Dynamics of age-related structural and functional changes in the brain of patients with autism spectrum disorders

Full Text

Введение

Расстройства аутистического спектра (РАС) включают заболевания и состояния со сходными клиническими проявлениями в виде качественных нарушений социального взаимодействия и показателей коммуникабельности, а также ограниченных повторяющихся паттернов поведения, интересов или действий [1]. У больных РАС наблюдаются коморбидные состояния, включая эпилепсию, желудочно-кишечную дисфункцию, психические расстройства, бессонницу, нарушения мышечного тонуса и двигательных навыков, внимания и эмоций, разной степени выраженности когнитивные и речевые расстройства [2–5].

В последнее десятилетие отмечается рост распространенности РАС во всем мире. Такие нарушения встречаются у 0,7–2,64 % населения во всех популяциях независимо от расовых, этнических и социально-экономических условий [2, 6]. До 1990 г. РАС выявляли у 4–5 детей на 10 000 населения, тогда как в настоящее время в мире диагностируется в среднем 30–60 случаев, в том числе в США — 65,5, в Европе — от 52 (в Швеции) до 116 (в Великобритании); в Российской Федерации — 68,56 случая [6]. Увеличение количества диагностируемых случаев таких расстройств связывают как с истинным ростом заболеваемости, так и с расширением диагностических критериев [6].

Как правило, РАС диагностируют в течение первых трех лет жизни, у мальчиков в 4–4,5 раза чаще, чем у девочек [3]. Такие расстройства имеют значительную генетическую основу. Установлено, что сотни генов вносят вклад в развитие РАС, вместе с тем в большинстве случаев наблюдаются мутации и нуклеотидные варианты de novo [3]. Причем мутации наблюдаются редко (менее чем у 1 % в популяции), могут быть уникальными и выявляются только у 10–20 % больных. Кроме генетических нарушений установлено влияние на развитие плода факторов внешней среды, таких как воспалительные заболевания матери, воздействие лекарственных веществ и токсинов [4, 7].

Нормальное развитие мозга человека

Нормально развивающийся ребенок рождается с ограниченными способностями к обработке информации и регуляции поведения, что обусловлено незрелостью нервных связей, в особенности тех, которые обеспечивают реализацию когнитивных, речевых, социальных функций, эмоциональных реакций, функций самосознания высшего порядка [8]. Самый динамичный этап развития мозга — пренатальный период, когда мозговая трубка превращается в сложно организованный орган с архитектурой, подобной мозгу взрослого человека. От рождения до двух лет общий размер мозга резко увеличивается, достигая почти 90 % объема взрослого человека. Объем серого вещества также достигает пика к двум годам жизни [9]. Структурные изменения происходят параллельно формированию мозговых связей, что является результатом чрезвычайно сложных, тонко регулируемых молекулярно-клеточных процессов, включая нейрогенез, в том числе пролиферацию, дифференциацию, миграцию клеток, образование синапсов, разветвление дендритов, рост аксонов и удаление лишних, миелинизацию [9]. Эти клеточные и молекулярные процессы формируют структурную и функциональную архитектуру человеческого мозга и лежат в основе различной динамики созревания функциональных систем от первичных сенсомоторных до вторичных ассоциативных зон.

Расстройства аутистического спектра как прогрессирующее системное нарушение развития мозга

Аномалии развития мозга, обусловленные генетическими, молекулярно-клеточными, нейронными и другими нарушениями, вызывающими РАС, формируются на этапе пренатального развития и продолжаются в раннем постнатальном периоде [4]. В результате многочисленных исследований у лиц с такими расстройствами выявлены общие, связанные с возрастом, периоды дизонтогенеза мозга, что позволило предположить наличие динамического, поэтапного характера развития таких нарушений на протяжении жизни [10].

От 3–6 мес. пренатального периода до рождения. В связи со значительными методическими трудностями этот период развития наименее изучен. У детей с РАС при рождении окружность головы и общий размер мозга не отличались либо были меньше, чем у нормально развивающихся детей (НРД) [8, 11–13]. Ряд авторов отметили уменьшение в этом возрасте размера гиппокампа и миндалины [14].

