Pharmacological potential of ligands to receptors of RF-amide neuropeptide system

Oleg A. Yakovlev; Яковлев Олег Александрович; Nikolai G. Vengerovich; Венгерович Николай Григорьевич; Aleksandr S. Nikiforov; Никифоров Александр Сергеевич; Maria S. Vakhviyaynen; Вахвияйнен Мария Сергеевна

doi:10.17816/phf108266

Фармакологический потенциал лигандов к рецепторам нейропептидной системы RF амидов

Авторы: Яковлев О.А.¹, Венгерович Н.Г.¹^,2, Никифоров А.С.¹, Вахвияйнен М.С.¹
Учреждения:
1. Государственный научно-исследовательский испытательный институт военной медицины Министерства обороны Российской Федерации
2. Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет Министерства здравоохранения Российской Федерации
Выпуск: Том 4, № 1 (2022)
Страницы: 10-17
Раздел: Фармацевтические науки
URL: https://journals.eco-vector.com/PharmForm/article/view/108266
DOI: https://doi.org/10.17816/phf108266
ID: 108266

Цитировать

Полный текст

Аннотация
Полный текст
Об авторах
Список литературы
Дополнительные файлы
Статистика

Аннотация

Системы нейропептидов оказывает значительное влияние на множество функций центральной нервной системы, выступая в качестве плацдарма для разработки препаратов нового поколения, оказывающих комплексное терапевтическое действие при расстройствах настроения, ноцицепции, репродуктивного поведения с минимумом побочных эффектов, что подтверждается данными ряда доклинических исследований. В обзоре рассмотрены перспективная нейропептидная система семейства RF-амидов, которая может стать основой для разработки новых лекарственных средств, дополняя терапевтические возможности физиологически активных веществ с более селективным действием на отдельные патологические процессы. В качестве основных групп нейропептидов системы RF-амидов были определены: нейропептиды FF, 26 RF-амиды, кисспептины, пролактин-релизинг и гонадотропин-ингибирующие пептиды. Для каждой из указанных групп представлено описание биологических эффектов, включающих антиноцептивное действие, влияние на регуляцию энергетического гомеостаза, воздействие на репродуктивное поведение и др. Определен ряд разработанных и доступных для исследований лигандов к рецепторам RF-амидов непептидной природы.

Ключевые слова

RF-амид, пептиды, кисспептин, пролактин-релизинг пептид, нейропептид FF, NPFF, нейропсихиатрия, тревожно-депрессивные расстройства, аннорексигенный эффект

Полный текст

СОКРАЩЕНИЯ:

ГГН – гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая;

ГЭБ – гематоэнцефалический барьер;

КРГ – кортикотропин-рилизинг-гормон;

ЦНС – центральная нервная система;

ADME – абсорбция, распределение, метаболизм и выведение;

GnIG – гонадотропин-ингибирующий гормон;

KISS1 – ген кисспептина;

KND – кисспептин, нейрокинин B и динорфин;

NPFF – нейропептид FF;

NPY – нейропептид тирозин;

VIP – вазоактивный интестинальный пептид.

ВВЕДЕНИЕ

Нейропептиды – это соединения белковой природы, вырабатываемые нейронами и оказывающие широкий спектр психотропных, эндокринных и сенсотропных эффектов. В нейропсихофармакологии нейропептиды рассматриваются как альтернатива лекарственным средствам с моноаминергическим действием. Пептидный континуум, предложенный И. П. Ашмарином, указывает на комплексность, эволюционную логичность и сбалансированность эффектов нейропептидов, что опосредовано их местом в системе межмедиаторных взаимодействий [1].

