Sleep EEG-pattern alteration as a specific marker of neuroplasticity in intellectually gifted schoolchildren

Full Text

Список сокращений

СВ — сонные веретена; ФМС — фаза медленного сна; ЦА — циклические альтернации; ЭЭГ — электроэнцефалография; IQ — коэффициент интеллекта.

Обоснование

В связи с тенденцией к росту нервно-психических отклонений и заболеваний у детей, нейрофизиологические процессы во время сна представляют особый интерес для оценки адекватности развития детей и формирования адаптивных реакций [1]. Современные исследователи продемонстрировали, что мозг может создавать новые и изменять существующие нейронные связи, с тем чтобы приспосабливаться к новым условиям, усваивать новую информацию и создавать новые воспоминания [2, 3]. Эта способность была определена как нейропластичность. В школе дети постоянно приобретают новые знания, что провоцирует значительные изменения в мозговых структурах, особенно в моменты интенсивного обучения. Нейропластичность позволяет человеку реализовать свой потенциал, заложенный при рождении, и проявить особую успешность в различных видах деятельности, например, в познавательной — интеллектуальная одаренность. Такие дети обладают чрезвычайной любознательностью, наблюдательностью, способностью генерировать новые идеи, использовать нестандартные подходы в разработке проблем и поиске решений в той или иной предметной области, тем самым создавая постоянную повышенную нагрузку на интеллект [4].

Некоторыми авторами была обнаружена взаимосвязь между интеллектом и физиологическими параметрами. Например, Thatcher и соавт. сообщили о значимой положительной корреляционной взаимосвязи между коэффициентом интеллекта (IQ) и сочетанием некоторых параметров электроэнцефалографии (ЭЭГ) во время бодрствования [5]. Однако в современной науке все большее развитие получает теория роли сна в процессе познания и реализации когнитивного функционирования. Ранее нами было проведено исследование, нацеленное на выявление особенностей макроструктурной организации ночного сна у школьников с высоким уровнем интеллектуального развития, но не оценивался паттерн ЭЭГ (микроструктуры сна). Было показано, что у одаренных подростков (14–15 лет) в общей структуре сна преобладает фаза быстрого сна, которая, вероятно, играет важную роль в адаптации таких детей к ежедневным стрессовым воздействиям и постоянным повышенным интеллектуальным нагрузкам [6]. Представленные в настоящей статье данные являются результатом продолжения научно-исследовательской работы с одаренными школьниками. Известно, что медленно-волновая ЭЭГ-активность и «сонные веретена» (СВ) во время фазы медленного сна (ФМС) участвуют в механизмах адаптации и связанной с ними нейропластичности головного мозга [7, 8]. При этом целостность медленноволнового сна связана со способностью к сохранению следов памяти, а комплексы из медленных волн и веретен сна играют важную роль в реактивации информации, полученной во время обучения [9]. В эксперименте было доказано, что во время электрической активности в пределах сигма-частотного диапазона (9–16 Гц), что соответствует диапазону СВ (11–16 Гц), в дендритах активируются определенные нейронные сети, что может способствовать оптимизации функционирования механизмов памяти во время сна [10]. Иностранными учеными была предложена концепция о роли СВ и паттернов циклических альтернаций (ЦА) в нейрокогнитивном развитии ребенка [11, 12]. Однако, несмотря на очевидность этих ассоциаций, данные об особенностях ЭЭГ-паттернов во время сна, развивающихся в направлении избирательности и пластичности головного мозга у школьников при повышенных интеллектуальных нагрузках, недостаточны и противоречивы.

Цель нашей работы заключалась в изучении особенностей ЭЭГ-паттернов сна по данным нейрофизиологического исследования у интеллектуально одаренных школьников и их корреляций с вербальными и невербальными умственными способностями.

Материалы и методы

Исследование проведено среди подростков 14–15 лет — учеников 8–9-х классов лицея г. Иркутска. Подробная информация о предстоящем исследовании была доведена до родителей (законных представителей) и самих потенциальных участников в устной и письменной форме на школьном собрании. Набор участников проводили из общего числа учеников методом случайной выборки. Обязательным условием включения явилось подписание добровольного информированного согласия родителями (законными представителями) учеников младше 15 лет или самими учениками (при достижении ими возраста 15 лет).