От рождения до 3–4 лет. Установлено, что размер окружности головы у детей одного года коррелирует с общим объемом мозга [8]. По данным метаанализа, у детей с РАС в возрасте от 6–12 мес. до 3–4 лет общий размер мозга был увеличен по сравнению с НРД [8, 12, 13, 15–17]. E. Courchesne et al. (2001) у 90 % детей в возрасте от 2 до 4 лет с такими расстройствами выявили увеличение размера мозга на 10 % по сравнению со средними возрастными значениями [18]. Наличие макроцефалии коррелировало с регионарно-специфическими изменениями мозга в виде увеличения лобной, височной и поясной коры, мозжечка, уменьшения размеров мозолистого тела и червя мозжечка, что сочеталось с отсутствием изменений затылочных долей мозга [19–21]. По результатам аутопсии мозга 3–4-летних пациентов и НРД абсолютные размеры мозолистого тела в группах были сопоставимы, но было разным соотношение объем мозга/размер мозолистого тела: это соотношение у больных детей было больше, чем у здоровых [22]. Вместе с тем у ряда больных эти показатели не различались [23, 24].

У детей с мегалэнцефалией в лобной, височной, теменной и поясной коре, мозжечке объем серого и белого вещества был увеличен больше чем на 20 % [19, 21]. Наблюдалась дезорганизация серого и белого вещества мозга в виде отсутствия четких границ между ними, увеличения числа нейронов в сочетании с уменьшением их ядер и общего размера клеток либо увеличения нейропиля — сети, образованной дендритами нейронов, немиелинизированными аксонами, синапсами, сосудистыми клетками, отростками глиальных клеток [8, 10, 12, 13, 15, 21, 25, 26].

Наряду с увеличением общего размера мозга обнаружено увеличение гиппокампа, миндалины и мозжечка [5, 23]. Нейроны в глубоких ядрах мозжечка (n. fastigeal, n. globose, n. emboliform) отличались большими размерами и их количество было больше [24]. Некоторые авторы у детей 2–3 лет зафиксировали увеличение объема белого вещества мозжечка [18], тогда как другие авторы отмечали его уменьшение [27]. На основании этих данных выделяют две подгруппы больных: с гипо- или гиперплазией червя или всего мозжечка [4, 11, 28].

Аномалии цитоархитектоники мозга наблюдались в префронтальной и фронто-инсулярной коре, веретенообразной (латеральной затылочно-височной) извилине, подкорковых структурах (в коре поясной извилины, гиппокампе и миндалине), мозжечке и стволе мозга [26]. Клетки астроглии и микроглии, выполняющей функцию макрофагов в центральной нервной системе, были увеличены [29]. Известно, что активация микроглии, вызванная патологическими процессами, может препятствовать апоптозу или стимулировать рост нервных клеток.

При моделировании у грызунов патологии мозга, сходной с нарушениями, наблюдающимися у детей с РАС, установлено, что причиной развития мегалэнцефалии могут быть избыточная пролиферация нейрональных клеток-предшественников, снижение физиологического апоптоза, нарушения дифференцировки и миграции клеток, снижение синаптогенеза, нейровоспаление [3, 4, 8, 18, 30].

В возрасте до 2–3 лет у детей с РАС выявляются поведенческие расстройства, которые отражают структурно-функциональные нарушения мозга. Избыточное количество нейронов служит одной из причин чрезмерного роста головного мозга, дефектов формирования нервных паттернов и связей в виде избыточных локальных коротких корковых и подкорковых связей, препятствующих функционированию дистантных длинных связей вентромедиальной префронтальной коры, средней височной извилины, клина, верхней теменной извилины, необходимых для формирования социальных функций и речи [30–33]. Регионарно-специфический характер нарушений мозга у детей с РАС объясняют тем, что процессы синаптогенеза, роста дендритов, образования нейрональных связей и миелинизации в лобной и височной коре характеризуются большой продолжительностью. В этой связи эти регионы в большей степени подвержены неблагоприятному влиянию дерегуляции роста, чем зоны мозга, которые созревают быстро и рано, например первичная зрительная кора [31].

