Нарушения ритма и проводимости сердца при острых отравлениях кардиотоксическими веществами

Полный текст

СОКРАЩЕНИЯ:

ТАД – трициклические антидепрессанты; ФОС – фосфорорганические соединения; СГ – сердечные гликозиды; ДХЭ – дихлорэтан; ХУ – хлорированные углеводороды; ГАМК – γ-аминомасляная кислота; МАО – моноаминоксидаза; АТФ – аденозинтрифосфат; ЦНС – центральная нервная система;ЧСС – частота сердечных сокращений; Na⁺ – ион натрия; K⁺ – ион калия; Ca²⁺ – ион кальция; Mg²⁺ – ион магния; ЭКГ – электрокардиография; Р – зубец Р; PQ (PR) – интервал PQ (PR); QT – интервал QT;QRS – комплекс QRS; ST – сегмент ST; T – зубец Т; U – зубец U; ПД – потенциал действия;РП – рефрактерный период; СА-узел – синоаурикулярный узел; АВ-узел – атриовентрикулярный узел; АВ-блокада – атриовентрикулярная блокада.

ВВЕДЕНИЕ

Острые химические отравления представляют собой общемировую проблему. В последние десятилетия они стали основной причиной преждевременной смертности во всем мире. Структура острых отравлений сильно различается в различных регионах, особенно между развитыми и развивающимися странами, а также в городской и сельской местности и зависит от социально-экономического статуса, культурных обычаев, промышленного и сельскохозяйственного развития в регионе [1, 2].

Так, например, по данным Управления Роспотребнадзора в Республике Марий Эл, группа болезней «травмы, отравления и некоторые другие последствия внешних причин» на протяжении десяти лет занимает второе место в структуре общей заболеваемости и третье – смертности населения Республики Марий Эл, составляя в 2016 году 10717,3 и 165,4 случаев на 100 тыс. населения, соответственно. При невысокой доле в структуре данной группы острых отравлений химической этиологии (в зависимости от года 0,3–1,2%) летальные исходы при них составляли 14–20,4% от всех случаев последствий внешних причин [3].

Основными причинами отравлений являются бытовые (ошибочный прием, передозировки лекарственных средств) и привычные (токсикомании и наркомании), однако велика доля и суицидальных случаев.

По данным Ю. Н. Остапенко и соавторов [4], Б. А. Курляндского [5] в Российской Федерации острая химическая травма является ведущим неинфекционным заболеванием, приводящим к преждевременной смерти [6]. Важно отметить, что в настоящее время система специализированной медицинской помощи при острых отравлениях охватывает не более 50% населения [7].

В структуре отравлений выделяют несколько классов соединений как медицинского, так и немедицинского назначения, обладающих кардиотоксическим действием. Одним из кардиотоксических эффектов веществ является нарушение ритма и проводимости сердца. К таким соединениям относят некоторые медикаменты (трициклические антидепрессанты, сердечные гликозиды, антиаритмические препараты, нейролептики, барбитураты, β-адреноблокаторы, α-адреномиметики) [8],ряд растительных алкалоидов (вератрин, аконитин), фосфорорганические соединения [9], вещества прижигающего действия (уксусная кислота) и некоторые другие [10, 11].

Тяжелые токсические аритмии, вызванные указанными классами соединений, усугубляют течение токсического процесса и чаще всего приводят к внезапной смерти, что подтверждает актуальность исследования механизмов токсических нарушений ритма и проводимости [11, 12].

Несмотря на достижения современной медицины, проблема отравлений кардиотоксическими веществами среди населения остается актуальной. Знание структуры отравлений, топической симптоматики, механизмов формирования их эффектов является залогом своевременного выполнения мероприятий по оказанию медицинской помощи пострадавшим.

Целью настоящего исследования стало изучение особенностей нарушений ритма и проводимости при отравлениях веществами кардиотропного действия.

В ходе исследования решены следующие научные задачи: установлены изменения электрокардиографической картины и механизмы кардиотоксического действия веществ, наиболее часто встречающихся в структуре отравлений, обобщены сведения об их токсических дозах (концентрациях).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Наше теоретическое исследование основано на практическом анализе эмпирических данных документов и научных работ по медико-биологическому и фармацевтическому направлениям, посвященных нарушениям ритма и проводимости сердца при острых отравлениях кардиотоксическими веществами.

Структурно-функциональный анализ авторами применялся при изучении, опубликованных в цифровых онлайн-ресурсах реферативных и полнотекстовых баз с материалами результатов лечебно-диагностической работы; инфографики и научных статей.