Обследование лицеистов проходило в два этапа. На первом этапе осуществляли психологическую оценку уровня развития интеллекта с помощью шкалы Векслера (детский вариант, WICS, последний пересмотр) [13]. Шкала состоит из 12 субтестов, которые определяют показатели вербального (1–6) и невербального (7–12) интеллекта: 1) «Осведомленность», 2) «Понятливость», 3) «Арифметический», 4) «Сходство», 5) «Словарный», 6) «Повторение цифр», 7) «Недостающие детали», 8) «Последовательные картинки», 9) «Кубики Кооса», 10) «Складывание фигур», 11) «Шифровка», 12) «Лабиринты». Субтесты могут быть также объединены в пять групп [14]: индекс вербального восприятия — 1–5; зрительно-пространственный индекс — 9, 10; индекс гибкости мышления — 3, 7, 12; индекс рабочей памяти — 6, 8; индекс скорости обработки информации — 11. Выполнение каждого субтеста оценивали в баллах, которые переводили в шкальные оценки по нормативным таблицам в соответствии с возрастной группой испытуемого для анализа конечных данных. На заключительном этапе обработки данных вычисляли показатель общего интеллекта [15]. Таким образом, тест Векслера содержит задания, которые измеряют уровень развития психических процессов, а именно мышления, внимания и памяти [16]. Критерием высокого уровня развития интеллекта считали значение показателя общего интеллекта ≥120 баллов, критерием среднего уровня интеллекта — от 90 до 119 баллов.

На втором этапе всем участникам проведено нейрофизиологическое исследование с использованием системы для амбулаторной регистрации ЭЭГ и полисомнограмм «Нейрон-Спектр-СМ» («Нейрософт», Иваново, Россия) в течение 7–8 ч ночного сна. Запись 8-канальной ЭЭГ производили с помощью чашечковых электродов, размещенных на поверхности головы по международной системе 10–20 [17] в соответствии со стандартным референтным ушным монтажом: F3-A1, F4-A2, C3-A1, C4-A2, O1-A1, O2-A2, Cz-A1, Fz-A2. Импеданс под электродами не превышал 10 кОм. Все ЭЭГ-сигналы подвергались цифровой фильтрации в диапазоне 0,1–70 Гц при частоте дискретизации 256 Гц. Для оценки фаз сна дополнительно накладывали электроды на внешние верхние углы каждого глаза — электроокулография и подбородок — электромиография. Сигналы электроокулографии и электромиографии фильтровали в полосе пропускания 0,5–100 и 10–100 Гц соответственно. Оценку исследования и интерпретацию полученных результатов выполняли в соответствии с правилами Американской академии медицины сна [18].

Идентификацию и оценку паттернов ЦА проводил квалифицированный нейрофизиолог вручную в центрально-затылочных отведениях во время II стадии ФМС, используя критерии, разработанные Terzano и соавт. [19]. Относительные пропорции медленноволновой активности и быстрых ЭЭГ-ритмов легли в основу разделения фазы А паттерна ЦА на подтипы A1, A2 и A3 [20]. Подтип А1 состоит преимущественно из медленных волн (синхронность ЭЭГ, доля быстрых волн не более 20 % фазы А), в подтипе A3 преобладает быстрая ЭЭГ-активность (десинхрония ЭЭГ, доля быстрых волн более 50 % фазы А). Подтип A2 представляет собой комбинацию медленных и быстрых ЭЭГ-ритмов, при этом на долю последних приходится 20–50 % фазы А. Были рассчитаны следующие параметры: общее время паттернов ЦА (общая продолжительность, мин), доля паттернов ЦА (процент от общего времени ФМС, принятого за 100 %, который занимают паттерны ЦА), а также доля каждого подтипа в фазе А паттерна ЦА (%).

СВ идентифицировались в отведении C4-A1 в виде узких волн конической формы частотой 11–16 Гц и длительностью >0,5 с [21]. Рассчитывали общее количество СВ во II стадии ФМС (ед.), количество СВ за 60 с сна (индекс СВ, ед./мин) и среднюю частоту СВ (Гц).

Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием пакета STATISTICA, версия 10.0 (StatSoft, США). Критерий Колмогорова – Смирнова применяли для проверки распределения (нормального или ненормального) переменных и при необходимости использовали параметрические или непараметрические методы. Для описания количественных показателей рассчитывали средние арифметические: среднее арифметическое (M) и стандартное отклонение (SD), медианы (25-й; 75-й процентиль). Для оценки различий между группами по непрерывным переменным вычисляли параметрический t-критерий Стьюдента и непараметрический критерий Манна – Уитни (U). Корреляционный анализ выполняли с помощью метода ранговой корреляции Спирмена. Различия считали статистически значимыми при р < 0,05.

Результаты

Участниками данного исследования стали 48 подростков: 22 (45,8%) мальчика и 26 (54,2%) девочек. По итогам оценки уровня развития интеллекта было сформировано две группы: основная — 20 подростков с высоким уровнем развития интеллекта (средний возраст — 14,5 ± 0,3 года, средний IQ — 137,0 ± 12,7); контрольная группа — 28 подростков со средним уровнем развития интеллекта (средний возраст — 14,7 ± 0,1 года, средний IQ — 110,9 ± 10,4). При сравнении по половозрастным характеристикам группы были сопоставимы. Результаты исследования с помощью теста Векслера представлены в табл. 1.

 

Таблица 1. Сравнительная характеристика результатов теста Векслера у школьников с разным уровнем развития интеллекта / Table 1. Comparative characteristics of the Wechsler-Intelligence test’s results in schoolchildren with different levels of intelligence development

Показатель	Подростки с высоким уровнем развития интеллекта (n = 20)	Подростки со средним уровнем развития интеллекта (n = 28)	p
ИВВ	49,4 ± 6,3	38,2 ± 3,5	<0,001
ЗПИ	23,6 ± 2,4	21,5 ± 1,2	0,06
ИГМ	32,6 ± 4,7	26,2 ± 3,5	<0,01
ИРП	19,2 ± 1,2	15,3 ± 1,3	0,01
ИСО	13,1 ± 2,8	10,5 ± 3,2	0,03
ПВИ	73,5 ± 9,3	60,6 ± 9,1	<0,001
ПНИ	67,1 ± 8,4	49,4 ± 7,3	<0,001
ПОИ	137,0 ± 12,7	110,9 ± 10,4	<0,001

Примечание: ИВВ — индекс вербального восприятия; ЗПИ — зрительно-пространственный индекс; ИГМ — индекс гибкости мышления; ИРП — индекс рабочей памяти; ИСО — индекс скорости обработки информации; ПВИ — показатель вербального интеллекта; ПНИ — показатель невербального интеллекта; ПОИ — показатель общего интеллекта.

 

Как видно из таблицы, значимые различия были выявлены по 4 из 5 показателей (индексов), отражающих уровень развития определенных когнитивных функций, и показателю общего интеллекта как группирующему признаку. Относительное сходство между группами выявлено лишь по способности учеников понимать и оценивать зрительно-пространственные отношения по величине зрительно-пространственного индекса (р = 0,06).

В табл. 2 показан сравнительный анализ характеристик паттернов ЦА и СВ для обеих групп. Продемонстрированы изменения паттерна ЭЭГ во время сна у интеллектуально одаренных подростков в виде значимого увеличения общего времени и частоты паттернов ЦА (преимущественно за счет преобладания паттернов ЦА подтипа А1, р < 0,001), уменьшения доли подтипов А2 и А3, а также повышения общего количества и индекса СВ в ФМС (р = 0,01 и р = 0,04 соответственно) по сравнению с их «обычными» сверстниками.

 

Таблица 2. Сравнительный анализ ЭЭГ-паттернов сна у школьников исследуемых групп / Table 2. Comparative analysis of EEG sleep patterns in schoolchildren of investigated groups

Показатель	Подростки с высоким уровнем развития интеллекта (n = 20)	Подростки со средним уровнем развития интеллекта (n = 28)	p
Общее время паттернов ЦА, мин	147,9 ± 3,3	128,7 ± 3,1	<0,001
Доля паттернов ЦА, %	58,6 ± 2,4	44,1 ± 5,3	<0,001
Доля А1, %	71,4 ± 9,2	60,2 ± 8,5	<0,001
Доля А2, %	20,4 ± 5,7	27,6 ± 6,1	0,02
Доля А3, %	8,3 ± 3,5	12,2 ± 5,2	0,01
Количество СВ, ед.	312 ± 67	244 ± 56	0,01
Средняя частота СВ, Гц	12,1 ± 0,5	13,5 ± 0,4	0,08
Индекс СВ, ед./мин	1,6 (1,3; 1,9)	0,9 (0,8; 1,1)	0,04