От 4 до 15 лет. Общий объем мозга детей с РАС 4–7 лет был несколько меньше либо не отличался от такового у НРД [34]. У пациентов 7–12 лет выявлено замедление нормального возрастного увеличения объема мозга [12]. В этом возрасте преобладали изменения не целостного мозга, а его отдельных областей в виде уменьшения лобных и височных долей, подкорковых структур, в том числе лимбического мозга, левой внутренней капсулы, свода мозга, мозолистого тела [10, 19, 35, 36]. Уменьшение объема мозга было вызвано редукцией объема серого и белого вещества в лобных, височных и теменных долях, в лимбических структурах, мозжечке, левой внутренней капсуле и своде [10, 19, 27, 35, 36]. Замедление формирования извилин в префронтальной и теменной коре приводило к снижению общей площади коры головного мозга и плотности связей с другими его структурами [32].

У детей старше 4 лет размеры миндалины и гиппокампа либо не отличались от таковых у НРД, либо были несколько меньше [5, 14]. Вместе с тем другие авторы выявили увеличение гиппокампа, особенно в группе больных РАС без когнитивных нарушений [37], а также билатеральное увеличение хвостатых и прилежащих ядер [28, 38]; уменьшение мозолистого тела [36].

У подростков 12–14 лет зафиксирована редукция объема серого вещества как в целом мозге, так и в отдельных структурах: в лобно-стриатальной и париетальной сети, вентральной и верхней височной области. Объем белого вещества был снижен в мозжечке, левой внутренней капсуле, своде; уменьшен размер мозолистого тела [27, 36].

Для детей с РАС этого возраста характерны нарушения цитоархитектоники мозга: снижение количества нейронов в сочетании с уменьшением размера их ядер и сомы в лобной, височной, теменной коре, веретенообразной и задней поясной извилине, миндалине, прилежащем ядре, покрышке, мозолистом теле, стволе и мозжечке; уменьшение размеров клеточных ансамблей коры, так называемых нейронных колонок; нарушение миелинизации аксонов в задней поясной извилине, префронтальной коре, височно-теменной области, мозолистом теле [10, 25, 28, 32, 35, 36, 38–42]. Уменьшение нейронных колонок объясняют редукцией размеров дендритов и межклеточного пространства, что обусловлено нарушениями миграции клеток-предшественников [25]. В коре полушарий мозжечка было снижено количество клеток Пуркинье, отмечалась гипоплазия задних долек червя [32, 35, 36, 38, 45].

С использованием функциональной магнитно-резонансной томографии у детей с РАС в возрасте 11–13 лет зафиксирован дефицит межполушарных и внутриполушарных длинных связей в сочетании с избыточностью локальных связей в теменной, островковой и префронтальной коре [31, 32, 43]; снижение синаптических связей мозжечка с нижней оливой [41].

В соответствии с преобладающим нарушением этапов нейрогенеза предложено разделять детей с РАС на четыре группы [4]. У больных 1-й группы в период с 6 мес. пренатального развития до 3 лет постнатального периода наблюдаются аномально высокие темпы пролиферации, что приводит к избыточному формированию нейрональных клеток-предшественников. У больных 2-й группы доминируют нарушения миграции клеток, процессов организации слоев коры и роста нейронов с формированием незрелых нейронов со сниженной нейрональной активностью. В 3-й группе преобладают дефекты синаптогенеза и нейротрансмиттерной передачи, в 4-й группе — нарушения создания ансамблей нейронных систем.