Среди нейропептидов выделяют различные семейства, такие как гипоталамические гормоны, рилизинг гормоны гипоталамуса, тахикинины, опиоидные пептиды, нейропептид тирозин (NPY) и связанные с NPY пептиды, вазоактивный интестинальный пептид-глюкагон (VIP) и другие. В последнее время отдельно стали выделять семейство нейропептидов RF-амидной природы, объединенных по особенностям строения, – оканчивающихся карбокситерминальным мотивом аргинина (R) и амидированным фенилаланином (F), которые более полно исследованы на беспозвоночных в сравнении с млекопитающими [2]. Однако сведения о биологической активности пептидов данной группы неоднородны и противоречивы, что затрудняет не только их внедрение в качестве лекарственных средств, но и доклинические исследования эффективности в качестве физиологически активных субстанций.

Цель исследования – обобщить информацию об известных биологических эффектах различных нейропептидов семейства RFамидов и других лигандов непептидной природы, полученных в ходе исследований с использованием фармакологических зондов, и определить их место и перспективность синтеза оптимальных молекул-кандидатов для разработки нейротропных лекарственных средств.

СЕМЕЙСТВО RF-АМИДОВ

Эволюция, нейроанатомия и генетика пептидов семейства RF-амидов на сегодняшний день достаточно подробно обобщена и разработаны структурные формулы непептидных лигандов (рис. 1) [2, 3].

Рис. 1. Структурные формулы лигандов нейропептидной системы семейства RF-амидов

Нейропептидная система семейства RF-амидов у позвоночных представлена различными пептидами и их рецепторами и по данным литературы характеризуется различными биологическими эффектами в зависимости от группы.

Группа нейропептида FF

Нейропептид FF (NPFF) вместе с холицистокинином, Tyr-MIF₁-связанными пептидами и ноцицептином/орфанином FQ объединяют в категорию антиопиоидных пептидов по их способности противостоять интенсивной активации опиоидной системы с помощью отрицательной обратной связи, что с практической точки зрения может быть использовано при терапии труднокупируемой боли [4]. Такое свойство нейропептида FF обусловлено повышенной экспрессией в участках центральной нервной системы (ЦНС), регулирующих опиоид-зависимую анальгезию (задние корешки спинного мозга и околоводопроводное серое вещество). В экспериментах показано, что антиопиоидное действие NPFF реализуется преимущественно на супраспинальном уровне через оба типа рецепторов NPFF₁ и NPFF₂, в свою очередь, интратекальное введение приводит к развитию анальгезии и потенциации морфиновой анальгезии [4, 5].

Описывая значение нейропептидной системы для дальнейшего дизайна лекарственных средств привычно акцентироваться на рецепторе, однако в случае семейства RF-амидных пептидов это осложняется сложной перекрывающейся сетью взаимодействия между группами пептидов и их мишенями, что по-видимому, является эволюционным механизмом увеличения надежности (табл. 1) [4].

*Табл. 1.* Варианты кросс-взаимодействия пептидов семейства RF-амидов млекопитающих с различными рецепторами *Table 1.* Variants of cross-interaction of peptides of RF-amide family in mammals with various receptors
Группы пептидов семейства RF-амидов	Рецепторы и их подтипы
NPFF, NPAF	NPFF₁/OT7T022, NPFF₂/HLWAR77
PrRp	HGR3/GPR10, NPFF₂
RFRP₁, RFRP-3	NPFF₁, NPFF₂
Кисспептин	GPR54, NPFF₂
QRFP/26RF-амиды	AQ27/GPR103, NPFF₂

Как видно, NPFF₂ выступает рецептором ко всем нейропептидам семейства, что делает его плейотропной мишенью с потенциально широким спектром целевых и побочных эффектов.

