишечника является богатым источником антигенного разнообразия [118], которое стимулирует образование определенных подмножеств иммунных клеток или генерирует специфические иммунные ответы [119].
В ходе Международного проекта «Human Microbiome Project» [115] осуществлено наиболее полное исследование бактерий, населяющих кишечник здорового человека. Выявлено, что почти 95 % всех кишечных бактерий относятся к двум доминирующим филумам Firmicutes, Bacteroidetes и менее представленным филумам Actinobacteria, Proteobacteria и Verrucomicrobia [116, 119–121]. Более 70 % всех микробов в организме человека находятся в толстой кишке [122].
Сообщество микроорганизмов, обитающее в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) человека и животных, составляет микробиоту кишечника [123]. Это около 100 трлн клеток, что почти в 10 раз больше, чем количество клеток организма человека [124], при этом совокупный геном микроорганизмов (микробиом) превышает геном человека в 100 раз [125]. Бактериальный геном может кодировать свыше 5000 полипептидов и белков и обладает большими метаболическими возможностями [126].
Миробиота кишечника насчитывает свыше 1000 различных видов [127, 128], метаболически и иммунологически она интегрирована с хозяином [126], до 36 % малых молекул, циркулирующих в крови человека, происходит из микробиома кишечника [129], поэтому ее часто рассматривают как функциональный орган, состоящий из прокариотических клеток [126].
В ходе эволюции с большинством микроорганизмов установились взаимовыгодные симбиотические (полезные виды) или комменсальные (безвредные виды) отношения [123]. Считается, что бактерии родов Lactobacillus, Bifidobacterium, Bacteroides и Clostridium кластеров XIVa и IVa, в том числе Eubacterium, Faecalibacterium, Roseburia связаны с хорошим самочувствием и здоровьем хозяина [128]. В кишечнике обитают также оппортунистические (патобионты) и патогенные виды, которые при определенных условиях вызывают у хозяина различные заболевания [130, 131].
На состав кишечной микробиоты влияют комбинации геномных локусов хозяина и факторов окружающей среды [132], она относительно стабильна у отдельных индивидов во взрослом возрасте, но варьирует между индивидами, включая соотношение доминантных филумов и разнообразие родов/видов [123].
Существует пространственное распределение бактериальных сообществ вдоль пищеварительного тракта, каждый отдельный вид высокоприспособлен к колонизации определенных экологических ниш ЖКТ и к выполнению определенных функций. В соответствии с питательным, химическим и иммунологическим градиентами микробное разнообразие увеличивается от желудка к толстой кишке по видовому составу и количеству, достигающему максимальной плотности до 1013–1014 в нижних отделах кишечника [133]. Терминальный отдел подвздошной кишки представляет зону, в которой аэробные виды микроорганизмов сменяются анаэробными [134].
Бактерии в кишечнике образуют микроколонии или биопленки [135]. Считается, что у здоровых людей большинство бактерий не контактирует с эпителием кишечника [136, 137], а колонизирует внешний слой слизи, обращенный к просвету кишечника, или остатки пищи [138]. Слои слизи функционируют как механический барьер, отделяющий просветные бактерии от эпителия [139, 140].
Для изучения влияния микробиоты кишечника на физиологию хозяина используются безмикробные (germ-free — GF) мыши и мыши, не содержащие патогенов (specific pathogen free — SPF) [141]. Эти исследования показали важную роль кишечных бактерий в нормальном развитии ЖКТ, иммунной системы кишечника, а также для созревания иммунной системы, развития нервной системы в младенчестве и ее функционирования в дальнейшей жизни, для поддержания целостности гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), процесса миелинизации и пр. [142–149].
Кишечная микробиота играет большую роль в поддержании нормальных физиологических процессов, выполняя две основные функции — защитную и метаболическую.
Защитная функция кишечной микробиоты включает поддержание колонизационой резистентности, целостности барьеров и иммунного гомеостаза (подробно рассмотрена в обзорах [150, 151]).
Метаболическая функция заключается в участии кишечной микробиоты в обмене веществ и энергии, а также в эндокринных ответах хозяина. Кроме того, бактерии, населяющие кишечник, синтезируют витамины, аминокислоты, нейротрансмиттеры, короткоцепочечные жирные кислоты, модифицируют желчные кислоты; ферментируют сложные полисахариды, белки и жиры; обеспечивают поглощение кальция, магния, железа и других веществ, утилизируют ксенобиотики, изменяют метаболизм и биодоступность лекарств. Эти функции кишечного микробиома рассмотрены подробно в обзорах [119, 152–154].
Таким образом, сбалансированный состав кишечной микробиоты (состояние эубиоза) обеспечивает жизнедеятельность организма и поддержание здоровья хозяина, однако при изменении таксономического состава микробного сообщества и его функциональных свойств (состояние дисбиоза), могут создаваться условия для развития заболеваний. В настоящее время показана связь изменений 12 бактериальных родов (Bacteroides, Bifidobacterium, Clostridium, Enterococcus, Escherichia, Faecalibacterium, Fusobacterium, Lactobacillus, Prevotella, Staphylococcus, Streptococcus, Veillonella) в составе микробиомов различных слизистых поверхностей организма (кишечника, ротовой полости, респираторного тракта, урогенитального тракта, кожи) при широком спектре заболеваний, включая воспалительные, онкологические, аллергические, сердечно-сосудистые, психические, нейродегенеративные, аутоиммунные и др. [155]. Характерные изменения этих и других родов бактерий отмечаются при рассеянном склерозе.
Изменения кишечного микробиома при рассеянном склерозе
Традиционно для исследования бактерий используются методы культивирования и полимеразной цепной реакции (ПЦР), однако в последние 10–15 лет все чаще для этой цели применяют методы секвенирования гена 16S рРНК. На сегодняшний день опубликованы данные около 30 исследований кишечного микробиома пациентов с РС из разных географических регионов, выполненных на разном количестве пациентов, а также детях и взрослых, с различным течением РС и разными методами определения микробиома (табл. 2).
Таблица 2. Характеристика исследований, в которых изучался состав микробиома/микробиоты кишечника у пациентов с рассеянным склерозом (РС)
Table 2. Characteristics of studies investigating the composition of the microbiome/gut microbiota in patients with multiple sclerosis
Авторы | Страна | Тип РС | Количество РС пациентов, всего (женщин/мужчин) | Количество РС пациентов БЛ/с ПИТРС | Контрольная группа всего (женщин/мужчин) | Особенности исследования | Способ выделения бактериальной ДНК / платформа секвенирования / регион гена 16S рРНК |
B.L. Сantarell и соавт., 2015 [156] | США | РРРС | 7 (7/0) | 0/7 | 8 (?/?) | ПИТРС + витамин D | UltraClean Fecal DNA Isolation Kit (MoBio Laboratories, USA) / PCR, gibridisation / 16S rRNA gene |
S. Miyake и соавт., 2015 [157] | Япония | РРРС | 20 (14 / 6) | 7/13 | 40 (20/20) | Enzymatic lysis method / Roshe / V1-V2 | |
J. Сhen и соавт., 2016 [158] | США | РРРС | 31 (21/10) | 11/20 | 36 (22/14) | Активный РС n = 12, ремиссия РС n = 19 | MoBio PowerSoil Kit (MoBio Laboratories, USA) / Illumina MiSeq / V3-V5 |
S. Jangi и соавт., 2016 [159] | США | РРРС | 60 (41/19) | 22/38 | 43 (37/46) | 2 платформы секвенирования | PowerSoil DNA Isolation Kit (Mo Bio Laboratories, USA) / Roshe 454 / Illumina MiSeq / V3-V5 / V4 |
H. Tremlett и соавт., 2016 [160] | США | РРРС | 18 (10/7) | 9/9 | 17 (9/8) | Педиатрический РС | Acetyl trimethylammonium bromide method / Illumina MiSeq / V4 |
K. Berer и соавт., 2017 [161] | Германия | РРРС | 34 (26/8) | 34/0 | 34 (?/?) | Монозиготные близнецы с/без РС | Нет данных / Roshe 454 / V3-V5 |
E. Cekanaviciute и соавт., 2017 [162] | Северная Америка | РРРС | 71 (44/27) | 71/0 | 71 (32/39) | Пересадка микробиоты пациентов животным | MoBio Power Fecal DNA extraction kit (MoBio #12830) / Illumina MiSeq / V4 |
I. Cosorich и соавт., 2017 [163] | Северная Италия | РРРС | 19 (11/8) | 0/19 | ? | EDA n = 10 / NEDA n = 9 | QIAamp DNA Micro Kit (Qiagen) / 454-GS Junior platform (Roche) / V3-V5 |
E. Cekanaviciute и соавт., 2018 [164] | США | РРРС | 25 (20/5) | 18/7 | 24 (3/21) | Спорообразующая фракция бактерий | Хлороформный метод / Illumina MiSeq / V4 |
J.D. Forbes и соавт., 2018 [165] | Канада | РРРС | 19 (14/4) | ? | 23 (12/11) | РС, БК, ЯК, РА | ZR-96 Fecal DNA Kit (Zymo Research, Irvine, CA) / Illumina MiSeq / V4 |
I.N. Abdurasulova и соавт., 2019 [166] | Россия | РРРС | 126 (82/44) | 36/90 | 69 (40/29) | Два метода определения | DNA express kit / PCR / Колонофлор kit |
20 | 15/5 | 13 | DNA express kit / Illumina MiSeq / V3-V4 | ||||
M. Kozhieva и соавт., 2019 [167] | Россия | ППРС | 15 (6/9) | 15/0 | 15 (7/8) | ППРС | MetaHIT protocol / Illumina MiSeq / V3-V4 |
N. Oezguen и соавт., 2019 [168] | Турция | РРРС | 13 (8/5) | 7/6 | 14 (4/10) | РС ремиссия и болезнь Бечета | PowerSoil DNA Isolation Kit (Mo Bio Laboratories, USA) / GS-FLX platform / V3-V5 |
I.K. Sand и соавт., 2019 [169] | США | РРРС | 168 (111/57) | 75/93 | Нет | ПИТРС: ГА n = 60, ДМФ n = 33 | PowerSoil DNA Isolation Kit (MoBio #12888) / Illumina MiSeq / V4 |
C. Storm-Larsen и соавт., 2019 [170] | Норвегия | РРРС | 34 (25/9) | 34/34 | 165 (104/51) | До и после ПИТРС: IFNβ, ГА, ДМФ | PSP Spin Stool DNA Kit (Stratec Molecular GmbH) / Illumina MiSeq / V3–V4 |
R.E. Ventura и соавт., 2019 [171] | США | РС дебют ПРС | ЕП (C) 15 (13/2) | 45/0 | ЕП 15 (9/6) | 3 этнических группы: ЕП, ИП и АА | PowerSoil DNA Isolation Kit (MoBio, West Carlsbad CA) / Illumina HiSeq / V4 |
ИП (H) 16 (11/5) | ИП 15 (8/7) | ||||||
АА 14 (11/3) | АА 14 (11/3) | ||||||
Q. Zeng и соавт., 2019 [172] | Китай | РРРС | 34 (21/13) | 21/13 | 34 (21/13) | Обострение РС, n = 26 Ремиссия РС, n = 8 | QIAamp DNA Stool Mini Kit (Qiagen, Germany) / Illumina MiSeq / V3–V4 |
F. Castillo-Alvarez и соавт., 2020 [173] | Испания | РРРС | 30 (21/9) | 15/15 | 14 (7/7) | ПИТРС: IFNβ | DNA easy Tissue Kit (Qiagen, Germany) / Illumina MiSeq / V4 |
T. Kishikawa и соавт., 2020 [174] | Япония | РРРС | 26 | 3/23 | 77 | Метагеном и микробиом MWAS | RNAlater (Ambion) + фенольная экстракция / MWAS shotgun sequencing HiSeq 3000 |
Z. Ling и соавт., 2020 [175] | Китай | РРРС RR-MS | 22 (14/8) | 22/0 | 33 (21/12) | Ремиссия РС | QIAamp DNA Stool Mini Kit (Qiagen, Germany) / Illumina MiSeq / V3–V4 |
T. Reynders и соавт., 2020 [176] | Бельгия | РРРС ППРС | 98 (59/39) | – | 22 (15/7) | Активный РС, обострение РС | Mobio PowerMicrobiome DNA/ RNA isolation Kit / Illumina MiSeq / V4 |
D. Takewaki и соавт., 2020 [177] | Япония | РРРС | 62 (46/16) | 34/28 | 55 (19/36) | Различные типы РС | Enzymatic lysis methods / IonProton MiSeq / V1-V2 |
ВПРС | 15 (9/6) | 2/13 | |||||
Атипичный РС | 21 (15/6) | 2/19 | |||||
Ní Choileain S. и соавт., 2020 [178] | США | РРРС | 26 (22/4) | 26/0 | 39 (27/12) | Корреляция с CXCR3+ клетками | E-Z 96 Cycle-Pure Kit (Omega Biotek) / Illumina MiSeq / V4 |
L.M. Cox и соавт., 2021 [179] | США | РРРС | 199 (152/47) | 40/159 | 40 (28/12) | Различные типы РС, 10 типов ПИТРС | DNA extraction kit (Qiagen, Germany) / MiSeq / V4 |
ПРС | 44 (31/13) | 5/39 | |||||
P. Galluzzo и соавт., 2021 [180] | Южная Италия | РРРС | 15 (11/4) | ? | 15 | Пациенты и их родственники | QIAmp DNA Stool Mini Kit (Qiagen, UK) / Illumina MiSeq / V3–V4 |
Авторы | Страна | Тип РС | Количество РС пациентов, всего (женщин/мужчин) | Количество РС пациентов БЛ/с ПИТРС | Контрольная группа всего (женщин/мужчин) | Особенности исследования | Способ выделения бактериальной ДНК / платформа секвенирования / регион гена 16S рРНК |
F.P. Pellizoni и соавт., 2021 [181] | Бразилия | РРРС | 18 (16/2) | 0/18 | 18 (16/2) | Дисбиоз и повышение проницаемости кишечника | QIAamp DNA Stool Mini Kit (QIAGEN, Germany) / Illumina MiSeq / V3–V4 |
H. Tremlett и соавт., 2021 [182] | Канада | РРРС | 32 (24/8) | 23/9 | 36 (21/15) | Педиатрический РС, 2 когорты | Zymo Quick-DNATM Fecal / Soil Microbe Miniprep Kit / Illumina MiSeq / V4 |
США | 51 (37/14) | 33/18 | 42 (29/13) | ||||
M. Yadav и соавт., 2021 [183] | США | РРРС | 20 (15/5) | 4/16 | 33 (28/5) | Микробиом и микобиом | Qiagen DNeasy PowerLyser PowerSoil Kit (Qiagen, Germantown, MD) / V3–V4 |
Примечание. БЛ — без лечения, РРРС — ремиттирующе-рецидивирующий рассеянный склероз, ВПРС — вторично-прогрессирующий рассеянный склероз, ППРС — первично-прогрессирующий рассеянный склероз, ПРС — прогрессирующие формы рассеянного склероза, БК — болезнь Крона, ЯК — язвенный колит, РА — ревматоидный артрит, ЕП — европейского происхождения, ИП — испанского происхождения, АА — афроамериканцы, ПИТРС — препараты, изменяющие течение рассеянного склероза, IFNβ — интерферон β, ГА — глатирамера ацетат, ДМФ — диметилфумарат, EDA — имеются признаки активности болезни, NEDA — отсутствуют признаки активности болезни, ? — нет данных.