Авторы также использовали классические методы статистического анализа накопленного опыта исследований данной темы: ретроспективный, хронологический, историко-сравнительный, метод актуализации, метод системного анализа.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

В исследовании представлены изменения электрокардиографической картины и механизмы кардиотоксического действия веществ, наиболее часто встречающихся в структуре отравлений.

Трициклические антидепрессанты (ТАД). Антидепрессанты по частоте назначения и использования в медицинской практике среди всех психотропных лекарств в мире занимают второе место после транквилизаторов [13], что обусловлено большой распространенностью депрессий и субдепрессий у населения во всех развитых странах. Несмотря на сравнительно обширный арсенал антидепрессантов, большинство из них, к сожалению, не отвечает современным требованиям к эффективности и особенно к безопасности в условиях клинического применения. Известно, что отравления антидепрессантамипротекают крайне тяжело и в ряде случаев могут привести к смертельным исходам. Наибольшей токсичностью обладают трициклические антидепрессанты и классические ингибиторы моноаминоксидазы (МАО). ТАД имеют очень малую широту терапевтического действия, что делает их чрезвычайно опасным классом веществ, отравления которым характеризуются высокой летальностью – до 26% случаев. ТАД вызывают кардиотоксический эффект у человека в дозе более 10 мг/кг.Доза равная 35 мг/кг расценивается как средняя смертельная, а 50 мг/кг – абсолютно смертельная [11]. Наиболее характерными ЭКГ-признаками кардиотоксического действия данного класса препаратов считают удлинение интервалов PQ (PR), QT, расширение комплекса QRS, блокада ножек пучка Гиса, неспецифические изменения зубца Р [13]. Так, например, считается, что расширенный более 100 мс комплекс QRS свидетельствует о высокой концентрации амитриптилина в крови (>1мг/л)[11, 14].

У больных с легкой степенью отравления нарушения ритма характеризуются синусовой тахикардией, но в ряде случаев регистрируется брадикардия и чередующиеся тахи-брадиритмы. При отравлениях антидепрессантами средней и тяжелой степени описывают предсердные и узловые пароксизмальные тахикардии, в том числе с аберрантными желудочковыми комплексами, трепетание и фибрилляцию предсердий, преждевременные желудочковые комплексы, желудочковую тахикардию и фибрилляцию желудочков, идиовентрикулярный ритм, АВ-блокады различных степеней и нарушение внутрижелудочковой проводимости [13].

Основные проявления токсического действия на миокард выражены на протяжении первых 12 часов, но могут развиваться в течение первых 6 суток после отравления [13].

Механизм кардиотоксического действия ТАД связан с блокированием быстрых натриевых каналов возбудимых мембран, в связи с чем снижется максимальная скорость деполяризации и замедляется проводимость в фазу О потенциала действия (ПД) [15].

В желудочках ТАД уменьшают длительность ПД и укорачивают рефрактерный период (РП) желудочковых кардиомиоцитов, подавляют возбудимость волокон Пуркинье и частоту их спонтанной активности, не влияя на потенциал покоя [11]. В предсердиях ТАД, наоборот, увеличивают длительность ПД и РП [16].

Существует мнение, что ТАД ингибируют Ca²⁺– активируемые калиевые каналы [15]. Помимо этого, описано подавление ТАД синтеза АТФ, активности транспортных Na^+-, K⁺-, Ca²⁺-, Mg^2+-зависимых АТФаз, разобщение окислительного фосфорилирования и изменение липидной части клеточных мембран. Однако токсическое поражение сердца не связывают с этими механизмами. Установлено, что кардиотоксическое действие ТАД, и, в частности, амитриптилина является следствием как блокирования обратного захвата нейротрансмиттеров в пресинаптических окончаниях ЦНС, так и блокадыа-адренергических рецепторов, а также антихолин-и антигистаминергических механизмов [11].

Фосфорорганические соединения (ФОС: карбофос, хлорофос и др.). В силу особенностей механизмов действия также могут быть рассмотрены в качестве веществ кардиотоксического действия. Группа имеет высокую частоту отравлений и представлена карбофосом и хлорофосом.

Принято считать, что наиболее патогномоничными ЭКГ-признаками токсического поражения сердца ФОС являются удлинение Р, PQ, QT, смещение книзу сегмента ST, уменьшение, уплощение и инверсия зубца T [17]. Показано, что при отравлении ФОС нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы носят двухфазный характер. Первый этап токсического процесса проявляется синусовой тахикардией и нарушением проводимости в сердце. Данные нарушения, вероятно, обусловлены непосредственным воздействием ФОС на структуры продолговатого мозга, симпатические ганглии, хеморецепторы каротидных зон и мозговое вещество надпочечников [18]. Относительно быстрое истощение надпочечников и возникающая адаптация организма, а также нарастание мускариноподобных эффектов приводит к замедлению ЧСС. В ряде случаев в этот момент может развиться токсигенный коллапс и остановка сердца. Во второй стадии токсического процесса отмечается брадикардия, частичная или полная АВ-блокада. Важно отметить, что брадикардия создает благоприятные условия для проявления активности патологических очагов возбуждения [17]. Помимо этого, в течение первых 15 дней после отравления возможно внезапное появление различных аритмий (желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия, фибрилляции желудочков) [19].