Достаточно обособленным эффектом активации NPFF₂-рецептора, в сравнении с другими рецепторам пептидов семейства RF-амидов, следует считать анксиогенный эффект с активацией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) оси. При интраперитонеальном введении агонист NPFF₂ рецептора AC-263093 в дозе 10 мг/кг, эффективно проникающий через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), активировал ГГН ось, что проявлялось в повышение секреции кортикостерона до 300 и более процентов спустя 50 минут после введения, а также в активации паравентрикулярных нейронов гипоталамуса. При увеличении дозы до 30 мг/кг индуцировались тревожно-подобные состояния без проявлений локомоторной расторможенности, что позволяет рассматривать агонисты NPFF₂-рецептора как новые соединения для моделирования расстройств тревожно-депрессивного спектра, сопровождающихся дизрегуляцией ГГН оси [6], таких как депрессия при нейродегенеративных заболеваниях [7] (рис. 2).

Рис. 2. Место NPFF-рецептора 2 подтипа в патогенезе тревожно-депрессивных расстройств, связанных с дизрегуляцией ГГН оси

Антагонисты NPFF₂ рассматриваются как мишени для разработки анксиолитиков, что было экспериментально апробировано с использованием высокоселективного NPFF₁/NPFF₂ антагониста GJ14 на модели RFRP-3 индуцированого анксиогенеза [8].

Тесное взаимопереплетение эффектов нейропептидов семейства RF-амидов на репродуктивную функцию, регуляцию стресса и тревоги создает патогенетическую основу для более пристального рассмотрения этих систем в контексте патогенеза стресс-индуцированного бесплодия [9].

Группа 26 RF-амидов

Один из наиболее изученных нейропептидов данной группы – QRFP26 – упоминается в контексте модуляции ноцицептивной системы. При его интратекальном введении развивается антиаллодинический эффект на модели нейропатической боли, а в модели воспалительной боли снижается механическая аллодиния. При интрацеребровентрикулярном введении QRFP26 снижается температурный ноцицептивный порог, а также угнетает поведенческие проявления болевой ажитации в формалиновом тесте. Накопленные экспериментальные данные позволяют заключить, что данный пептид вовлечен в спинальную сенсетизацию [10].

Интрацеребровентрикулярное введение пептидов из группы 26RF-амидов мышам снижает тревожно-подобное поведение в тесте приподнятого крестообразного лабиринта, однако некоторые представители группы (QRFP26) не оказывают такого эффекта. Данное несоответствие может быть обусловлено разностью в аффинности к NPFF₂ [11].

Поскольку рецепторы к 26 RF-амидам экспрессируются в гипоталамических ядрах, вовлеченных в контроль над пищевым поведением, становится возможным объяснить мощные анорексигенные эффекты у грызунов и птиц. На периферии QRFP26 оказывает инсулин-миметическое действие, что объясняется антагонизмом к соответствующим рецепторам. У ряда селективных периферических агонистов также проявляется остеотропное действие, что позволяет рассматривать их как перспективные средства для лечения остеопороза [11].

Группа кисспептина

Кисспептин играет важную роль в стимуляции секреции и продукции в клетках паравентрикулярного ядра гипоталамуса гонадолиберина (гонадотропин-релизинг гормон), регулирующего половое созревание и поведение. При введении кисспептина мышам они начинают активнее взаимодействовать с противоположным полом. Также было выяснено, что введение кисспептина молодым мужчинам повышает активность лимбических структур, ответственных за обработку и реагирование на сексуальные стимулы, что коррелирует с психометрическими измерениями подкрепления, настроения и сексуального отвращения [12, 13].

Следует упомянуть взаимосвязь кисспептина с лептином в контексте патологического функционирования репродуктивной системы. Показано, что при недостаточности жировой ткани (являющейся основным продуцентом гормона лептина), выражающейся в снижении массы тела в период полового созревания на 10%, регистрируется развитие гипогонадотропного гипогонадизма и задержке запуска пубертата. Как оказалось, лептин выступает в качестве положительного модулятора кисспептиновой системы и его дисбаланс изменяет экспрессию гена KISS₁ [14]. Следует упомянуть, что тесная функциональная взаимосвязь между нейрохимическими системами нейрокинина B, динорфина и кисспептина привела к появлению термина KNDy-содержищие нейроны, что диктует необходимость в изучении влияния модуляторов кисспептиновой системы на динорфин и нейрокинин В.