В большинстве работ при сравнении состава микробиома пациентов с РС и контрольных лиц не обнаружено различий в альфа-разнообразии, некоторое снижение — отмечается при активном течении РС [158]. В основном авторы отмечают различия в общей структуре микробиома кишечника как у пациентов с ремиттирующим типом РС, так и с прогрессирующими его типами [167, 177, 179], и бóльшую, чем у здоровых лиц, межиндивидуальную вариабельность [157]. Нет полного совпадения выявленных изменений состава кишечного микробиома, описанных в разных исследованиях, и вектор изменений численности одних и тех же таксонов может быть противоположным у пациентов с РС из разных географических регионов даже в пределах одной страны [163, 180].
В табл. 3 представлены наиболее часто описываемые изменения состава кишечного микробиома пациентов с РС на уровне филума и рода. Как свидетельствует табл. 3, на уровне филумов отмечается как увеличение, так и уменьшение численности при РС, изменения выявлены в составе 8 филумов. На уровне рода данные более однородные, при этом часть бактериальных родов в составе 6 филумов (кроме Euryarchaeota и Verrucomicrobia) увеличивается, а другая часть — уменьшается. Исключение составляет род Parabacteroides, изменение численности которого в ряде исследований как увеличивается [160, 168, 176, 181], так и уменьшается [157, 158, 162, 163].
Наиболее однозначные и многочисленные изменения отмечаются по филумам Verrucomicrobia и Euryarchaeota, возрастание доли которых признано характерным изменением состава кишечной микробиоты пациентов с РС. Увеличение численности этих филумов происходит вследствие расширения единственного представителя — рода Methanobrevibacter (M. smithii) в филуме Euryarchaeota [159, 160, 176, 181] и рода Akkermansia (A. muciniphila) в филуме Verrucomicrobia [156, 159, 160–162, 164, 167, 171, 179, 180]. Однако при трактовке полученных результатов авторы не так единодушны во мнении. Если увеличение доли Methanobrevibacter рассматривается как негативный признак, поскольку у детей с РС при наличии Methanobrevibacter сокращалось время до рецидива [160], и метан-продуцирующие Methanobrevibacter ассоциируются с запорами у пациентов [159], то увеличение численности A. muciniphila авторы трактуют по-разному, в зависимости от наблюдаемых эффектов.
Так, P. Galluzzo и соавт. [180] выявили увеличение Akkermansia у пациентов с высокой оценкой по расширенной шкале статуса инвалидности (EDSS = 5–7.5), они отмечают провоспалительное действие Akkermansia. Напротив, L.M. Cox и соавт. [179] наблюдали отрицательную корреляцию Akkermansia с EDSS у пациентов с ремиттирующим РС. Так как выделенные от пациентов с РС штаммы Akkermansia при переносе мышам ослабляли тяжесть ЭАЭ и это сопровождалось снижением числа RORγT+ γδ Т-клеток и продуцирующих IL-17 γδ Т-клеток, авторы оценивают увеличение Akkermansia как протективный признак [179].
Мнение о негативном влиянии повышенного уровня Akkermansia и ее провоспалительном действии при РС, в соответствии с данными P. Galluzzo и соавт. [180], высказывают другие авторы, отмечая возрастание доли Akkermansia у пациентов с первично прогрессирующим типом РС [167], а также положительную корреляцию численности Akkermansia с уровнем Th1-клеток [166] и с экспрессией провоспалительных генов в Т-клетках [159]. Скорее о негативной роли Akkermansia при РС также свидетельствуют данные А. Vallino и соавт. [184] о повышении уровня анти-A. muciniphila иммуноглобулина G (IgG) в спинномозговой жидкости пациентов с РС, который коррелировал с оценкой по шкале EDSS.
Наибольшие изменения на уровне рода отмечаются в структуре филума Firmicutes. Среди наиболее часто описываемых отличий состава микробиома кишечника пациентов с РС в филуме Firmicutes — уменьшение численности бутират-продуцирующих Clostridium кластеров IV и XIVа [157, 158, 160, 175, 178], рода Faecalibacterium [156, 157, 170, 172, 173, 175, 176, 181]; S. Miyake и соавт. [157] и H. Tremlett и соавт. [160] наблюдали уменьшение численности этих бактерий на уровне вида (Faecalibacterium prausnitzii). К числу бактериальных родов с уменьшенной численностью при РС относятся также Roseburia, Lachnospira и Dialister (см. табл. 3).
Таблица 3. Изменения кишечного микробиома, выявленные на уровне филума и рода у пациентов с рассеянным склерозом (РС)
Table 3. Gut microbiome changes identified at phylum and genus level in patients with multiple sclerosis
Таксономический уровень — филум# | Ссылки | Таксономический уровень — род (возрастают (↑) при РС) | Ссылки | Таксономический уровень — род (уменьшаются (↓) при РС) | Ссылки |
Actinobacteria (Actinomycetota) | ↑[157, 160, 166, 168, 173, 180] ↓ [181] | Bifidobacterium | Collinsella | ||
Eggerthella | Slackia | ||||
Actinomyces | Adlercreutzia | [158] | |||
Bacteroidetes (Bacteroidota) | Flavobacterium | Bacteroides* | |||
Parabacteroides | Parabacteroides | ||||
Pedobacter | [158] | Prevotella | |||
Alistipes | [176] | Butyricimonas | |||
Barnesella | [183] | Paraprevotella | [160] | ||
Firmicutes (Bacillota) | Blautia | Clostridium (clasters IV, XIVa)* | |||
Dorea | Faecalibacterium | ||||
Ruminococcus | Roseburia | ||||
Coprococcus | Lachnospira | ||||
Megasphaera | [160] | Butyricicoccus | |||
Romboutsia | [179] | Dialister | |||
Anaerotruncus | [176] | Anaerostipes | [157] | ||
Streptococcus | Lactobacillus | ||||
Proteobacteria (Pseudomonadota) | Pseudomonas | Sutterella | [161] | ||
Desulfovibrio | Succinivibrio | [168] | |||
Acinetobacter | [162] | Haemophilus | |||
Euryarchaeota (Methanobacteriota) | Methanobrevibacter | – | – | ||
Verrucomicrobia (Verrucomicrobiota) | ↑ [156, 159, 160, 161, 162, 164, 166, 167, 171, 175, 179, 180, 183] | Akkermansia | – | – | |
Synergistetes (Synergistota) | – | – | – | – | |
Lentisphaerae (Lentisphaerota) | ↓ [173] | – | – | – | – |
* На уровне вида отмечаются как уменьшение, так и увеличение определенных видов.
# В столбце филума в скобках даны новые названия филумов, хотя описание проводится по старой классификации, так как именно она используется во всех опубликованных работах.
Напротив, численность родов Blautia, Dorea, Ruminococcus, Coprococcus и Streptococcus возрастает при РС, что показано неоднократно. S. Miyake и соавт. [157], I. Cosorich и соавт. [163] и D. Takewaki и соавт. [177] отмечали различия Streptococcus на видовом уровне, но выявили разные виды. C. Miyake и cоавт. [157] идентифицировали S. thermophilus, I. Cosorich и соавт. [163] — S. mitis и S. oralis, тогда как в случае D. Takewaki и соавт. [177] это были S. salivarius, S. parasanguinis, S. anginosus. Несмотря на большую согласованность данных по возрастанию доли рода Streptococcus, имеется также исследование, в котором авторы наблюдали снижение численности этих бактерий у пациентов с РС [181].
В филуме Bacteroidetes чаще описывается уменьшение как в целом филума, так и определенных бактериальных родов. Однонаправленные изменения (уменьшение) рода Prevotella показаны рядом авторов [158, 159, 163, 171]. На уровне вида изменения касались P. copri [157, 173] и P. stercorea [159]. Однако H. Tremlett и соавт. [160] отмечают увеличение обоих видов Prevotella в составе кишечной микробиоты детей, больных РС, по сравнению со здоровыми, не выявив различий на уровне рода.
Кроме того, Q. Zeng и соавт. [172] обнаружили истощение численности группы Prevotella-9, а S. Jangi и соавт. [159], H. Tremlett и соавт. [160] и N. Oezguen и соавт. [168] наблюдали снижение численности другого представителя филума Bacteroidetes — рода Butyricimonas.
Вектор изменений рода Parabacteroides различается в исследованиях (см. табл. 3): показано в равной мере как уменьшение [157, 158, 162, 163], так и увеличение [160, 168, 176, 181] доли этих бактерий. В отдельных работах отмечалось возрастание численности родов Flavobacterium [158, 181], Pedobacter [158], Alistipes [176] и Barnesella [183].
Вероятно, важный факт — неоднократно выявленное увеличение в составе кишечного микробиома пациентов с РС как филума Actinobacteria в целом, так и рода Bifidobacterium в частности [157, 160, 168, 173, 177, 180]. Наличие высокого уровня бифидобактерий в составе кишечной микробиоты у пациентов с РС коррелировало с более высокой оценкой по EDSS [160]. Следует отметить, что увеличение Bifidobacterium при РС не исключительное событие: численность этих бактерий повышается также при неспецифическом язвенном колите [185]. Какое значение имеет это увеличение, неясно, но учитывая, что многие виды бифидобактерий используются в пищевых продуктах, биологически активных добавках и лечебных пробиотиках, получить ответ на этот вопрос необходимо. Примечательно, что численность рода Lactobacillus, так же широко использующегося в пробиотиках, как повышалась [160, 176], так и снижалась [157, 158, 181] у пациентов с РС.
Показана также большая распространенность оппортунистических бактерий филума Proteobacteria в ЖКТ пациентов с РС, например родов Pseudomonas и Mycoplana [158], Acinetobacter [162], Citrobacter, Bilophila, Desulfovibrio [160], Escherichia / Shigella [168], на фоне общего снижения численности Proteobacteria [173, 180].