От 15 лет и старше. Общий объем мозга пациентов этого возраста не отличался или был несколько меньше по сравнению со здоровыми испытуемыми [10, 15, 44]. Размер нейронов и цитоплазмы клеток у 11–23-летних пациентов был сопоставим с таковыми в контрольной группе, а у 29–64-летних — был несколько больше [15]. В коре головного мозга, аммоновом роге и зубчатой извилине обнаружена мультифокальная дисплазия, в передненижней поверхности полушарий и червя мозжечка — дисплазия и гипоплазия [10, 38, 45], что связывают с дерегуляцией нейрогенеза, миграции и созревания нейронов. При аутопсии мозга больных в возрасте от 13 до 54 лет обнаружено уменьшение белого вещества в мозжечке, снижение количества клеток Пуркинье, корзинчатых и звездчатых клеток в заднелатеральной коре полушарий мозжечка [41].

У больных в возрасте 30–44 лет наблюдались аномалии цитоархитектоники мозга, белого вещества лобных долей, передней поясной коры; повышение плотности аксонов малого диаметра, представляющих короткие связи, в сочетании со снижением количества аксонов большого диаметра, обеспечивающих длинные связи; в белом веществе орбитофронтальной коры — снижение толщины миелина [46, 47].

С использованием позитронно-эмиссионной томографии у взрослых пациентов выявлено повышение метаболизма в белом веществе лобной и височной долей, переднем отделе внутренней капсулы (в таламофронтальном тракте), мозолистом теле, что связывают с неэффективностью функциональных связей, в частности тормозного контроля для компенсации гиперметаболизма [48].

С помощью функциональной магнитно-резонансной томографии у взрослых больных РАС установлено снижение активности в регионах мозга, связанных с обработкой социальной информации, таких как медиальная префронтальная кора, миндалина и островок [49]. В большинстве исследований показано снижение дистантных связей префронтальной, поясной коры, клина, миндалины, верхней височной извилины, задневерхней височной дольки, передней части островка, теменной доли с различными отделами мозга в сочетании с избытком коротких внутриструктурных связей [31, 49–51]. Усиление локальной активности подкорковых структур объясняют снижением корректирующего влияния префронтальной коры [52].

Заключение

Дизонтогенез мозга у детей с РАС начинается пренатально и продолжается в постнатальном периоде, причем этот процесс манифестирует не одномоментно, с вовлечением разных патогенетических путей, при этом каскад патологических процессов всегда индивидуальный. Различная активность генов, ассоциированных с РАС, в сочетании с воздействиями факторов внешней среды обусловливает клиническую гетерогенность фенотипа больных. В раннем детском возрасте у пациентов с РАС отмечается избыточный рост нервной ткани. Дезорганизация серого и белого вещества на макро- и микроуровне носит регионально-специфический характер, поскольку наблюдается преимущественно в лобной и височной долях и не затрагивает затылочных долей. На микроуровне выявляется увеличение числа нейронов. Аномалии развития серого и белого вещества мозга вызывают формирование избыточных внутриструктурных связей и дефицит дистантных нейросетей.

У детей с дизонтогенезом дошкольного и подросткового возраста наблюдается отставание в росте целостного мозга и отдельных его долей в сочетании с нарушениями на микроуровне в виде редукции числа нейронов, нарушений процессов миелинизации. Функциональные нарушения проявляются дефицитом длинных внутри- и межполушарных связей в сочетании с избытком коротких внутриструктурных связей.

У взрослых больных различия на макро- и микроуровне в среднем нивелируются. При этом клинические проявления заболевания отражают сформировавшиеся атипичные функциональные связи.

About the authors

Svetlana G. Belokoskova

Institute of Experimental Medicine

Author for correspondence.
Email: belokoskova.s@yandex.ru

Doctor of Medical Sciences, Senior Researcher, Pavlov Department of Physiology

Russian Federation, Saint Petersburg

Emma M. Malsagova

Institute of Experimental Medicine

Email: amista11@mail.ru

PhD Student of the Pavlov Department of Physiology

Russian Federation, Saint Petersburg

Sergey G. Tsikunov

Institute of Experimental Medicine

Email: secikunov@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7097-1940

Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of the Laboratory of Psychophysiology of emotions, Pavlov Department of Physiology

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files