Пациенты с гомозиготными или гетерозиготными мутациями в генах кисспептиновой системы характеризуются тяжелыми формами гипогонадотропного гипогонадизма [14], в свою очередь, активирующие мутации являются причиной преждевременного полового созревания [15].

Существенная роль кисспептина в положительной и отрицательной регуляции гонадолиберин-секретирующих нейронов позволяет рассматривать кисспептиновую систему для разработки терапевтических инструментов для помощи пациентам с центральными вариантами гипогонадизма/гипергонадизма. Антагонисты кисспептиновых рецепторов рассматриваются как средства для предотвращения преждевременной лютеинизации с сохранением базального уровня лютеинезирующего гормона, что может иметь значение для коррекции суперовуляции у женщин. Подавление стимуляции секреции половых гормонов потенциально может быть эффективно при лечении таких заболеваний как эндометриоз, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, миома матки, синдром поликистозных яичников и бесплодие вследствие овариальной дисфункции на фоне гиперпролактинемии [16].

Пролактин-релизинг пептиды

Пролактин-релизинг пептиды (PrRPR) названы так в связи с их способностью регулировать секрецию пролактина, однако экспрессия гена происходит не только в области пролактин-продуцирующих клеток, но и в областях контролирующих ноцицепцию: продолговатый мозг, ядро одиночного пути, дорсомедиальное гипоталамическое ядро, базолатеральное миндалевидное ядро, ядро ложа конечной полоски, а также парабрахиальное ядро (Кёлликера-Фюзе). Поскольку пролактин-релизинг пептиды PrRPR действуют через рецепторы NPFF₁/NPFF₂, их профиль эффектов схож с системой нейропептида FF и определяется как антиопиоидный [10].

Регуляция потребления пищи и энергорасхода осуществляется при участии огромного числа нейротрансмиттеров и нейрогормонов. Пролактин-релизинг пептиды оказывают сильный анорексигенный эффект, улучшают толерантность к глюкозе, снижают потребление пищи и усиливают энергетический метаболизм, что рассматривается как новый инструмент для лечения ожирения и сахарного диабета 2 типа [17]. Учитывая, что нейроны ассоциированные с пролактин-релизинг пептидами колокализуются с норадренергическими, можно предположить, что данные нейропептиды выступают в качестве ко-трансмиттера норадреналина [18].

Гонадотропин-ингибирующие пептиды

Гонадотропин-ингибирующий гормон (GnIH) – гипоталамический нейропептид, ингибирующий секрецию гонадотропина через GnIH-рецепторы, действуя на гонадотропы и гонадотропин-релизинг содержащие нейроны. GnIH может быть использован для лечения репродуктивной дисфункции. Важным аспектом работы данной группы семейства RF-амидов считается не только контроль над репродуктивными функциями, но и репродуктивным поведением путем воздействия на синтез нейроэстрогена E2 в преоптической области.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Представленные данные позволили обобщить основные группы семейства RF-амидов и сформулировать их биологические эффекты (табл. 2).

*Табл. 2.* Основные группы семейства нейропептидов RF-амидов и их эффекты *Table 2.* The main groups of RF-amide neuropeptide family and their effects
Группа	Представители	Биологический эффект
Нейропептид FF	Нейропептид FF Нейропептид AF	Ослабляют морфин индуцированную антиноцицепцию; анорексическое, локомоция и подкрепление, адипогенез
26RF-амиды	43Rfa (QRFP26) 26RF	Регуляция энергетического гомеостаза (аппетит и энергетические расходы), активация гонадотропной оси, локомоторная активация, анальгетический (анти-аллодинический) эффект
Пролактин-релизинг пептиды	PrRP31 PrRP20	Анорексический эффект без воздействия на локомоцию, исследовательское поведение, груминг, регуляция стресс ответа и ноцицепции
Кисспептины	Кисспептин-54 Кисспептин-14 Кисспептин-13 Кисспептин-10	Регуляция репродукции, стимуляция высвобождения гонадолиберина, лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона, тестостерона. Гипогонадотропный гипогонадизм, сексуальное созревание
Ингибиторы гонадотропина	GnIH RFRP-1 RFRP-3	Регуляция работы нейронов гонадолиберина, питание и сексуальное поведение, энергетический баланс, ослабление морфин-индуцированной антиноцицепции