При определении бактериального состава методами культивирования или ПЦР, оппортунистический штамм Clostridium perfringens типа В (Firmicutes) чаще встречался в ЖКТ больных рассеянным склерозом по сравнению со здоровыми [186]. В той же пропорции Clostridium perfringens выявлялся в другой когорте пациентов с РС [187]. Кроме того, в сыворотке и спинномозговой жидкости некоторых больных обнаружили антитела против эпсилон-токсина, секретируемого C. perfringens, типами B и D [186]. Известно, что эпсилон-токсин этого патобионта может привести к микроангиопатии и нарушению целостности ГЭБ, а также к повреждению нейронов и олигодендроцитов [188–191].
Богатство и равномерность таксономического состава кишечного микробиома у пациентов во время ремиссии РС и здоровых людей были сопоставимыми [159, 160]. Однако в исследовании J. Chen и соавт. [158] показано, что лишь у некоторых пациентов в стадии ремиссии РС состав кишечного микробиома схож с составом здоровых людей, у других же не отличался от кишечного микробиома находившихся в стадии обострения.
Наименее изученный вопрос — межполовые особенности состава микробиоты кишечника и их связь с различной заболеваемостью и течением РС у женщин и мужчин [7, 8]. Как показано в ряде работ, у здоровых женщин и мужчин состав кишечной микробиоты различается [102–105]. Только в одном исследовании описываются межполовые различия состава кишечной микробиоты у пациентов с РС — у женщин на фоне снижения количественного содержания гормонзависимых лактобацилл и эшерихий отмечался чрезмерный рост малопатогенных атипичных Escherishia coli и Citrobacter spp., тогда как у мужчин на фоне уменьшения E. coli чаще выявлялись Klebsiella sp., Proteus sp., а также Staphylococcus aureus, грибы рода Candida [187].
Таким образом, микробиом кишечника у пациентов с РС характеризуется умеренным дисбиозом, с истощением противовоспалительных и обогащением провоспалительных микроорганизмов [157], при этом выраженность дисбиоза возрастает по мере увеличения длительности и прогрессирования заболевания [180, 187].
Вариабельность результатов в разных исследованиях может быть связана как с различиями в методах секвенирования, географическим регионом исследованных когорт, разными типами течения, так и с индивидуальными характеристиками пациентов (пол, возраст, диета и пр.), вносящими вклад в состав кишечного микробиома [192]. Кроме того, получаемые пациентами препараты, изменяющие течение рассеянного склероза (ПИТРС), также влияют на состав кишечной микробиоты [156, 159, 173, 193, 194], хотя L.M. Cox и соавт. [179] считают, что статус болезни оказывает гораздо большее влияние на микробиом, чем терапия, поскольку препараты, изменяющие течение заболевания, в первую очередь действуют на иммунные механизмы заболевания, а не на кишечник.
Существуют также разногласия в оценке влияния терапии, используемой для лечения пациентов с РС, на состав кишечной микробиоты. В ряде исследований у пациентов, получавших лечение интерфероном β (IFNβ) или глатирамера ацетатом, повышалась численность Prevotella (Prevotella copri), Sutterella, а также Sarcina по сравнению с пациентами, не получавшими ПИТРС [159, 173, 176], что авторами оценивалось как способность лечения корректировать дисбиоз и восстанавливать «здоровую» микробиоту кишечника. Однако ПИТРС могут негативно влиять на определенные симбиотические бактериальные виды и функции ЖКТ, как показано в других исследованиях [193, 194].
Важно, что нарушение таксономической структуры кишечного микробиома приводит к изменению его функциональных свойств. Так, S. Jangi и соавт. [159] наблюдали изменения в микробиоме кишечника у пациентов с РС, которые коррелировали с изменениями в иммунном транскриптоме. Как известно, иммунорегуляторными свойствами обладает спорообразующая фракция кишечных бактерий, которая истощается при РС [164].
Иммунный дисбаланс приводит к повышению проницаемости кишечника и гематоэнцефалического барьера, воспалению и нарушению связей между кишечником и мозгом, что способствует как возникновению, так и прогрессированию РС [195], это подтверждается выявленными различиями микробиома кишечника у пациентов с ремиттирующим и вторично-прогрессирующим типами РС [177].
Среди других функциональных изменений кишечного микробиома пациентов с РС, значимых для патогенеза РС, — увеличение числа бактериальных генов ABC-транспортеров и генов, связанных с липополисахарид-опосредованными молекулярными путями, что может способствовать аутоиммунному ответу посредством молекулярной мимикрии [174].
J. Chen и соавт. [158] определили 10 дифференцированно обогащенных COGs (Clusters of Orthologous Groups), в том числе, связанных с сигнальными путями, транспортом и метаболизмом липидов, а также с механизмами защиты, а P. Galluzzo и соавт. [180] наблюдали у пациентов с РС больше бактерий, способных восстанавливать сульфаты и окислять сульфиды.
Микробы взаимодействуют друг с другом, образуя микробные пищевые цепи, где они обеспечивают друг друга субстратом, поэтому в последнее время получил распространение анализ микробных сетей. Сетевой анализ, выполненный R.E. Ventura и соавт. [171], продемонстрировал снижение связности в структуре бактериальных подсетей у пациентов с РС по сравнению с контрольной группой, подтверждая гипотезу о существенных различиях в составе кишечного микробиома пациентов с РС. Более сложные сети микробного взаимодействия у здоровых людей, чем у пациентов с РС, обнаружили также Z. Ling и соавт. [175], а сетевой анализ, проведенный H. Tremlett и соавт. [182], выявил четкую структуру сообщества кишечной микробиоты для случаев РС с чрезмерной представленностью тесно связанных оппортунистических патогенов и недостаточной численностью таксонов, продуцирующих короткоцепочечные жирные кислоты. В совокупности имеющиеся данные свидетельствуют, что структура сообщества кишечной микробиоты, функции и связи, а не только отдельные таксоны имеют значение при РС.
Предпринимаются попытки использовать кишечные микроорганизмы в качестве микробных маркеров для выявления заболеваний с применением различных методов, включая метагеномный анализ, филогенетические микрочипы, методы ДНК-фингерпринтинга и количественную ПЦР [196]. В свою очередь S. Bang и соавт. [197] предложили подмножества родов, которые можно использовать в качестве микробных маркеров для дифференцирования ряда заболеваний.
Используя алгоритм Boruta, J. Chen и соавт. [158] показали прогноcтическую значимость 18 бактериальных родов, в том числе Adlercreutzia, Pedobacter, Pseudomonas, Coprobacillus, Dorea, Flavobacterium, Parabacteroides, Mycoplana, Haemophilus, Blautia и Collinsella, были значимы для прогнозирования состояния заболевания.
Z. Ling и соавт. [175], проводя многомерный пошаговый логистический регрессионный анализ бактериальных родов, связанных с РС, выявили, что содержание Faecalibacterium и Granulicatella позволяет отличать пациентов с РС от здоровых людей.
Таким образом, не вызывает сомнения факт отличий кишечного микробиома у пациентов с РС и здоровых лиц, однако неясно: эти изменения кишечного микробиома при РС являются причиной заболевания или его следствием? Ответить на этот вопрос позволяют экспериментальные исследования на различных моделях ЭАЭ. Эти исследования убедительно демонстрируют роль кишечной микробиоты и как причинного фактора развития заболевания, и как фактора прогрессирования заболевания у животных.
Экспериментальные доказательства вовлечения микробиоты кишечника в развитие аутоиммунных демиелинизирующих заболеваний
Представления о патогенезе и доказательства роли микробиоты кишечника при РС получены на экспериментальных моделях этого заболевания — ЭАЭ, при котором у животных наблюдаются сходные с рассеянным склерозом клинические проявления, гистологические признаки и этапы патогенеза (см. обзоры [198, 199]). В настоящее время используются как традиционные модели индуцированного ЭАЭ (иЭАЭ) у генетически восприимчивых линий животных (чаще всего мышей или крыс), так и модели спонтанного ЭАЭ (сЭАЭ) у трансгенных животных.
Индуцированные модели ЭАЭ вызываются введением гомогената спинного мозга, белков миелина или их фрагментов с полным адъювантом Фрейнда (минеральное масло, содержащее инактивированные микобактерии, служащие лигандом toll-like receptor 2 — TLR2) [198]. Модели иЭАЭ имитируют аутоиммунные, воспалительные, демиелинизирующие и другие патологические процессы, запускаемые и модулируемые стимулами окружающей среды на восприимчивом полигенном фоне.
Спонтанные модели ЭАЭ включают генетически управляемые трансгенные линии мышей или крыс, у которых генетические изменения, влияющие на ключевые молекулы иммунной толерантности и воспаления, приводят к самопроизвольному развитию заболевания, без явного влияния экологических факторов. Модели сЭАЭ, позволяющие определить роль отдельных генов в развитии заболевания, основаны на трансгенной экспрессии BMP (basic myelin protein), MOG (myelin olygodendrocyte glycoprotein) или PLP (proteolipid protein) — специфического рецептора T-клеток (TCR) у определенных линий мышей [200, 201].
Установлено, что ЭАЭ — аутоиммунное заболевание, опосредованное CD4+ Т-клетками. T-хелперы 1-го типа (Th1) и Th17-клетки, продуцирующие интерферон γ и интерлейкин (IL)-17 соответственно, играют ключевую роль в развитии заболевания. Напротив, Th2-клетки и регуляторные Т-клетки (Tregs), продуцирующие противовоспалительные цитокины IL-4 / IL-10 и IL-10 / трансформирующий фактор роста β (TGF-β), играют супрессорную роль и важны в позднюю фазу ЭАЭ [25, 198, 199].
Основными этапами патогенеза ЭАЭ/РС считаются образование и сенсибилизация аутоантигенами Тh17- и Th1-клеток, миграция активированных Т-клеток в центральной нервной системе (ЦНС), увеличение проницаемости ГЭБ, запуск нейровоспаления и аутоиммунных реакций в ЦНС с участием астроцитов и микроглии, демиелинизация, а также повреждение/гибель олигодендроцитов, аксонов и нейронов [25, 26].
Как было продемонстрировано на моделях иЭАЭ и сЭАЭ, для развития заболевания и модуляции его тяжести необходимо присутствие кишечной микробиоты. Так, истощение кишечной микробиоты у животных антибиотиками уменьшило клинические и патологические признаки ЭАЭ, а Т-клетки, выделенные из кишечных лимфатических узлов, продуцировали сниженное количество IL-17 [201].
У мышей с гиперэкспрессией рецептора TCR, распознающего BMP, ЭАЭ развивался без индукции при содержании в обычных условиях (SPF-мыши) и практически не развивался при содержании в среде без микробов (GF-мыши) [202]. Аналогичные результаты отмечались также у мышей, CD4+, T-клетки которых экспрессировали трансгенный TCR, распознающий пептид MOG92-106 с молекулами MHC класса II. У GF-мышей, как и в предыдущем случае, ЭАЭ развивался реже и с меньшей тяжестью, чем у SPF-мышей [203], что сопровождалось наличием меньшего количества Th17-клеток в собственной пластинке слизистой оболочки кишечника и сниженной секрецией IL-17 и IFNγ Т-клетками селезенки в ответ на стимуляцию родственными антигенами. Авторы [203] предположили, что микробиота кишечника стимулирует провоспалительные иммунные реакции, которые приводят к развитию воспаления и патологии в ЦНС, активируя аутореактивные Th17-клетки, так как после колонизации GF-мышей микробиотой от SPF-мышей у реколонизированных мышей развивался ЭАЭ в течение нескольких недель. Именно Th17-, а не Th1-клеткам в настоящее время отводится ключевая роль в развитии ЭАЭ.
Нарушение индукции ЭАЭ, опосредованной Th17-клетками, у GF-мышей, наблюдаемое в двух независимых исследованиях, убедительно демонстрирует, что кишечная микробиота необходима для развития заболевания и может влиять на активность Th17-клеток. Это предположение подтверждается исследованиями, показавшими, что у GF-мышей число Th17-клеток в кишечнике редуцировано [204].
Обнаружены специфические непатогенные члены микробиоты, сегментированные нитевидные бактерии (SFB), которые способствуют дифференцировке Th17-клеток в тонком кишечнике [205]. Причем достаточно заселить кишечник животных только этими бактериями, чтобы запустить патологический процесс в ЦНС [206].