Примечание: ЭЭГ — электроэнцефалография; ЦА — циклические альтернации; А1 — подтип А1 фазы А паттерна ЦА; А2 — подтип А2 фазы А паттерна ЦА; А3 — подтип А3 фазы А паттерна ЦА; СВ — «сонные веретена».

 

На рис. 1 и 2 показаны обнаруженные нами графоэлементы ЭЭГ сна у подростков с различным уровнем интеллекта.

 

Рис. 1. Примеры визуального определения «сонных веретен» (СВ) на электроэнцефалограмме сна у школьников с высоким (верхний трек) и средним (нижний трек) уровнем интеллекта. Продемонстрирован увеличенный индекс сонных веретен у высокоинтеллектуальных школьников (2 ед./мин против 1 ед./мин у «обычных» подростков) / Fig. 1. Examples of visual identification of “sleep spindles” (SS) on the sleep EEG in schoolchildren with high (top) and average (bottom) levels of intelligence. Increased “sleep spindles” index in gifted schoolchildren was demonstrated (2 event/min versus 1 event/min in “ordinary” adolescents)

 

Рис. 2. Примеры визуального определения паттерна циклических альтернаций (ЦА) на электроэнцефалограмме сна у школьников с высоким (верхний трек) и средним (нижний трек) уровнем интеллекта. 1 — медленноволновая активность; 2 — быстроволновая активность. У высокоинтеллектуальных подростков представлен паттерн циклических альтернаций подтипа А1 (83 % медленноволновая и 17 % быстроволновая активность). У «среднестатистических» школьников представлен паттерн циклических альтернаций подтипа А2 (60 % медленноволновая и 40 % быстроволновая активность) / Fig. 2. Examples of visual determination of the cyclic alternation pattern on the sleep EEG in schoolchildren with high (top) and average (lower track) levels of intelligence. 1 — slow wave activity; 2 — fast wave activity. Gifted adolescents have a cyclic alternation pattern A1 subtype (83% slow wave activity and 17% fast wave activity). The “ordinary” schoolchildren have a cyclic alternation pattern A2 subtype (60% slow wave activity and 40% fast wave activity)

 

Затем нами была изучена взаимосвязь между некоторыми паттернами ЭЭГ сна и показателями теста Векслера на основании расчета коэффициентов ранговой корреляции Спирмена (табл. 3).

 

Таблица 3. Корреляционный анализ ЭЭГ-паттернов сна с показателями теста Векслера у школьников с разным уровнем интеллекта (высокий интеллект/средний интеллект) / Table 3. Correlation analyses of EEG sleep patterns with the Wechsler-Intelligence test’s results in schoolchildren with different intelligence levels (high intelligence / medium intelligence)

Показатель	ИВВ	ЗПИ	ИГМ	ИРП	ИСО	ПВИ	ПНИ	ПОИ
	r	r	r	r	r	r	r	r
Время паттернов ЦА	0,35/ 0,14	0,23/ 0,11	0,31/0,16	0,16/ 0,17	0,32/ 0,22	0,22/ 0,13	0,28/ 0,18	0,18/ 0,15
Доля паттернов ЦА	0,12/ 0,13	0,12/ 0,15	0,48/ 0,16	0,17/ 0,18	0,35/ 0,22	0,19/ 0,14	0,38/ 0,25	0,22/ 0,25
Доля А1	0,48/ 0,25	0,40/ 0,27	0,46/ 0,33	0,65/ 0,32	0,18/ 0,14	0,34/ 0,26	0,23/ 0,24	0,31/ 0,34
Доля А2	–0,28/ 0,24	–0,21/ 0,47	–0.22/ 0.17	–0,37/ 0,31	–0,32/ 0,31	–0,36/ 0,22	–0,21/ 0,16	–0,34/ 0,22
Доля А3	–0,25/ 0,15	–0,27/ 0,25	–0,34/ 0,27	–0,28/ 0,24	–0,23/ 0,24	–0,30/ 0,25	–0,38/ 0,23	–0,25/ 0,22
Количество СВ	0,25/0,17	0,29/ 0,22	0,21/ 0,16	0,37/ 0,25	0,31/ 0,28	0,36/ 0,26	0,25/ 0,23	0,37/ 0,24
Средняя частота СВ	–0,23/ 0,27	–0,39/ 0,32	–0,29/ 0,26	–0,35/ 0,23	–0,36/ 0,31	–0,29/ 0,18	–0,31/ 0,26	–0,53/ 0,30
Индекс СВ	0,61/ 0,31	0,37/ 0,28	0,39/ 0,31	0,72/ 0,21	0,51/ 0,19	0,32/ 0,26	0,21/ 0,17	0,36/ 0,23