Наиболее убедительные эффекты по влиянию на гипофизарные функции получены для NPFF и пролактин-релизинг гормонов. NPFF продуцируются гигантоклеточными нейронами в супраоптическом и паравентрикулярных ядрах и секретируются нейронами в нейрогипофиз вместе с вазопрессином, в свою очередь пролактин-релизинг гормоны действуют на аденогипофиз и работают по принципу аутокринного/паракринного регулятора.

Семейство пептидов RF-амидной природы открывает широкий потенциал для создания новых лекарственных средств для терапии метаболических (сахарный диабет 2 типа, метаболический синдром), репродуктивных (эндометриоз, метастатический рак простаты), ноцицептивных и аффективных расстройств. Локализация подобных систем преимущественно в гипоталамусе может объяснить природу влияния на ГГН ось и перекрываемость спектров эффектов. Вероятно, для разработки препаратов следует отталкиваться от лигандов к рецепторам, а не от самих нейропептидов.

На нейропептиды возлагали большие надежды в плане лечения нейропсихиатрических расстройств, однако большинство из них не показали убедительных результатов в клинической практике и в настоящее время их рассматривают лишь с позиции аугментации лекарственных средств, не воздействующих на системы нейропептидов. К причинам неудачи внедрения нейропептидов в клиническую практику можно отнести неразработанность оптимальных фармакофоров, способных эффективно воздействовать на рецепторы нейропептидов.

На сегодняшний день несколькими фармкомпаниями предложены лиганды к рецепторам RF-амидов непептидной природы с различными фармакофорами. Компанией Actelion Pharmaceuticals предложен тетрагидробензотиазоловый фармакофор, где некоторые представители демонстрируют наномолярный аффинитет по отношению к NPFF₁ рецептору, достигающий у лучших образцов 0,2 нМ, но с неизвестной степенью селективности NPFF₁/NPFF₂. Данной компанией также был предложен гидразин-гуанидиновый фармакофор с хорошей связываемостью с NPFF₁ рецептором. В свою очередь Acadia Pharmaceuticals и Synaptic Pharmaceuticals использовали подобный фармакофор с небольшими модификациями и разработали селективные парциальные агонисты для NPFF₂ и NPFF₁ рецептора, однако из всех представителей только два образца продемонстрировали дозозависимое снижение гипералгезии в различных in vivo тестах на грызунах и представляют интерес для дальнейшего изучения в доклинике. Компания Kyowa Hakko Kogyo разработала фармакофор на основе индола, соединенного через углеводородный линкер с пирролидином. Один из опытных образцов был настолько эффективен в плане характеристик связывания с рецептором, что в нем определили молекулу-кандидата для клинических исследований, но из-за высокой липофильности его фармакокинетический профиль оказался неудовлетворительным. В патенте компания Taisho Pharmaceutical был представлен фармакофор из срощенного имидазол-пиразинового и пиперидинового кольца с широкой вариацией аффинитета к рецептору NPFF (подтип не указан). При этом отсутствие убедительных данных, хотя бы in vitro, доказывающих значимое сродство к рецептору, его селективность и ADME-свойства, не позволяют рекомендовать данную группу для дальнейшего изучения в доклинике [19].

Структурные формулы наиболее перспективных молекул-кандидатов для разработки лекарственных средств тропных к рецепторам RF-амидов представлены в табл. 3.