В пользу причинной роли кишечной микробиоты свидетельствует также факт воспроизведения фенотипа заболевания у GF-мышей путем переноса им фекальной микробиоты от пациентов с РС [161, 162]. K. Berer и соавт. [161] использовали фекальные трансплантаты от дискондартных по РС близнецов, причем микробиота от больных близнецов запускала развитие ЭАЭ у мышей в большем числе случаев и с более тяжелым течением, чем от здоровых.
Условия содержания животных влияли на заболеваемость не только в спонтанных, но и в индуцированных моделях ЭАЭ. В ответ на иммунизацию аутоантигенами ЭАЭ у GF-мышей не развивался, при этом в ЦНС были уменьшены провоспалительные ответы, опосредуемые Th17- и Th1-клетками. Но при колонизации кишечника этих мышей SFB у них развивался ЭАЭ, и наблюдались повышенные ответы Th17-клеток в толстой и тонкой кишке, а также в спинном мозге [206]. В другом исследовании у мышей, кишечник которых был колонизирован только SFB, течение ЭАЭ сопровождалось существенным увеличением продукции провоспалительных цитокинов IL-17A и IFNγ в спинном мозге и кишечнике [205].
Регуляторные Т-клетки, как известно, опосредуют супрессию воспалительных и аутоиммунных реакций [207]. Различные подтипы CD4+ Treg-клеток индуцируются в месте инфекции, чтобы ослабить иммунный ответ после удаления патогена. Показано, что некоторые симбиотические виды бактерий, например Bacteroides fragilis, B. thetaiotaomicron, F. prausnitzii, также стимулируют дифференцировку CD4+ Тreg-клеток [208].
Предполагается, что микробиота поддерживает баланс Th/Treg, необходимый для нормального иммунного ответа, и в эубиотических условиях в кишечнике наблюдается баланс видов бактерий, которые стимулируют дифференцировку Th17- и Treg-клеток соответственно [206]. Нарушение этого баланса вследствие элиминации одних видов и чрезмерного увеличения других (состояние дисбиоза) может привести к чрезмерной реакции или супрессии как адаптивной, так и врожденной иммунной системы — это важный фактор развития различных заболеваний [209].
J.C. Clemente и соавт. [210] высказали предположение, что в развитии РС дисбиоз — ключевой момент, который запускает аутоиммунный ответ, направленный против собственных антигенов ЦНС. Следствие кишечного дисбиоза — увеличение численности и активация провоспалительных Th17-клеток, дефицит регуляторных T-клеток, дисфункция иммунной системы слизистой оболочки кишечника, что, в свою очередь, приводит к локальному воспалению в кишечнике, которое в дальнейшем может индуцировать аутоиммунный процесс в ЦНС [195]. Известно, что метаболиты, вырабатываемые микробиотой кишечника, способны достигать системного кровообращения, пересекать ГЭБ и модулировать нейровоспаление [211].
Исследования кишечного микробиома двух линий мышей C576Bl/6 и SJL/J, развивающих хроническую прогрессирующую (П-ЭАЭ) и ремиттирующую (Р-ЭАЭ) формы ЭАЭ соответственно, показали, что исходный бактериальный фон у них различается: у первых преобладание Bacteroidetes, а у вторых — Firmicutes. На уровне рода у мышей с развившимся в дальнейшем П-ЭАЭ, были представлены в большем количестве рода S-24-7, Lactobacillus, Clostridium, Anaerostipes и Dorea, тогда как у мышей с Р-ЭАЭ преобладали Coprococcus, Oscillospira, Ruminococcus. На пике заболевания у мышей с П-ЭАЭ на фоне снижения численности Lactobacillus, Clostridium и Dorea возрастала численность rc4-4 и Akkermansia, а для мышей с Р-ЭАЭ было характерно сокращение численности Coprococcus, Oscillospira и Ruminococcus на фоне возрастания численности Bacteroides, Parabacteroides, Prevotella, S24-7, Odoribacter и Tenericutes [212]. Эти данные показывают, что исходный микробный фон может предопределять дальнейшее течение заболевания, а изменения микробиома в ходе заболевания — поддерживать его фенотип, причем одни микроорганизмы могут облегчать течение заболения, тогда как другие его усугубляют.
Таким образом, кишечная микробиота может играть комплексную роль в патогенезе рассеянного склероза: выступать в качестве предрасполагающего фактора, быть триггером заболевания, поддерживать патологические процессы и способствовать прогрессированию заболевания или, напротив, ограничивать воспалительные и аутоиммунные реакции, стимулировать регенеративные процессы. Какую роль будет играть микробиота, зависит от свойств микроорганизмов, населяющих кишечник в конкретную стадию патогенеза РС.
Действие факторов, влияющих на предрасположенность, начало и течение РС, по времени совпадает с динамикой формирования и естественных изменений кишечной микробиоты в течение жизни (см. рисунок). Можно предположить, что нарушения состава кишечной микробиоты (дисбиоз) в различные возрастные периоды могут быть этими предрасполагающими факторами или, по крайней мере, опосредовать их действие.
Рисунок. Соответствие возрастных изменений микробного разнообразия в кишечнике (a) гипотетической временной шкале событий естественного развития рассеянного склероза, предложенной E. Granieri – М. Pugliatti, и (b) модифицированной А.Н. Бойко и др. [213].
Figure. Accordance of age-related changes in microbial diversity in the intestine (a) to the hypothetical time scale of events in the natural development of multiple sclerosis proposed by E. Granieri – M. Pugliatti and (b) modified by A.N. Boyko et al. [213]
Различные внешние факторы могут играть разную роль в развитии РС у предрасположенных лиц (см. рисунок): «фоновые» факторы (факторы 1) могут формировать биологические предпосылки для развития РС; факторы-триггеры (факторы 2) инициируют активный патологический процесс, реализующийся клинически в виде РС; факторы, способствующие повторным срывам толерантности к аутоантигенам нервной ткани (факторы 3), влияют на частоту обострений и прогрессирование РС [213]. По нашему предположению, нарушение состава (дисбиоз) микробиоты кишечника из-за действия неблагоприятных факторов в соответствующий возрастной период может выступать в качестве внешних факторов 1, 2 и 3 [213] или опосредовать их действие, при этом аберрантное формирование микробиома в пренатальный и перинатальный период у генетически предрасположенных лиц может быть фактором предрасположенности к РС.
Заключение
С каждым годом заболеваемость рассеянным склерозом неуклонно возрастает, особенно в странах с высоким уровнем гигиены и здравоохранения. Выяснено, что предрасполагающие к РС факторы — дефицит витамина D, диета, образ жизни, инфекции, ожирение, курение, стрессы — в той или иной степени связаны с изменением состава микробиоты кишечника. Дисбиоз кишечной микробиоты, обнаруженный у пациентов с РС, может быть как причиной, так и следствием заболевания, при этом экспериментальные данные свидетельствуют о причинной роли кишечной микробиоты в развитии ЭАЭ и РС. Это открывает пути как для принципиально новой стратегии лечения РС, так и для предотвращения его развития путем коррекции состава кишечной микробиоты на разных стадиях развития, включая доклиническую. Обобщая приведенные данные, можно предположить, что кишечная микробиота может быть фактором предрасположенности к РС, триггерным фактором, фактором поддержания патологического процесса и прогрессирования заболевания. Роль кишечной микробиоты в реализации генетического риска и данные, подтверждающие точку зрения, что аберрантное формирование кишечной микробиоты на ранних этапах жизни может быть фактором, повышающим риск развития рассеянного склероза, будут рассмотрены в следующей части обзора.
Дополнительная информация
Источник финансирования. Статья не имеет спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов, связанного с подготовкой и публикацией статьи.
Additional information
Funding sources. The article has no sponsorship.
Competing interests. The author declare the absence of obvious and potential conflicts of interest related to the publication of this article.
Об авторах
Ирина Николаевна Абдурасулова
Институт экспериментальной медицины
Автор, ответственный за переписку.
Email: i_abdurasulova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1010-6768
SPIN-код: 5019-3940
Scopus Author ID: 22233604700
канд. биол. наук, заведующая Физиологическим отделом им. И.П. Павлова
Россия, Санкт-ПетербургСписок литературы
- Lassmann H., Brück W., Lucchinetti C. The immunopathology of multiple sclerosis: an overview // Brain Pathol. 2007. Vol. 17, No. 2. P. 210–218. doi: 10.1111/j.1750-3639.2007.00064.x
- Kingwell E., Marriott J.J., Jette N. et al. Incidence and prevalence of multiple sclerosis in Europe: a systematic review // BMC Neurol. 2013. Vol. 13. P. 128. doi: 10.1186/1471-2377-13-128
- Stys P.K., Zamponi G.W., van Minnen J., Geurts J.J. Will the real multiple sclerosis please stand up? // Nat. Rev. Neurosci. 2012. Vol. 13, No. 7. P. 507–514. doi: 10.1038/nrn3275
- Koch-Henriksen N., Sorensen P.S. The changing demographic pattern of multiple sclerosis epidemiology // Lancet Neurol. 2010. Vol. 9, No. 5. P. 520–532. doi: 10.1016/S1474-4422(10)70064-8
- Filippi M., Bar-Or A., Piehl F. et al. Multiple sclerosis // Nat. Rev. Dis. Primers. 2018. Vol. 4, No. 1. P. 43. doi: 10.1038/s41572-018-0041-4
- Dobson R., Giovannoni G. Multiple sclerosis — a review // Eur. J. Neurol. 2019. Vol. 26, No. 1. P. 27–40. doi: 10.1111/ene.13819
- Orton S.M., Herrera B.M., Yee I.M. et al. Sex ratio of multiple sclerosis in Canada: a longitudinal study // Lancet Neurol. 2006. Vol. 5, No. 11. P. 932–936. doi: 10.1016/S1474-4422(06)70581-6
- Trojano M., Lucchese G., Graziano G. et al. Geographical variations in sex ratio trends over time in multiple sclerosis // PLoS One. 2012. Vol. 7, No. 10. P. e48078. doi: 10.1371/journal.pone.0048078
- Tomassini V., Pozzilli C. Sex hormone, brain damage and clinical course of multiple sclerosis // J. Neurol. Sci. 2009. Vol. 286, No. 1–2. P. 35–39. doi: 10.1016/j.jns.2009.04.014
- Noseworthy J.H., Lucchinetti C., Rodriguez M., Weinshenker B.G. Multiple sclerosis // N. Engl. J. Med. 2000. Vol. 343, No. 13. P. 938–952. doi: 10.1056/NEJM200009283431307
- Compston A., Coles A. Multiple sclerosis // Lancet. 2008. Vol. 372, No. 9648. P. 1502–1517. doi: 10.1016/S0140-6736(08)61620-7
- Rovaris M., Confavreux C., Furlan R. et al. Secondary progressive multiple sclerosis: current knowledge and future challenges // Lancet Neurol. 2006. Vol. 5, No. 4. P. 343–354. doi: 10.1016/S1474-4422(06)70410-0
- Peterson J.W., Trapp B.D. Neuropathobiology of multiple sclerosis // Neurol. Clin. 2005. Vol. 23, No. 1. P. 107–129, vi-vii. doi: 10.1016/j.ncl.2004.09.008
- Levinthal D.J., Rahman F., Nusrat S. et al. Adding to the burden: gastrointestinal symptoms and syndromes in multiple sclerosis // Mult. Scler. Int. 2013. Vol. 2013. P. 319201. doi: 10.1155/2013/319201
- Ghasemi N., Razavi S., Nikzad E. Multiple sclerosis: Pathogenesis, symptoms, diagnoses and cell-based therapy // Cell J. 2017. Vol. 19, No. 1. P. 1–10. doi: 10.22074/cellj.2016.4867
- Trapp B.D., Peterson J., Ransohoff R.M. et al. Axonal transection in the lesions of multiple sclerosis // N. Engl. J. Med. 1998. Vol. 338, No. 5. P. 278–285. doi: 10.1056/NEJM199801293380502
- Lucchinetti C., Brück W., Parisi J. et al. Heterogeneity of multiple sclerosis lesions: implications for the pathogenesis of demyelination // Ann. Neurol. 2000. Vol. 47, No. 6. P. 707–717. doi: 10.1002/1531-8249(200006)47:6<707::aid-ana3>3.0.co;2-q
- Sospedra M., Martin R. Immunology of multiple sclerosis // Annu. Rev. Immunol. 2005. Vol. 23. P. 683–747. doi: 10.1146/annurev.immunol.23.021704.115707
- Frohman E.M., Racke M.K., Raine C.S. Multiple sclerosis — the plaque and its pathogenesis // N. Engl. J. Med. 2006. Vol. 354, No. 9. P. 942–955. doi: 10.1056/NEJMra052130
- Frischer J.M., Bramow S., Dal-Bianco A. et al. The relation between inflammation and neurodegeneration in multiple sclerosis brain // Brain. 2009. Vol. 132, No. Pt 5. P. 1175–1189. doi: 10.1093/brain/awp070
- Weygandt M., Hackmack K., Pfüller C. et al. MRI pattern recognition in multiple sclerosis normal-appearing brain areas // PLoS One. 2011. Vol. 6, No. 6. P. e21138. doi: 10.1371/journal.pone.0021138
- Venken K., Hellings N., Broekmans T. et al. Natural naive CD4+CD25+CD127low regulatory T cell (Treg) development and function are disturbed in multiple sclerosis patients: recovery of memory Treg homeostasis during disease progression // J. Immunol. 2008. Vol. 180, No. 9. P. 6411–6420. doi: 10.4049/jimmunol.180.9.6411
- Nylander A., Hafler D.A. Multiple sclerosis // J. Clin. Invest. 2012. Vol. 122, No. 4. P. 1180–1188. doi: 10.1172/JCI58649
- El Behi M., Dubucquoi S., Lefranc D. et al. New insights into cell responses involved in experimental autoimmune encephalomyelitis and multiple sclerosis // Immunol. Lett. 2005. Vol. 96, No. 1. P. 11–26. doi: 10.1016/j.imlet.2004.07.017
- Абдурасулова И.Н., Клименко В.М. Роль иммунных и глиальных клеток в процессах нейродегенерации // Медицинский академический журнал. 2011. Т. 11, № 1. С. 12–29. doi: 10.17816/MAJ11112-29
- Абдурасулова И.Н., Клименко В.М. Гетерогенность механизмов повреждения нервных клеток при демиелинизирующих аутоиммунных заболеваниях ЦНС // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2010. Т. 96, № 1. С. 50–68.