Патогенез нарушения ритма и проводимости при отравлении ФОС весьма многообразен и окончательно не изучен. Считается, что токсическое действие ФОС обусловлено: перевозбуждением М- и Н-холинорецепторов ЦНС и вегетативных ганглиев, вследствие ингибирования ацетилхолиностеразы, которое приводит к дезинтеграции регулярной функции; прямым или опосредованным действием яда на проводящую систему сердца; а также повышением содержания в крови и миокарде катехоламинов. Указанные выше патологические реакции в большей или меньшей степени приводят к нарушению функций ионных каналов, тем самым уменьшая или повышая возбудимость соответствующих мембран [17, 20].

Описаны также предсердные холиночувствительные каналы, которые открываются в присутствии М-холиномиметика, что обеспечивает эффект уменьшения ЧСС, подобный тому, который характерен при раздражении блуждающего нерва [21].

Ряд авторов указывает, что аритмии, вызванные токсическим воздействием, формируются вторично вокруг образовавшихся гипоксических, некротических и дистрофических участков миокарда по механизму re-entry [17].

Учитывая вышеизложенное, механизм аритмогенного действия ФОС может явиться следствием выраженной гиперкатехолэмии и возбуждения постсинаптическихН-холинорецепторов в ганглиях на первом этапе развития токсического процесса и нарастающего перевозбуждения М-холинэргических структур и формирования путей re-entry вокруг очагов дистрофии на втором.

Сердечные гликозиды (СГ). Среди препаратов группы СГ всесторонне, как причина дигиталисной интоксикации, изучен дигоксин. Показано, что кардиотоксический эффект возникает при его концентрации в крови 2 нг/мл и выше [22], а при сопутствующей сердечной патологии обозначенный порог может существенно снижаться. Так, например, у больных с острым инфарктом миокарда дигиталисная интоксикация может наблюдаться при концентрации дигоксина в плазме 0,48 нг/мл [23].

Принято считать, что ЭКГ-признаками кардиального действия сердечных гликозидов являются урежение ЧСС, увеличение интервала РQ (РR), увеличение интервала RR, укорочение интервала QТ, депрессия сегмента ST [24]. Однако по мнению М. С. Кушаковского, эти признаки не стоит относить к токсической дигитализации. Он считает, что её проявления начинаются тогда, когда к перечисленным признакам присоединяются различные аритмии и блокады [23].

Важно отметить, что нарушения ритма и проводимости при гликозидной интоксикации многообразны и зачастую являются основными признаками отравления, а в 60–65% случаев единственными [25]. Установлено, что наиболее часто регистрируют желудочковую экстрасистолию, включая аллоритмию по типу би- и тригеминии, АВ-узловые блокады I степени. Однако для желудочковых экстрасистол характерен ряд особенностей: полиморфность и монотопность [23]. Аллоритмии рядом авторов рассматриваются, как патогномоничные ЭКГ-признаки отравлений СГ [26]. Не редки ускоренные АВритмы, предсердная пароксизмальная тахикардия с АВ-блокадой II степени, описанная B. Lown и S. Levine в 1958 г. как «тахикардия дигиталисной интоксикации» и двунаправленная (неверетенообразная) желудочковая тахикардия с чередующимися аберрациями по левой и правой ножке пучка Гиса. Последнюю также считают патогномоничным для этих отравлений нарушением ритма сердца [23].

Патогенетические особенности СГ определяются их особенностью, связываясь с Na⁺/K⁺-АТФазой, блокировать ее, вследствие чего возрастает внутриклеточная концентрация Na⁺, которая в свою очередь приводит к активации работы Na⁺/H⁺- и Na⁺/Ca²⁺-обменников.Также активируется выход в цитоплазму внутриклеточного кальция из саркоплазматического ретикулюма [27].