*Табл. 3.* Структурные формулы лигандов рецепторов RF-амидов, предложенные различными фармацевтическими компаниями *Table 3.* Structural formulae of ligands of RF-amides recommended by different pharmaceutical companies
Фармакофоры лигандов рецепторов RF-амидов	Структурная формула образца
Тетрагидробензотиазоловый фармакофор
Гидразин-гуанидиновый фармакофор
Гидразин-гуанидиновый фармакофор
Гидразин-гуанидиновый фармакофор
Фармакофор на основе индола, соединенного через углеводородный линкер с пирролидином
Фармакофор из срощенного имидазол-пиразинового и пиперидинового кольца

Таким образом, определяя место RF-амидов в разработке будущих лекарственных средств, следует сделать акцент на комплексности их действия, проявляющегося антиопиоидным потенциалом, тропностью к ГГН-оси, сцепленному эффекту на репродуктивные функции и метаболический гомеостаз, а также влиянию на аффективный фон. Одним из наиболее перспективных направлений следует считать разработку непептидных лигнадов к рецепторам семейства RF-амидов, целесообразность которого обусловлена контекстом лечения генетически детерминированных дефектов данной системы, либо сложными расстройствами, включающими метаболические, репродуктивные и аффективные нарушения и характеризующиеся определенной патофизиологической связью на уровне гипоталамической регуляции.

Об авторах

Олег Александрович Яковлев

Государственный научно-исследовательский испытательный институт военной медицины Министерства обороны Российской Федерации

Автор, ответственный за переписку.
Email: gniiivm_15@mil.ru

научный сотрудник научно-исследовательского отдела

Россия, Санкт-Петербург

Николай Григорьевич Венгерович

Государственный научно-исследовательский испытательный институт военной медицины Министерства обороны Российской Федерации; Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: nikolai.vengerovich@pharminnotech.com
ORCID iD: 0000-0003-3219-341X
SPIN-код: 6690-9649
Scopus Author ID: 55639823300
ResearcherId: U-3467-2019
http://eco.pharminnotech.com/sotrudniki-kafedry/vengerovic-nikolaj-georgievic

доктор медицинских наук, заместитель начальника научного отдела, профессор кафедры промышленной экологии