- Miller E., Wachowicz B., Majsterek I. Advances in antioxidative therapy of multiple sclerosis // Curr. Med. Chem. 2013. Vol. 20, No. 37. P. 4720–4730. doi: 10.2174/09298673113209990156
- Trapp B.D., Nave K.A. Multiple sclerosis: an immune or neurodegenerative disorder? // Annu. Rev. Neurosci. 2008. Vol. 31. P. 247–269. doi: 10.1146/annurev.neuro.30.051606.094313
- Weng M., Walker W.A. The role of gut microbiota in programming the immune phenotype // J. Dev. Orig. Health Dis. 2013. Vol. 4, No. 3. P. 203–214. doi: 10.1017/S2040174412000712
- Wekerle H. Nature plus Nurture: the triggering of multiple sclerosis // Swiss. Med. Wkly. 2015. Vol. 145. P. w14189. doi: 10.4414/smw.2015.14189
- Eftekharian M.M., Sayad A., Omrani M.D. et al. Single nucleotide polymorphism in the FOXP3 gene are associated with increased risk of relapsing-remitting multiple sclerosis // Hum. Antibodies. 2016. Vol. 24, No. 3–4. P. 85–90. doi: 10.3233/HAB-160299
- Wawrusiewicz-Kurylonek N., Chorąży M., Posmyk R. et al. The FOXP3 rs3761547 gene polymorphism in multiple sclerosis as a male-specific risk factor // Neuromolecular Med. 2018. Vol. 20, No. 4. P. 537–543. doi: 10.1007/s12017-018-8512-z
- Bush W.S., Sawcer S.J., de Jager P.L. et al. Evidence for polygenic susceptibility to multiple sclerosis — the shape of things to come // Am. J. Hum. Genet. 2010. Vol. 86, No. 4. P. 621–625. doi: 10.1016/j.ajhg.2010.02.027
- International Multiple Sclerosis Genetics Consortium; Wellcome Trust Case Control Consortium 2; Sawcer S., Hellenthal G., Pirinen M. et al. Genetic risk and a primary role for cell-mediated immune mechanisms in multiple sclerosis // Nature. 2011. Vol. 476, No. 7359. P. 214–219. doi: 10.1038/nature10251
- Beecham A.H., Patsopoulos N.A., Xifara D.K. et al. Analysis of immune-related loci identifies 48 new susceptibility variants for multiple sclerosis // Nat. Genet. 2013. Vol. 45, No. 11. P. 1353–1360. doi: 10.1038/ng.2770
- Lill C.M., Luessi F., Alcina A. et al. Genome-wide significant association with seven novel multiple sclerosis risk loci // J. Med. Genet. 2015. Vol. 52, No. 12. P. 848–855. doi: 10.1136/jmedgenet-2015-103442
- Wang J.H., Pappas D., de Jager P.L. et al. Modeling the cumulative genetic risk for multiple sclerosis from genome-wide association data // Genome Med. 2011. Vol. 3, No. 1. P. 3. doi: 10.1186/gm217
- Australia and New Zealand Multiple Sclerosis Genetics Consortium (ANZgene). Genome-wide association study identifies new multiple sclerosis susceptibility loci on chromosomes 12 and 20 // Nat. Genet. 2009. Vol. 41, No. 7. P. 824–828. doi: 10.1038/ng.396
- International Multiple Sclerosis Genetics Consortium: Patsopoulos N.A., Baranzini S.E., Santaniello A. et al. The multiple sclerosis genomic map: Role of peripheral immune cells and resident microglia in susceptibility // bioRxiv. 2017. doi: 10.1101/143933
- Lioudyno V., Abdurasulova I., Bisaga G. et al. Single nucleotide polymorphism rs948854 in human galanin gene and multiple sclerosis: a gender-specific risk factor // J. Neurosci. Res. 2017. Vol. 95, No. 1–2. P. 644–651. doi: 10.1002/jnr.23887
- Lioudyno V., Abdurasulova I., Tatarinov A. et al. The effect of galanin gene polymorphism RS948854 on the severity of multiple sclerosis course: a significant association with the age of onset // Mult. Scler. Relat. Disord. 2020. Vol. 37. P. 101439. doi: 10.1016/j.msard.2019.101439
- Lioudyno V., Abdurasulova I., Negoreeva I. et al. Common genetic variant rs2821557 in KCNA3 is linked to a severity of multiple sclerosis // J. Neurosci. Res. 2021. Vol. 99, No. 1. P. 200–208. doi: 10.1002/jnr.24596
- Mumford C.J., Wood N.W., Kellar-Wood H. et al. The British Isles survey of multiple sclerosis in twins // Neurology. 1994. Vol. 44, No. 1. P. 11–15. doi: 10.1212/wnl.44.1.11
- Willer C.J., Dyment D.A., Risch N.J. et al. Twin concordance and sibling recurrence rates in multiple sclerosis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. Vol. 100, No. 22. P. 12877–12882. doi: 10.1073/pnas.1932604100
- Olsson T., Barcellos L.F., Alfredsson L. Interactions between genetic, lifestyle and environmental risk factors for multiple sclerosis // Nat. Rev. Neurol. 2017. Vol. 13, No. 1. P. 25–36. doi: 10.1038/nrneurol.2016.187
- Leibowitz U., Antonovsky A., Medalie J.M. et al. Epidemiological study of multiple sclerosis in Israel. II. Multiple sclerosis and level of sanitation // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1966. Vol. 29, No. 1. P. 60–68. doi: 10.1136/jnnp.29.1.60
- Alotaibi S., Kennedy J., Tellier R. et al. Epstein-barr virus in pediatric multiple sclerosis // JAMA. 2004. Vol. 291, No. 15. P. 1875–1879. doi: 10.1001/jama.291.15.1875
- Munger K.L., Levin L.I., Hollis B.W. et al. Serum 25-Hydroxyvitamin D levels and risk of multiple sclerosis // JAMA. 2006. Vol. 296, No. 23. P. 2832–2838. doi: 10.1001/jama.296.23.2832
- Spelman T., Gray O., Trojano M. et al. Seasonal variation of relapse rate in multiple sclerosis is latitude dependen // Ann. Neurol. 2014. Vol. 76, No. 6. P. 880–890. doi: 10.1002/ana.24287
- Ascherio A., Munger K.L., White R. et al. Vitamin D as an early predictor of multiple sclerosis activity and progression // JAMA Neurol. 2014. Vol. 71, No. 3. P. 306–314. doi: 10.1001/jamaneurol.2013.5993
- Farez M.F., Fiol M.P., Gaitán M.I. et al. Sodium intake is associated with increased disease activity in multiple sclerosis // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2015. Vol. 86, No. 1. P. 26–31. doi: 10.1136/jnnp-2014-307928
- Bagur M.J., Murcia M.A., Jimenez-Monreal A.M. et al. Influence of diet in multiple sclerosis: a systematic review // Adv. Nutr. 2017. Vol. 8, No. 3. P. 463–472. doi: 10.3945/an.116.014191
- Hedström A.K., Alfredsson L., Olsson T. Environmental factors and their interactions with risk genotypes in MS susceptibility // Curr. Opin. Neurol. 2016. Vol. 29, No. 3. P. 293–298. doi: 10.1097/WCO.0000000000000329
- Mohr D.C. Stress and multiple sclerosis // J. Neurol. 2007. Vol. 254 Suppl 2. P. II65–II68. doi: 10.1007/s00415-007-2015-4
- Artemiadis A.K., Anagnostouli M.C., Alexopoulos E.C. Stress as a risk factor for multiple sclerosis onset or relapse: a systematic review // Neuroepidemiology. 2011. Vol. 36, No. 2. P. 109–120. doi: 10.1159/000323953
- Hawkes C.H. Smoking is a risk factor for multiple sclerosis: a meta-analysis // Mult. Scler. 2007. Vol. 13, No. 5. P. 610–615. doi: 10.1177/1352458506073501
- Jafari N., Hintzen R.Q. The association between cigarette smoking and multiple sclerosis // J. Neurol. Sci. 2011. Vol. 311, No. 1–2. P. 78–85. doi: 10.1016/j.jns.2011.09.008
- Munger K.L. Childhood obesity is a risk factor for multiple sclerosis // Mult. Scler. 2013. Vol. 19, No. 13. P. 1800. doi: 10.1177/1352458513507357
- Jahanfar S., Duggan T., Tkachuk S., Tremlett H. Factors associated with onset, relapses or progression in multiple sclerosis: a systematic review // Neurotoxicology. 2017. Vol. 61. P. 189–212. doi: 10.1016/j.neuro.2016.03.020
- Granieri E., Casetta I., Tola M.R., Ferrante P. Multiple sclerosis: infectious hypothesis // Neurol. Sci. 2001. Vol. 22, No. 2. P. 179–185. doi: 10.1007/s100720170021
- Haegert D.G. The initiation of multiple sclerosis: a new infectious hypothesis // Med. Hypotheses. 2003. Vol. 60, No. 2. P. 165–170. doi: 10.1016/s0306-9877(02)00349-3
- Challoner P.B., Smith K.T., Parker J.D. et al. Plaque associated expression of human herpesvirus 6 in multiple sclerosis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. Vol. 92, No. 16. P. 7440–7444. doi: 10.1073/pnas.92.16.7440
- Soldan S.S., Berti R., Salem N. et al. Association of human herpes virus 6 (HHV-6) with multiple sclerosis: increased IgM response to HHV-6 early antigen and detection of serum HHV-6 DNA // Nat. Med. 1997. Vol. 3, No. 12. P. 1394–1397. doi: 10.1038/nm1297-1394
- Ascherio A., Munch M. Epstein–Barr virus and multiple sclerosis // Epidemiology. 2000. Vol. 11, No. 2. P. 220–224. doi: 10.1097/00001648-2000030000-00023
- Fierz W. Multiple sclerosis: an example of pathogenic viral interaction? // Virol. J. 2017. Vol. 14, No. 1. P. 42. doi: 10.1186/s12985-017-0719-3
- Antony J.M., DesLauriers A.M., Bhat R.K. et al. Human endogenous retroviruses and multiple sclerosis: Innocent bystanders or disease determinants? // Biochim. Biophys. Acta. 2011. Vol. 1812, No. 2. P. 162–176. doi: 10.1016/j.bbadis.2010.07.016
- Bahar M., Ashtari F., Aghaei M. et al. Mycoplasma pneumonia seroposivity in Iranian patients with relapsing-remitting multipl sclerosis: a randomized case-control study // J. Pak. Med. Assoc. 2012. Vol. 62, No. 3 Suppl 2. P. S6–8.