С повышенным уровнем Ca²⁺ связывают большинство тяжелых нарушений ритма, вызванных токсическим действием СГ. Электрофизиологический механизм их развития имеет триггерную основу и связан с усилением задержанных постдеполяризаций [28]. Экспериментально доказано, что увеличение амплитуды задержанных постдеполяризаций происходит тогда, когда в клетках повышается концентрация Ca²⁺. Медленный входящий кальциевый ток не втянут непосредственно в процесс кардиотоксического действия. Задержанные постдеполяризации генерируются транзиторным входящим током, переносимым ионами Na⁺ и частично K⁺, но регулируемым внутриклеточной концентрацией Са²⁺, на которую влияет вхождение ионов Са²⁺ [23].

Принципиально иным путем формирования дигиталисных аритмий является механизм re-entry. Кардиотоксический эффект развивается поскольку дигитализация обеспечивает для этого все необходимые электрофизиологические предпосылки: замедление проводимости, укорочение периода рефрактерности, однонаправленную блокаду одного из каналов re-entry [29]. Такие условия наиболее часто формируются в расширенном, гипертрофированном, перегруженном миокарде. Показано, что свойственные дигитализации нарушения проводимости, в частности в СА- и АВ-узле, связаны как с прямым воздействием гликозида, так и со стимуляцией блуждающего нерва [23].

Механизм кардиогенной гибели реализуется через фибрилляцию желудочков. В её основе лежит циркуляция возбуждения в множественных десинхронизированных петлях microre-entry [27], образование которых связано с неравномерностью и неполнотой реполяризации в различных участках миокарда, дисперсией рефрактерности и замедлением проводимости [23].

Аконитин. Старейшим из известных токсинов алкалоидной структуры, обладающий кардиотоксическим действием, является аконитин. Белый кристаллический порошок, получаемый из многолетних травянистых ядовитых растений рода Aconítum семейства Лютиковые (Ranunculaceae), широко распространенных во многих регионах мира [11].

Аконит доступен для населения и широко используется при лечении патологии суставов и, по некоторым данным, злокачественных опухолей [30]. Важно отметить, что аконит является чрезвычайно токсичным веществом и может служить причиной тяжелых отравлений в малых дозах. Отравления токсином крайне трудно диагностируются [30]. Известно, что кардиотоксическое действие аконита каракольского при пероральном регистрируется уже в дозе 5 мг/кг [11].

При отравлении аконитином в ЭКГ-картине наблюдают урежение ЧСС, увеличение интервала РQ (РR), RR, укорочение интервала QТ [31].

Нарушения ритма и проводимости характеризуются полиморфизмом и представлены желудочковой экстрасистолией, желудочковой тахикардией, фибрилляцией желудочков, СА- и АВ-блокадами. Смерть наступает при сохранившемся сознании от паралича дыхания и фибрилляции желудочков [31].

Механизм токсического действия аконитина частично схож с таковым при интоксикации СГ и основан на связывании его молекулы с натриевыми каналами возбуждаемых тканей, увеличивая время их открытого состояния, что приводит к вхождению значительного количества избыточных ионов натрия в цитозоль. Повышение их концентрации сопровождается увеличением входа ионов кальция за счет системы обмена Na⁺/Ca²⁺-АТФ-азы и кальциевых каналов L-типа, что обуславливает короткий инотропный эффект. Далее с нарастанием уровня внутриклеточного Ca²⁺ повышается локальная триггерная активность, что приводит к возникновению сердечных аритмий [32]. Электрофизиологический механизм индукции аритмии связан с отсроченной постдеполяризацией и ранней деполяризацией [30].

В 1975 году индийским ученым Б. В. Телангом экспериментальным путем было также доказано, что механизм аконитиновой аритмии сердца также связан с возбуждением центральных адренорецепторов на дне четвертого мозгового желудочка [32].

Аритмогенное действие аконитина также частично связано с его холинолитическим (антихолинергическим) эффектом на n. vagus [30]. Так, повышение концентрации Ca²⁺ в нейронах стимулирует высвобождение ацетилхолина в синаптическую щель, повышая активность блуждающего нерва, что приводит к развитию отрицательного хроно- и дромотропного эффекта [33].

Вератридин. Наиболее распространёнными среди отравлений ядовитыми растениями являются интоксикации алкалоидами вератрина, содержащимися в черемице (Veratrum album, Veratrum lobelianum Bernh). По данным ряда официальных источников, наиболее частыми причинами отравлений явились: употребление черемичной воды или настойки с целью алкогольного опьянения, водного отвара корней «Кукольника (лекарственного)», препарата «Калми». Установлено, что кардиотоксическаядоза спиртовой настойки черемицы – 30 г, водной – 150 г [34, 35], при этом концентрация вератридина в крови при смертельных отравлениях определяется в диапазоне от 0,17 до 0,4 мкг/л [11].