Россия, Санкт-Петербург

Александр Сергеевич Никифоров

Email: gniiivm_15@mil.ru
SPIN-код: 3169-7701

д-р биол. наук, ведущий научный сотрудник

Россия, Санкт-Петербург

Мария Сергеевна Вахвияйнен

Email: gniiivm_15@mil.ru

младший научный сотрудник научно-исследовательского отдела

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

Koroleva S. V., Ashmarin I. P. A functional continuum of regulatory anxiety-enhancing peptides. The search for complexes providing of the optimal basis for developing inhibitory therapeutic agents // Neuroscience and Behavioral Physiology. 2006. Vol. 36. P. 157-162. https://doi.org/10.1007/s11055-005-0174-2.
Findeisen M., Rathmann D., Beck-Sickinger A. RFamide peptides: structure, function, mechanism and pharmaceutical potential // Pharmaceuticals. 2011. Vol. 4, no. 9. P. 1248-1280. https://doi.org/10.3390/ph4091248.
Quillet R., Ayachi S., Bihel S., et al. RF-amide neuropeptides and their receptors in Mammals: Pharmacological properties, drug development and main physiological functions // Pharmacology & Therapeutics. 2016. P. 84-132. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2016.02.005.
Wang J. Q., Fibuch E. E., Sakurada S., et al. Anti-opioid peptides. In: Handbook of Biologically Active Peptides / ed. A.J. Kastin. Cambridge, MA: Academic Press; 2006. 1641 p.
Fang Q., Jiang T. N., Li N., et al. Central administration of neuropeptide FF and related peptides attenuate systemic morphine analgesia in mice // Protein Pept Lett. 2011. Vol. 18. P. 403-409.
Lin Y. T., Yu Y. L., Hong W. C., et al. NPFFR2 activates the HPA axis and induces anxiogenic effects in rodents // International journal of molecular sciences. 2017. Vol. 18, no. 8. P. 1810-1821. https://doi.org/10.3390/ijms18081810.
Du X., Pang T. Y. Is dysregulation of the HPA-axis a core pathophysiology mediating co-morbid depression in neurodegenerative diseases? // Frontiers in psychiatry. 2015. Vol. 6. P. 32. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2015.00032.
Kim J. S., Brownjohn P. W., Dyer B. S., et al. Anxiogenic and stressor effects of the hypothalamic neuropeptide RFRP-3 are overcome by the NPFFR antagonist GJ14 // Endocrinology. 2015. Vol. 156, no. 11. P. 4152-4162. https://doi.org/10.1210/en.2015-1532.
Geraghty A. C., Muroy S. E., Zhao S., et al. Knockdown of hypothalamic RFRP3 prevents chronic stress-induced infertility and embryo resorption // eLife. 2015. Vol. 4. e04316. https://doi.org/10.7554/eLife.04316.
Ayachi S., Simonin F. Involvement of mammalian RF-amid peptides and their receptors in the modulation of nociception in rodents // Frontiers in endocrinology. 2014. Vol. 5. P. 158. https://doi.org/10.3389/fendo.2014.00158.
Leprince J., Bagnol D., Bureau R., et al. The Arg-Phe-amide peptide 26RFa/glutamine RF-amide peptide and its receptor: IUPHAR Review 24 // British journal of pharmacology. 2017. Vol. 174, no. 20. P. 3573-3607. https://doi.org/10.1111/bph.13907.
Comninos A. N., Wall M. B., Demetriou L., et al. Kisspeptin modulates sexual and emotional brain processing in humans // The Journal of clinical investigation. 2017. Vol. 127, no. 2. P. 709-719. https://doi.org/10.1172/JCI89519.
Субботина С. Н. Влияние нейропептидов – дельта-сон-индуцирующего пептида, кисспептина-10 и РТ-141 – на половое поведение самцов крыс / С. Н. Субботина, М. А. Юдин, А. А. Парфёнова [и др.] // Биомедицина. – 2021. – Т. 17. – № 1. – C. 43-56. https://doi.org/10.33647/2074-5982-17-1-43-56.
Никитина И. Л. Кисспептины в физиологии и патологии полового развития-новые диагностические и терапевтические возможности / И. Л. Никитина, А. А. Байрамов, Ю. Н. Ходулева [и др.] // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. – 2014. – Т. 12. – №. 4. – C. 3-12. https://doi.org/10.17816/RCF1243-12.
Tales M. G., Bianco S. D., Brito V. N., et al. A GPR54-activating mutation in a patient with central precocious puberty // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 358. P. 709-715. https://doi.org/10.1056/NEJMoa073443.
Durnein C. I., Erb K., Flemming R., et al. Effects of recombinant LH treatment on folliculogenesis and responsiveness to FSH stimulation // Hum. Reprod. 2008. Vol. 23, no. 2. P. 421-426. https://doi.org/10.1093/humrep/dem388.
Kunes J., Prazienkova V., Popelova A., et al. Prolactin-releasing peptide: a new tool for obesity treatment // J Endocrinol. 2016. Vol. 230, no. 2. P. 51-58. https://doi.org/10.1530/JOE-16-0046.
Prazienkova V., Popelove A., Kunes J., et al. Prolactine-releasing peptide: physiological and pharmacological properties // International journal of molecular science. 2019. Vol. 20, no. 21. P. 5297. https://doi.org/10.3390/ijms20215297.
Mankus J. V., McCurdy C. R. Nonpeptide ligands of neuropeptide FF: current status and structural insights // Future Med Chem. 2012. Vol. 4, no. 9. P. 1085-1092. https://doi.org/10.4155/fmc.12.67.