- Munger K.L., Peeling R.W., Hernan M.A. Infection with Chlamydia pneumoniae and risk of multiple sclerosis // Epidemiology. 2003. Vol. 14, No. 2. P. 141–147. doi: 10.1097/01.EDE.0000050699.23957.8E
- Buljevac D., Flach H.Z., Hop W.C. et al. Prospective study on the relationship between infections and multiple sclerosis exacerbations // Brain. 2002. Vol. 125, No. Pt 5. P. 952–960. doi: 10.1093/brain/awf098
- Steelman A.J. Infection as an environmental trigger of multiple sclerosis disease exacerbation // Front. Immunol. 2015. Vol. 6. P. 520. doi: 10.3389/fimmu.2015.00520
- Kurtzke J.F. A reassessment of the distribution of multiple sclerosis. Part one // Acta Neurol. Scand. 1975. Vol. 51, No. 2. P. 110–136. doi: 10.1111/j.1600-0404.1975.tb01364.x
- Browne P., Chandraratna D., Angood C. et al. Atlas of multiple sclerosis 2013: a growing global problem with widespread inequity // Neurology. 2014. Vol. 83, No. 11. P. 1022–1024. doi: 10.1212/WNL.0000000000000768
- Osoegawa M., Kira J., Fukazawa T. et al. Temporal changes and geographical differences in multiple sclerosis phenotypes in Japanese: nationwide survey results over 30 years // Mult. Scler. 2009. Vol. 15, No. 2. P. 159–173. doi: 10.1177/1352458508098372
- Houzen H., Niino M., Hata D. et al. Increasing prevalence and incidence of multiple sclerosis in northern Japan // Mult. Scler. 2008. Vol. 14, No. 7. P. 887–892. doi: 10.1177/1352458508090226
- Jancic J., Nikolic B., Ivancevic N. et al. Multiple sclerosis in pediatrics: current concepts and treatment options // Neurol. Ther. 2016. Vol. 5, No. 2. P. 131–143. doi: 10.1007/s40120-016-0052-6
- Strachan D.P. Hay fever, hygiene, and household size // BMJ. 1989. Vol. 299, No. 6710. P. 1259–1260. doi: 10.1136/bmj.299.6710.1259
- Fleming J., Fabry Z. The hygiene hypothesis and multiple sclerosis // Ann. Neurol. 2007. Vol. 61, No. 2. P. 85–89. doi: 10.1002/ana.21092
- Krone B., Grange J.M. Paradigms in multiple sclerosis: time for a change, time for a unifying concept // Inflammopharmacol. 2011. Vol. 19, No. 4. P. 187–195. doi: 10.1007/s10787-011-0084-6
- Nielsen T.R., Rostgaard K., Nielsen N.M. et al. Multiple sclerosis after infectious mononucleosis // Arch. Neurol. 2007. Vol. 64, No. 1. P. 72–75. doi: 10.1001/archneur.64.1.72
- Esposito S., Bonavita S., Sparaco M. et al. The role of diet in multiple sclerosis: a review // Nutr. Neurosci. 2018. Vol. 21, No. 6. P. 377–390. doi: 10.1080/1028415X.2017.1303016
- Kira J., Yamasaki K., Horiuchi I. et al. Changes in the clinical phenotypes of multiple sclerosis during the past 50 years in Japan // J. Neurol. Sci. 1999. Vol. 166, No. 1. P. 53–57. doi: 10.1016/s0022-510x(99)00115-x
- Gimeno D., Kivimäki M., Brunner E.J. et al. Associations of C-reactive protein and interleukin-6 with cognitive symptoms of depression: 12-year follow-up of the Whitehall II study // Psychol. Med. 2009. Vol. 39, No. 3. P. 413–423. doi: 10.1017/S0033291708003723
- Berer K., Krishnamoorthy G. Commensal gut flora and brain autoimmunity: a love or hate affair? // Acta Neuropathol. 2012. Vol. 123, No. 5. P. 639–651. doi: 10.1007/s00401-012-0949-9
- Brown J., Quattrochi B., Everett C. et al. Gut commensals, dysbiosis, and immune response imbalance in the pathogenesis of multiple sclerosis // Mult. Scler. 2021. Vol. 27, No. 6. P. 807–811. doi: 10.1177/1352458520928301
- Barcellos L.F., Oksenberg J.R., Green A.J. et al. Genetic basic for clinical expression in multiple sclerosis // Brain. 2002. Vol. 125, No. Pt 1. P. 150–158. doi: 10.1093/brain/awf009
- Imani D., Azimi A., Salehi Z. et al. Association of nod-like receptor protein-3 single nucleotide gene polymorphisms and expression with the susceptibility to relapsing–remitting multiple sclerosis // Int. J. Immunogenet. 2018. Vol. 45, No. 6. P. 329–336. doi: 10.1111/iji.12401
- Racke M.K., Drew P.D. Toll-like receptors in multiple sclerosis // Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2009. Vol. 336. P. 155–168. doi: 10.1007/978-3-642-00549-7_9
- Gharagozloo M., Gris K.V., Mahvelati T. et al. NLR-dependent regulation of inflammation in multiple sclerosis // Front. Immunol. 2018. Vol. 8. P. 2012. doi: 10.3389/fimmu.2017.02012
- Maghzi A.-H., Etemadifar M., Heshmat-Ghahdarijani K. et al. Cesarean delivery may increase the risk of multiple sclerosis // Mult. Scler. 2012. Vol. 18, No. 4. P. 468–471. doi: 10.1177/1352458511424904
- Nielsen N.M., Bager P., Stenager E. et al. Cesarean section and offspring’s risk of multiple sclerosis: a Danish nationwide cohort study // Mult. Scler. 2013. Vol. 19, No. 11. P. 1473–1477. doi: 10.1177/1352458513480010
- Conradi S., Malzahn U., Paul F. et al. Breastfeeding is associated with lower risk for multiple sclerosis // Mult. Scler. 2013. Vol. 19, No. 5. P. 553–558. doi: 10.1177/1352458512459683
- Ragnedda G., Leoni S., Parpinel M. et al. Reduced duration of breastfeeding is associated with a higher risk of multiple sclerosis in both Italian and Norwegian adult males: the EnvIMS study // J. Neurol. 2015. Vol. 262, No. 5. P. 1271–1277. doi: 10.1007/s00415-015-7704
- Kleinewietfeld M., Manzel A., Titze J. et al. Sodium chloride drives autoimmune disease by the induction of pathogenic TH17 cells // Nature. 2013. Vol. 496, No. 7446. P. 518–522. doi: 10.1038/nature11868
- Sedaghat F., Jessri M., Behrooz M. et al. Mediterranean diet adherence and risk of multiple sclerosis: a case-control study // Asia Pac. J. Clin. Nutr. 2016. Vol. 25, No. 2. P. 377–384. doi: 10.6133/apjcn.2016.25.2.12
- Andeweg S.P., Keşmir C., Dutilh B.E. Quantifying the impact of human leukocyte antigen on the human gut microbiota // mSphere. 2021. Vol. 6, No. 4. P. e00476–21. doi: 10.1128/mSphere.00476-21
- Carvalho F.A., Koren O., Goodrich J.K. et al. Transient inability to manage Proteobacteria promotes chronic gut inflammation in TLR5-deficient mice // Cell Host Microbe. 2012. Vol. 12, No. 2. P. 139–152. doi: 10.1016/j.chom.2012.07.004
- Knights D., Silverberg M.S., Weersma R.K. et al. Complex host genetics influence the microbiome in inflammatory bowel disease // Genome Med. 2014. Vol. 6, No. 12. P. 107. doi: 10.1186/s13073-014-0107-1
- Wang J., Thingholm L.B., Skiecevičienė J. et al. Genome-wide association analysis identifies variation in vitamin D receptor and other host factors influencing the gut microbiota // Nat. Genet. 2016. Vol. 48, No. 11. P. 1396–1406. doi: 10.1038/ng.3695
- Bäckhed F., Roswall J., Peng Y. et al. Dynamics and stabilization of the human gut microbiome during the first year of life // Cell Host Microbe. 2015. Vol. 17, No. 5. P. 690–703. doi: 10.1016/j.chom.2015.04.004
- Ma J., Li Z., Zhang W. et al. Comparison of gut microbiota in exclusively breast-fed and formula-fed babies: a study of 91 term infants // Sci. Rep. 2020. Vol. 10, No. 1. P. 15792. doi: 10.1038/s41598-020-72635-x
- Mueller S., Saunier K., Hanisch C. et al. Differences in fecal microbiota in different European study populations in relation to age, gender, and country: a cross-sectional study // Appl. Environ. Microbiol. 2006. Vol. 72, No. 2. P. 1027–1033. doi: 10.1128/AEM.72.2.1027-1033.2006
- Singh P., Manning S.D. Impact of age and sex on the composition and abundance of the intestinal microbiota in individuals with and without enteric infections // Ann. Epidemiol. 2016. Vol. 26, No. 5. P. 380–385. doi: 10.1016/j.annepidem.2016.03.007
- Sinha T., Vich Vila A., Garmaeva S. et al. Analysis of 1135 gut metagenomes identifies sex-specific resistome profiles // Gut Microbes. 2019. Vol. 10, No. 3. P. 358–366. doi: 10.1080/19490976.2018.1528822
- Koliada A., Moseiko V., Romanenko M. et al. Sex differences in the phylum-level human gut microbiota composition // BMC Microbiol. 2021. Vol. 21, No. 1. P. 131. doi: 10.1186/s12866-021-02198-y
- Carvalho-Queiroz С., Johansson M.A., Persson J.-O. et al. Associations between EBV and CMV seropositivity, early exposures, and gut microbiota in a prospective birth cohort: A 10-Year follow-up // Front. Pediatr. 2016. Vol. 4. P. 93. doi: 10.3389/fped.2016.00093
- Hollins S.L., Hodgson D.M. Stress, microbiota, and immunity // Curr. Opin. Behav. Sci. 2019. Vol. 28. P. 66–71. doi: 10.1016/j.cobeha.2019.01.015
- De Filippo C., Cavalieri D., Di Paola M. et al. Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010. Vol. 107, No. 33. P. 14691–14696. doi: 10.1073/pnas.1005963107
- Merra G., Noce A., Marrone G. et al. Influence of mediterranean diet on human gut microbiota // Nutrients. 2021. Vol. 13, No. 1. P. 7. doi: 10.3390/nu13010007
- Lee S.H., Yun Y., Kim S.J. et al. Association between cigarette smoking status and composition of gut microbiota: Population-based cross-sectional study // J. Clin. Med. 2018. Vol. 7, No. 9. P. 282. doi: 10.3390/jcm7090282
- Bervoets L., Van Hoorenbeeck K., Kortleven I. et al. Differences in gut microbiota composition between obese and lean children: a cross-sectional study // Gut Pathog. 2013. Vol. 5, No. 1. P. 10. doi: 10.1186/1757-4749-5-10
- Riva A., Borgo F., Lassandro C. et al. Pediatric obesity is associated with an altered gut microbiota and discordant shifts in Firmicutes populations // Environ. Microbiol. 2017. Vol. 19, No. 1. P. 95–105. doi: 10.1111/1462-2920.13463
- Bora S.A., Kennett M.J., Smith P.B. et al. The gut microbiota regulates endocrine vitamin D methabolism through fibroblast growth factor 23 // Front. Immunol. 2018. Vol. 9. P. 408. doi: 10.3389/fimmu.2018.00408
- Tabatabaeizadeh S.A., Tafazoli N., Ferns G.A. et al. Vitamin D, the gut microbiome and inflammatory bowel disease // J. Res. Med. Sci. 2018. Vol. 23. P. 75. doi: 10.4103/jrms.JRMS_606_17
- Turnbaugh P.J., Ley R.E., Hamady M. et al. The human microbiome project // Nature. 2007. Vol. 449, No. 7164. P. 804–810. doi: 10.1038/nature06244
- Mai V., Draganov P.V. Recent advances and remaining gaps in our knowledge of associations between gut microbiota and human health // World J. Gastroenterol. 2009. Vol. 15, No. 1. P. 81–85. doi: 10.3748/wjg.15.81
- Lankelma J.M., Nieuwdorp M., de Vos W.M., Wiersinga W.J. The gut microbiota in internal medicine: implications for health and disease // Neth. J. Med. 2015. Vol. 73, No. 2. P. 61–68.