Примечание: ЦА — циклические альтернации; А1 — подтип А1 фазы А паттерна ЦА; А2 — подтип А2 фазы А паттерна ЦА; А3 — подтип А3 фазы А паттерна ЦА; СВ — «сонные веретена»; ИВВ — индекс вербального восприятия; ЗПИ — зрительно-пространственный индекс; ИГМ — индекс гибкости мышления; ИРП — индекс рабочей памяти; ИСО — индекс скорости обработки информации; ПВИ — показатель вербального интеллекта; ПНИ — показатель невербального интеллекта; ПОИ — показатель общего интеллекта; r — коэффициент корреляции.

 

Из таблицы видно, что доля паттернов ЦА в ФМС и доля подтипа А1 у одаренных подростков достоверно коррелировали со способностью к невербальному мышлению (r = 0,48, p < 0,01 и r = 0,46, p < 0,01 соответственно), а доля подтипа А2 — с общим и невербальным интеллектом, невербальными визуально-пространственными способностями, рабочей памятью и вербальным восприятием (r = 0,41, p < 0,05; r = 0,67, p < 0,001; r = 0,40, p < 0,05; r = 0,65, p < 0,001 и r = 0,48, p < 0,05 соответственно). Индекс СВ в ФМС положительно коррелировал с вербальным восприятием и рабочей памятью, со скоростью обработки информации и общим интеллектом (r = 0,61, p < 0,001; 0,72, p < 0,001; 0,51, p < 0,01; и 0,69, p < 0,001 соответственно), а средняя частота СВ показала значимую отрицательную корреляцию только с уровнем общего интеллекта (r = −0,53, р < 0,01) у школьников с высоким уровнем развития интеллекта. В группе школьников с «обычным» интеллектом также были обнаружены значимые корреляционные взаимосвязи паттернов ЭЭГ сна с когнитивными доменами, но в меньшей степени. Так, только доля подтипа А2 и индекс СВ положительно коррелировали со зрительно-пространственными способностями и рабочей памятью (r = 0,47 и r = 0,43, p < 0,05 для обоих показателей).

Обсуждение

Известно, что одаренные дети — это особый контингент общества, который характеризуется ускоренным психическим развитием, что часто влечет за собой трудности социальной адаптации в окружении «обычных» сверстников, затрудняет процессы самореализации и личностного роста, приводя к высокому нервно-психическому напряжению и риску развития психосоматической патологии [22, 23]. Механизмом, позволяющим адаптировать организм такого ребенка к повышенным психоэмоциональным нагрузкам, может служить нейропластичность, которая отражается в изменении его биоэлектрической активности, проявляющемся в преобладании спектральной мощности ритмов ЭЭГ в низкочастотных диапазонах с усилением внутриполушарных когерентных связей при решении сложных когнитивных задач [24]. В современных исследованиях показана важность психонейрофизиологического подхода для оценки адекватности формирования когнитивных функций и интеллектуальных способностей в детской и подростковой популяциях. Особенно актуальным, но недостаточно освещенным в мировой и не представленным в отечественной литературе остается вопрос специфических ЭЭГ-паттернов сна при высоком уровне развития интеллекта. Так, специфическими маркерами синаптической пластичности, созревания головного мозга и когнитивного функционирования у детей являются СВ и паттерны ЦА, регистрируемые на ЭЭГ во время сна [8, 9, 11, 12]. При этом указанные работы были выполнены на выборках детей преимущественно допубертатного возраста (младше 12 лет) с «обычным» интеллектуальным развитием (IQ — 105–117). Проведенное нами исследование среди высокоинтеллектуальных подростков (средний IQ — 137) продемонстрировало значимые изменения микроструктуры сна, а также разную плотность и направленность корреляционных связей между некоторыми ЭЭГ-паттернами сна (частота паттернов ЦА в ФМС, доля подтипов А1 и А2 фазы А паттерна ЦА, индекс и средняя частота СВ) и показателями теста Векслера (его вербальным и невербальным компонентами) в зависимости от уровня интеллекта. Полученные результаты в целом согласуются с существующими наработками, но следует отметить, что возраст 14–15 лет, в котором находились участники нашего исследования, считается критическим с точки зрения возрастной физиологии. Именно в этот период происходят различные физиологические и психологические изменения, подростки сталкиваются с множеством проблем и нагрузок, в числе которых и интеллектуальные, активно идет процесс становления функции регуляторных систем организма [25], активных не только в состоянии бодрствования, но и во время сна. В этот период могут возникнуть различные соматические и психические нарушения, имеющие тенденцию к хронизации, особенно у такой «уязвимой» категории подростков, как одаренные.