- Lozupone C.A., Stombaugh J.I., Gordon J.I. et al. Diversity, stability and resilience of the human gut microbiota // Nature. 2012. Vol. 489, No. 7415. P. 220–230. doi: 10.1038/nature11550
- McDermott A.J., Huffnagle G.B. The microbiome and regulation of mucosal immunity // Immunology. 2014. Vol. 142, No. 1. P. 24–31. doi: 10.1111/imm.12231
- Bäckhed F., Ley R.E., Sonnenburg J.L. et al. Host-bacterial mutualism in the human intestine // Science. 2005. Vol. 307, No. 5717. P. 1915–1920. doi: 10.1126/science.1104816
- Eckburg P.B., Bik E.M., Bernstein C.N. et al. Diversity of the human intestinal microbial flora // Science. 2005. Vol. 308, No. 5728. P. 1635–1638. doi: 10.1126/science.1110591
- Donaldson G.P., Lee S.M., Mazmanian S.K. Gut biogeography of the bacterial microbiota // Nat. Rev. Microbiol. 2016. Vol. 14, No. 1. P. 20–32. doi: 10.1038/nrmicro3552
- Schippa S., Conte M.P. Dysbiotic events in gut microbiota: impact on human health // Nutrients. 2014. Vol. 6, No. 12. P. 5786–5805. doi: 10.3390/nu6125786
- Ley R.E., Peterson D.A., Gordon J.I. Ecological and evolutionary forces shaping microbial diversity in the human intestine // Cell. 2006. Vol. 124, No. 4. P. 837–848. doi: 10.1016/j.cell.2006.02.017
- Bianconi E., Piovesan A., Facchin F. et al. An estimation of the number of cells in the human body // Ann. Hum. Biol. 2013. Vol. 40, No. 6. P. 463–471. doi: 10.3109/03014460.2013.807878
- Khanna S., Tosh P.K. A clinician’s primer on the microbiome in human health and disease // Mayo Clin. Proc. 2014. Vol. 89, No. 1. P. 107–114. doi: 10.1016/j.mayocp.2013.10.011
- Brestoff J.R., Artis D. Commensal bacteria at the interface of host metabolism and the immune system // Nat. Immunol. 2013. Vol. 14, No. 7. P. 676–684. doi: 10.1038/ni.2640
- Gill S.R., Pop M., Deboy R.T. et al. Metagenomic analysis of the human distal gut microbiome // Science. 2006. Vol. 312, No. 5778. P. 1355–1359. doi: 10.1126/science.1124234
- Hollister E.B., Gao C., Versalovic J. Compositional and functional features of the gastrointestinal microbiome and their effects on human health // Gastroenterology. 2014. Vol. 146, No. 6. P. 1449–1458. doi: 10.1053/j.gastro.2014.01.052
- Hood L. Tackling the microbiome // Science. 2012. Vol. 336, No. 6086. P. 1209. doi: 10.1126/science.1225475
- Strober W. Inside the microbial and immune labyrinth: gut microbes: friends or fiends? // Nat. Med. 2010. Vol. 16, No. 11. P. 1195–1197. doi: 10.1038/nm1110-1195
- Cerf-Bensussan N., Gaboriau-Routhiau V. The immune system and the gut microbiota: friends or foes? // Nat. Rev. Immunol. 2010. Vol. 10, No. 10. P. 735–744. doi: 10.1038/nri2850
- Benson A.K., Kelly S.A., Legge R. et al. Individuality in gut microbiota composition is a complex polygenic trait shaped by multiple environmental and host genetic factors // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010. Vol. 107, No. 44. P. 18933–18938. doi: 10.1073/pnas.1007028107
- Xu J., Mahowald M., Ley R. et al. Evolution of symbiotic bacteria in the distal human intestine // PLoS Biol. 2007. Vol. 5, No. 7. P. e156. doi: 10.1371/journal.pbio.0050156
- Quigley E.M.M. Gut bacteria in health and disease // Gastroenterol. Hepatol. (NY). 2013. Vol. 9, No. 9. P. 560–569.
- Macfarlane S., Macfarlane G.T. Composition and metabolic activities of bacterial biofilms colonizing food residues in the human gut // Appl. Environ. Microbiol. 2006. Vol. 72, No. 9. P. 6204–6211. doi: 10.1128/AEM.00754-06
- Van der Waaij L.A., Harmsen H.J., Madjipour M. et al. Bacterial population analysis of human colon and terminal ileum biopsies with 16S rRNA-based fluorescent probes: commensal bacteria live in suspension and have no direct contact with epithelial cells // Inflamm. Bowel Dis. 2005. Vol. 11, No. 10. P. 865–871. doi: 10.1097/01.mib.0000179212.80778.d3
- Swidsinski A., Loening-Baucke V., Theissig F. et al. Comparative study of the intestinal mucus barrier in normal and inflamed colon // Gut. 2007. Vol. 56, No. 3. P. 343–350. doi: 10.1136/gut.2006.098160
- Carroll I.M., Ringel-Kulka T., Keku T.O. et al. Molecular analysis of the luminal- and mucosal-associated intestinal microbiota in diarrhea-predominant irritable bowel syndrome // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2011. Vol. 301, No. 5. P. G799–807. doi: 10.1152/ajpgi.00154.2011
- Atuma C., Strugala V., Allen A., Holm L. The adherent gastrointestinal mucus gel layer: thickness and physical state in vivo // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2001. Vol. 280, No. 5. P. G922–G929. doi: 10.1152/ajpgi.2001.280.5.G922
- Johansson M.E., Phillipson M., Petersson J. et al. The inner of the two Muc2 mucin-dependent mucus layers in colon is devoid of bacteria // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2008. Vol. 105, No. 39. P. 15064–15069. doi: 10.1073/pnas.0803124105
- Gordon H.A., Pesti L. The gnotobiotic animal as a tool in the study of host microbial relationship // Bacteriol. Rev. 1971. Vol. 35, No. 4. P. 390–429. doi: 10.1128/br.35.4.390-429.1971
- Falk P.G., Hooper L.V., Midtverd T., Gordon J.I. Creating and maintaining the gastrointestinal ecosystem: what we know and need to know from gnotobiology // Microbiol. Mol. Biol. Rev. 1998. Vol. 62, No. 4. P. 1157–1170. doi: 10.1128/MMBR.62.4.1157-1170.1998
- Sjögren Y.M., Tomicic S., Lundberg A. et al. Influence of early gut microbiota on the maturation of childhood mucosal and systemic immune responses // Clin. Exp. Allergy. 2009. Vol. 9, No. 12. P. 1842–1851. doi: 10.1111/j.1365-2222.2009.03326.x
- Martin R., Nauta A.J., Ben Amor K. et al. Early life: Gut microbiota and immune development in infancy // Benef. Microbes. 2010. Vol. 1, No. 4. P. 367–382. doi: 10.3920/BM2010.0027
- Hsiao E.Y., McBride S.W., Hsien S. et al. Microbiota modulate behavioral and physiological abnormalities associated with neurodevelopmental disorders // Cell. 2013. Vol. 155, No. 7. P. 1451–1463. doi: 10.1016/j.cell.2013.11.024
- Mazmanian S.K., Liu C.H., Tzianabos A.O., Kasper D.L. An immunoregulatory molecule of symbiotic bacteria directs maturation of the host immune system // Cell. 2005. Vol. 122, No. 1. P. 107–118. doi: 10.1016/j.cell.2005.05.007
- Sampson T.R., Mazmanian S.K. Control of brain development, function, and behavior by the microbiome // Cell Host Microbe. 2015. Vol. 17, No. 5. P. 565–576. doi: 10.1016/j.chom.2015.04.011
- Braniste V., Al-Asmakh M., Kowal C. et al. The gut microbiota influences blood brain barrier permeability in mice // Sci. Transl. Med. 2014. Vol. 6, No. 263. P. 263ra158. doi: 10.1126/scitranslmed.3009759
- Hoban A.E., Stilling R.M., Ryan F.J. et al. Regulation of prefrontal cortex myelination by the microbiota // Transl. Psychiatry. 2016. Vol. 6, No. 4. P. e774. doi: 10.1038/tp.2016.42
- Sassone-Corsi M., Raffatellu M. No vacancy: how beneficial microbes cooperate with immunity to provide colonization resistance to pathogens // J. Immunol. 2015. Vol. 194, No. 9. P. 4081–4087. doi: 10.4049/jimmunol.1403169
- Hansen N.W., Sams A. The Microbiotic highway to health — new perspective on food structure, gut microbiota, and host inflammation // Nutrients. 2018. Vol. 10, No. 11. P. 1590. doi: 10.3390/nu10111590
- Guarner F., Malagelada J.R. Gut flora in health and disease // Lancet. 2003. Vol. 361, No. 9356. P. 512–519. doi: 10.1016/S0140-6736(03)12489-0
- Sekirov I., Russell S.L., Antunes L.C.M., Finlay B.B. Gut microbiota in health and disease // Physiol. Rev. 2010. Vol. 90, No. 3. P. 859–904. doi: 10.1152/physrev.00045.2009
- Sommer F., Bäckhed F. The gut microbiota — Masters of host development and physiology // Nat. Rev. Microbiol. 2013. Vol. 11, No. 4. P. 227–238. doi: 10.1038/nrmicro2974
- Rojo D., Méndez-García C., Raczkowska B.A. et al. Exploring the human microbiome from multiple perspectives: factors altering its composition and function // FEMS Microbiol. Rev. 2017. Vol. 41, No. 4. P. 453–478. doi: 10.1093/femsre/fuw046
- Cantarel B.L., Waubant E., Chehoud C. et al. Gut microbiota in multiple sclerosis: possible influence of immunomodulators // J. Investig. Med. 2015. Vol. 63, No. 5. P. 729–734. doi: 10.1097/JIM.0000000000000192
- Miyake S., Kim S., Suda W. et al. Dysbiosis in the gut microbiota of patients with multiple sclerosis, with a striking depletion of species belondind to Clostridia XIVa and IV clusters // PLoS One. 2015. Vol. 10, No. 9. P. e0137429. doi: 10.1371/journal.pone.0137429
- Chen J., Chia N., Kalari K.R. et al. Multiple sclerosis patients have a distinct gut microbiota compared to healthy controls // Sci. Rep. 2016. Vol. 6. P. 28484. doi: 10.1038/srep28484
- Jangi S., Gandhi R., Cox L.M. et al. Alterations of the human gut microbiome in multiple sclerosis // Nat. Commun. 2016. Vol. 7. P. 12015. doi: 10.1038/ncomms12015
- Tremlett H., Fadrosh D.W., Faruqi A.A. et al. Associations between the gut microbiota and host immune markers in pediatric multiple sclerosis and controls // BMC Neurol. 2016. Vol. 16, No. 1. P. 182. doi: 10.1186/s12883-016-0703-3
- Berer K., Gerdes L.A., Cekanaviciute E. et al. Gut microbiota from multiple sclerosis patients enables spontaneous autoimmune encephalomyelitis in mice // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2017. Vol. 114, No. 40. P. 10719–10724. doi: 10.1073/pnas.1711233114
- Cekanaviciute E., Yoo B.B., Runia T.F. et al. Gut bacteria from multiple sclerosis patients modulate human T cells and exacerbate symptoms in mouse models // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2017. Vol. 114, No. 40. P. 10713–10718. doi: 10.1073/pnas.1711235114
- Cosorich I., Dalla-Costa G., Sorini C. et al. High frequency of intestinal TH17 cells correlates with microbiota alterations and disease activity in multiple sclerosis // Sci. Adv. 2017. Vol. 3, No. 7. P. e1700492. doi: 10.1126/sciadv.1700492
- Cekanaviciute E., Pröbstel A.-K., Thomann A. et al. Multiple sclerosis-associated changes in the composition and immune functions of spore-forming bacteria // mSystems. 2018. Vol. 3, No. 6. P. e00083–18. doi: 10.1128/mSystems.00083-18
- Forbes J.D., Chen C.-Y., Knox N.C. et al. A comparative study of the gut microbiota in immune-mediated inflammatory diseases — does a common dysbiosis exist? // Microbiome. 2018. Vol. 6, No. 1. P. 221. doi: 10.1186/s40168-018-0603-4
- Abdurasulova I.N., Matsulevich A.V., Tarasova E.A. et al. Changes of intestinal microbiome in multiple sclerosis are associated with immune shift and psychoemotional disorders // Medical Academic Journal. 2019. Vol. 19, No. 1S. P. 51–54. doi: 10.17816/MAJ191S151-54
- Kozhieva M., Naumova N., Alikina T. et al. Primary progressive multiple sclerosis in a Russian cohort: relationship with gut bacterial diversity // BMC Microbiol. 2019. Vol. 19, No. 1. P. 309. doi: 10.1186/s12866-019-1685-2
- Oezguen N., Yalcinkaya N., Kücükali C.I. et al. Microbiota stratification identifies disease-specific alterations in neuro-Behçet’s disease and multiple sclerosis // Clin. Exp. Rheumatol. 2019. Vol. 37 Suppl 121, No. 6. P. 58–66.
- Sand I.K., Zhu Y., Ntranos A. et al. Disease-modifying therapies alter gut microbial composition in MS // Neurol. Neuroimmunol. Neuroinflamm. 2019. Vol. 6, No. 1. P. e517. doi: 10.1212/NXI.0000000000000517
- Storm-Larsen C., Myhr K.-M., Farbu E. et al. Gut microbiota composition during a 12-week intervention with delayed-release dimethyl fumarate in multiple sclerosis — a pilot trial // Mult. Scler. J. Exp. Transl. Clin. 2019. Vol. 5, No. 4. P. 2055217319888767. doi: 10.1177/2055217319888767
- Ventura R.E., Iizumi1 T., Battaglia T. et al. Gut microbiome of treatment-naïve MS patients of different ethnicities early in disease course // Sci. Rep. 2019. Vol. 9, No. 1. P. 16396. doi: 10.1038/s41598-019-52894-z
- Zeng Q., Gong J., Liu X. et al. Gut dysbiosis and lack of short chain fatty acids in a Chinese cohort of patients with multiple sclerosis // Neurochem. Int. 2019. Vol. 129. P. 104468. doi: 10.1016/j.neuint.2019.104468
- Castillo-Álvarez F., Pérez-Matute P., Oteo J.A., Marzo-Sola M.E. The influence of interferon β-1b on gut microbiota composition in patients with multiple sclerosis // Neurologia (Engl Ed). 2021. Vol. 36, No. 7. P. 495–503. doi: 10.1016/j.nrleng.2020.05.006
- Kishikawa T., Ogawa K., Motooka D. et al. A Metagenome-wide association study of gut microbiome in patients with multiple sclerosis revealed novel disease pathology // Front. Cell. Infect. Microbiol. 2020. Vol. 10. P. 585973. doi: 10.3389/fcimb.2020.585973
- Ling Z., Cheng Y., Yan X. et al. Alterations of the fecal microbiota in Chinese patients with multiple sclerosis // Front. Immunol. 2020. Vol. 11. P. 590783. doi: 10.3389/fimmu.2020.590783
- Reynders T., Devolder L., Valles-Colomer M. et al. Gut microbiome variation is associated to Multiple Sclerosis phenotypic subtypes // Ann. Clin. Transl. Neurol. 2020. Vol. 7, No. 4. P. 406–419. doi: 10.1002/acn3.51004
- Takewaki D., Suda W., Sato W. et al. Alterations of the gut ecological and functional microenvironment in different stages of multiple sclerosis // PNAS. 2020. Vol. 117, No. 36. P. 22402–22412. doi: 10.1073/pnas.2011703117
- Ní Choileáin S., Kleinewietfeld M., Raddassi K. et al. CXCR3+ T cells in multiple sclerosis correlate with reduced diversity of the gut microbiota // J. Translat. Autoimmun. 2020. Vol. 3. P. 100032. doi: 10.1016/j.jtauto.2019.100032
- Cox L.M., Maghzi A.H., Liu S. et al. The gut microbiome in progressive multiple sclerosis // Ann. Neurol. 2021. Vol. 89, No. 6. P. 1195–1211. doi: 10.1002/ana.26084
- Galluzzo P., Capri F.C., Vecchioni L. et al. Comparison of the intestinal microbiome of Italian patients with multiple sclerosis and their household relatives // Life (Basel). 2021. Vol. 11, No. 7. P. 620. doi: 10.3390/life11070620
- Pellizoni F.P., Leite A.Z., de Campos Rodrigues N. et al. Detection of dysbiosis and increased intestinal permeability in Brazilian patients with relapsing-remitting multiple sclerosis // Int. J. Environ. Res. Public Health. 2021. Vol. 18, No. 9. P. 4621. doi: 10.3390/ijerph18094621
- Tremlett H., Zhu F., Arnold D. et al. The gut microbiota in pediatric multiple sclerosis and demyelinating syndromes // Ann. Clin. Transl. Neurol. 2021. Vol. 8, No. 12. P. 2252–2269. doi: 10.1002/acn3.51476
- Yadav M., Ali S., Shrode R.L. et al. Multiple sclerosis patients have an altered gut mycobiome and increased fungal to bacterial richness // bioRxiv. 2022. Vol. 17, No. 4. P. e0264556. doi: 10.1101/2021.08.30.458212
- Vallino A., Dos Santos A., Mathe C.V. et al. Gut bacteria Akkermansia elicit a specific IgG response in CSF of patients with MS // Neurol. Neuroimmunol. Neuroinflamm. 2020. Vol. 7, No. 3. P. e688. doi: 10.1212/NXI.0000000000000688
- Hirano A., Umeno J., Okamoto Y. et al. Comparison of the microbial community structure between inflamed and non-inflamed sites in patients with ulcerative colitis // J. Gastroenterol. Hepatol. 2018. Vol. 33, No. 9. P. 1590–1597. doi: 10.1111/jgh.14129
- Rumah K.R., Linden J., Fischetti V.A., Vartanian T. Isolation of clostridium perfringens type B in an individual at first clinical presentation of multiple sclerosis provides clues for environmental triggers of the disease // PLoS One. 2013. Vol. 8, No. 10. P. e76359. doi: 10.1371/journal.pone.0076359
- Абдурасулова И.Н., Тарасова Е.А., Ермоленко Е.И. и др. При рассеянном склерозе изменяется качественный и количественный состав микробиоты кишечника // Медицинский академический журнал. 2015. Т. 15, № 3. С. 55–67.
- Mete A., Garcia J., Ortega J. et al. Brain lesions associated with clostridium perfringens type D epsilon toxin in a Holstein heifer calf // Vet. Pathol. 2013. Vol. 50, No. 5. P. 765–768. doi: 10.1177/0300985813476058
- Dorca-Arévalo J., Soler-Jover A., Gibert M. et al. Binding of epsilon-toxin from Clostridium perfringens in the nervous system // Vet. Microbiol. 2008. Vol. 131, No. 1–2. P. 14–25. doi: 10.1371/journal.pone.0102417
- Lonchamp E., Dupont J.-L., Wioland L. et al. Clostridium perfringens epsilon toxin targets granule cells in the mouse cerebellum and stimulates glutamate release // PLoS One. 2010. Vol. 5, No. 9. P. e13046. doi: 10.1371/journal.pone.0013046
- Finnie J.W., Blumbergs P.C., Manavis J. Neuronal damage produced in rat brains by Clostridium perfringens type D epsilon toxin // J. Comp. Pathol. 1999. Vol. 120, No. 4. P. 415–420. doi: 10.1053/jcpa.1998.0289
- Yatsunenko T., Rey F.E., Manary M.J. et al. Human gut microbiome viewed across age and geography // Nature. 2012. Vol. 486, No. 7402. P. 222–227. doi: 10.1038/nature11053
- Абдурасулова И.Н., Тарасова Е.А., Никифорова И.Г. и др. Особенности состава микробиоты кишечника у пациентов с рассеянным склерозом, получающих препараты, изменяющие течение рассеянного склероза // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2018. Т. 118, № 8–2. С. 62–69. doi: 10.17116/jnevro201811808262
- Tarasova E.A., Lioudyno V.I., Matsulevich A.V. et al. Features of the intestinal microbiota composition in multiple sclerosis patients receiving oral disease-modifying therapy // Medical Academic Journal. 2021. Vol. 21, No. 4. P. 47–56. doi: 10.17816/MAJ88595
- Buscarinu M.C., Fornasiero A., Romano S. et al. The contribution of gut barrier changes to multiple sclerosis pathophysiology // Front. Immunol. 2019. Vol. 10. P. 1916. doi: 10.3389/fimmu.2019.01916
- Hermann-Bank M.L., Skovgaard K., Stockmarr A. et al. The Gut Microbiotassay: a high-throughput qPCR approach combinable with next generation sequencing to study gut microbial diversity // BMC Genomics. 2013. Vol. 14. P. 788. doi: 10.1186/1471-2164-14-788
- Bang S., Yoo D.A., Kim S.-J. et al. Establishment and evaluation of prediction model for multiple disease classification based on gut microbial data // Sci. Rep. 2019. Vol. 9, No. 1. P. 10189. doi: 10.1038/s41598-019-46249-x
- Gold R., Linington C., Lassmann H. Understanding pathogenesis and therapy of multiple sclerosis via animal models: 70 years of merits and culprits in experimental autoimmune encephalomyelitis research // Brain. 2006. Vol. 129, No. Pt 8. P. 1953–1971. doi: 10.1093/brain/awl075
- Ben-Nun A., Kaushansky N., Kawakami N. et al. From classic to spontaneous and humanized models of multiple sclerosis: Impact on understanding pathogenesis and drug development // J. Autoimmun. 2014. Vol. 54. P. 33–50. doi: 10.1016/j.jaut.2014.06.004
- Krishnamoorthy G., Lassmann H., Wekerle H., Holz A. Spontaneous opticospinal encephalomyelitis in a double-transgenic mouse model of autoimmune T cell/B cell cooperation // J. Clin. Invest. 2006. Vol. 116, No. 9. P. 2385–2392. doi: 10.1172/JCI28330
- Ochoa-Reparaz J., Mielcarz D.W., Ditrio L.E. et al. Role of gut commensal microflora in the development of experimental autoimmune encephalomyelitis // J. Immunol. 2009. Vol. 183, No. 10. P. 6041–6050. doi: 10.4049/jimmunol.0900747
- Goverman J., Woods A., Larson L. et al. Transgenic mice that express a myelin basic protein-specific T cell receptor develop spontaneous autoimmunity // Cell. 1993. Vol. 72, No. 4. P. 551–560. doi: 10.1016/0092-8674(93)90074-z
- Berer K., Mues M., Koutrolos M. et al. Commensal microbiota and myelin autoantigen cooperate to trigger autoimmune demyelination // Nature. 2011. Vol. 479, No. 7374. P. 538–541. doi: 10.1038/nature10554
- Ivanov I.I., Frutos Rde L., Manel N. et al. Specific microbiota direct the differentiation of IL-17-producing T-helper cells in the mucosa of the small intestine // Cell. Host. Microbe. 2008. Vol. 4, No. 4. P. 337–349. doi: 10.1016/j.chom.2008.09.009
- Ivanov I.I., Atarashi K., Manel N. et al. Induction of intestinal Th17 cells by segmented filamentous bacteria // Cell. 2009. Vol. 139, No. 3. P. 485–498. doi: 10.1016/j.cell.2009.09.033
- Lee Y.K., Menezes J.S., Umesaki Y., Mazmanian S.K. Proinflammatory T-cell responces to gut microbiota promote experimental autoimmune encephalomyelitis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011. Vol. 108 Suppl 1, No. Suppl 1. P. 4615–4622. doi: 10.1073/pnas.1000082107
- Sakaguchi S., Yamaguchi T., Nomura T., Ono M. Regulatory T cells and immune tolerance // Cell. 2008. Vol. 133, No. 5. P. 775–787. doi: 10.1016/j.cell.2008.05.009
- Round J.L., Mazmanian S.K. Inducible Foxp3+ regulatory T-cell development by a commensal bacterium of the intestinal microbiota // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010. Vol. 107, No. 27. P. 12204–12209. doi: 10.1073/pnas.0909122107
- Round J.L., Mazmanian S.K. The gut microbiota shapes intestinal immune responses during health and disease // Nat. Rev. Immunol. 2009. Vol. 9, No. 5. P. 313–323. doi: 10.1038/nri2515
- Clemente J.C., Ursell L.K., Parfrey L.W., Knight R. The impact of the gut microbiota on human health: an integrative view // Cell. 2012. Vol. 148, No. 6. P. 1258–1270. doi: 10.1016/j.cell.2012.01.035
- Silva Y.P., Bernardi A., Frozza R.L. The role of short-chain fatty acids from gut microbiota in gut-brain communication // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2020. Vol. 11. P. 25. doi: 10.3389/fendo.2020.00025
- Gandy K., Zhang J., Nagarkatti P., Nagarkatti M. The role of gut microbiota in shaping the relapse-remitting and chronic-progressive forms of multiple sclerosis in mouse models // Sci. Rep. 2019. Vol. 9, No. 1. P. 6923. doi: 10.1038/s41598-019-43356-7
- Бойко А.Н., Фаворова О.О., Кулакова О.Г., Гусев Е.И. Эпидемиология и этиология рассеянного склероза // Рассеянный склероз / под ред. Е.И. Гусева, И.А. Завалишина, А.Н. Бойко. Москва: Реал Тайм, 2011.