Заключение

Учитывая уже известные сведения и результаты, полученные в настоящем исследовании, мы предполагаем, что особенности микроструктуры сна у высокоинтеллектуальных школьников можно рассматривать в качестве нейрофизиологических критериев нейрокогнитивного развития, а также специфических маркеров нейропластичности при интенсификации обучения у детей и подростков. При этом актуальными задачами ученых остаются поиск нейрофизиологических маркеров различных видов детской одаренности во время сна; разработка и внедрение в образовательный процесс новых научно-обоснованных методов управления процессами консолидации памяти и технологий здоровьесбережения, направленных на укрепление психического и соматического здоровья одаренных школьников.

Дополнительная информация

Финансирование. Исследование выполнено в рамках темы государственного задания «Закономерности формирования психосоматических расстройств в детском и подростковом возрасте».

Соблюдение этических норм. Выполнение исследования одобрено протоколом комитета по биомедицинской этике ФГБНУ «Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека» (№ 2 от 22.02.2018).

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. О.Н. Бердина — концепция и дизайн исследования, подбор литературы, сбор и обработка материалов, анализ полученных данных, написание текста; И.М. Мадаева — концепция и дизайн исследования, анализ полученных данных; В.М. Поляков — концепция и дизайн исследования, анализ полученных данных; Л.В. Рычкова — концепция и дизайн исследования.

Данная работа выполнена с использованием оборудования ЦКП «Центр разработки прогрессивных персонализированных технологий здоровья» ФГБНУ НЦ ПЗСРЧ, Иркутск.

About the authors

Olga N. Berdina

Scientific Centre for Family Health and Human Reproduction Problems

Author for correspondence.
Email: goodnight_84@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0930-6543
SPIN-code: 4280-7010

MD, Cand. Sci. (Med.), Leading Researcher of the Laboratory of Somnology and Neurophysiology

Russian Federation, 16, Timiryazev Str., Irkutsk, Irkutsk region, 664003

Irina M. Madaeva

Scientific Centre for Family Health and Human Reproduction Problems

Email: nightchild@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3423-7260
SPIN-code: 9869-7793

MD, Dr. Sci. (Med.), Head Researcher of the Laboratory of Somnology and Neurophysiology

Russian Federation, 16, Timiryazev Str., Irkutsk, Irkutsk region, 664003

Vladimir M. Polyakov

Scientific Centre for Family Health and Human Reproduction Problems

Email: polyakov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6243-9391
SPIN-code: 2704-7719

Dr. Sci. (Biol.), Leading Researcher of the Laboratory of Psychoneurosomatic Pathology of Childhood

Russian Federation, 16, Timiryazev Str., Irkutsk, Irkutsk region, 664003

Lyubov V. Rychkova

Scientific Centre for Family Health and Human Reproduction Problems

Email: iphr@sbamsr.irk.ru
ORCID iD: 0000-0001-5292-0907
SPIN-code: 1369-6575

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor, RAS Corresponding Member, director

Russian Federation, 16, Timiryazev Str., Irkutsk, Irkutsk region, 664003

References

Supplementary files