Электрокардиографически токсическое действие вератридина проявляется урежением ЧСС, увеличением интервалов РQ (РR), RR и укорочением интервала QТ. В структуре нарушения ритма и проводимости доминируют синусовая брадикардия, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, СА- и АВ-блокады [11].

Механизм токсического действия вератридина реализуется через открытие натриевых каналов, что приводит к повышению внутриклеточной концентрации Na+ и затем Са²⁺. Показано, что при повышении скорости входа Na⁺ в клетку под действием вератридина в 5 раз,начальная скорость поступления Са²⁺ увеличивается в 25 раз [11]. Также алкалоиды вератрина блокируют медленные потенциал-зависимые кальциевые каналы в том же диапазоне концентраций, в котором они активируют натриевые каналы [36]. Кроме того, токсические хроно- и дромотропный эффекты вератридина реализуются через вегетативную нервную систему. Существует мнение, что вератридин действует на центры блуждающего нерва в продолговатом мозге [37].

Антиаритмические препараты. Проаритмогенные эффекты свойственны в разной степени практически всем противоаритмическим средствам [23]. Механизм проаритмогенного действия антиаритмических препаратов мало изучен. Учитывая, что аритмогенный эффект препаратов чаще проявляется у больных с тяжелыми аритмиями и нарушенной функцией левого желудочка, можно полагать, что имеют значение, с одной стороны, структурные изменения миокарда и наличие на этом фоне его электрической нестабильности, а с другой стороны, определенные фармакологические и электрофизиологические свойства самих препаратов [38]. Другими факторами, способствующими проаритмическому эффекту, являются ишемия миокарда, метаболические изменения и катехоламины (роль триггера), а также такие свойства антиаритмических препаратов, как нарушения ими проводимости и рефрактерности миокарда, что приводит к усилению механизма re-entry и, следовательно, к появлению либо усилению соответствующих аритмий. Факторами, предрасполагающими к проаритмическому эффекту, можно также считать нарушения электролитного тока в ионных каналах, изменение рН в миокарде, изменение тонуса вегетативной нервной системы [28].

К противоаритмическим препаратам I класса относят разные по структуре и группам соединения, блокирующие Na⁺-каналы клеточной мембраны, тормозящие скорость начальной деполяризации клеток с быстрым электрическим ответом [23]. Приведем в качестве примера кардиотоксические эффекты наиболее известных антиаритмических препаратов различных групп.

Препарат IА-класса – хинидин, даже при правильном назначении у 1–10% вызывает проаритмогенное действие. Эти эффекты проявляются при его концентрации в плазме крови более 7 мг/л [23] и представлены такими нарушениями ритма и проводимости как двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, блокады ножек пучка Гиса, дистальные АВ-блокады, угнетение функции синусового узла у больных с синдромом слабости синусового узла [39].

Хининовые нарушения ритма и проводимости регистрируются на фоне расширенного комплекса QRS и удлиненного более чем на 25% от должного QT. Также регистрируют расширение зубца Р, удлинение PQ, уплощение зубца T, смещение книзу ST и увеличение зубца U [23].

Препарат IВ-класса – лидокаин по сравнению с препаратами смежных подклассов проаритмогенное реже оказывает действие. При интоксикации, возникающей при концентрации препарата в крови более 5 мг/мл, на первый план выходят повреждения ЦНС. Высокие дозы замедляют проведение в системе Гиса-Пуркинье. Описаны редкие случаи дистальной АВ-блокады [23], брадикардии и остановки синусового узла [28].

Препарат IС-класса – флекаинид обладает выраженными аритмогенными свойствами. Аритмогенные эффекты флеканида регистрируются у 2,2–9% больных, особенно после инфаркта миокарда. Токсическое действие препарата проявляется на ЭКГ удлинением интервала PQ, QT, уширением комплекса QRS, развитием полиморфной желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков [40, 23], брадикардии, временной или стойкой остановки синусового узла, желудочковой асистолии [28].

Механизм проаримогенного действия препаратов подкласса IА основан на торможении Na-тока (фазы 0 и 3 ПД), в связи с чем замедляется проводимость в предсердиях и желудочках, увеличивается ЭРП и интервал QT [28, 23].

Препараты подкласса IВ слабее вышеописанных воздействует на фазу 0 ПД. Укорочение периода реполяризации и всего ПД связывают с блокированием входящего Na⁺тока в фазе 2, в связи с чем сокращаются фазы рефрактерности и интервал QT. Препараты подкласса IС, наоборот, резко угнетают фазу 0 ПД, слабо влияют на реполяризацию и длительность ПД. Даже в низких концентрациях препараты этого класса значительно замедляют проводимость, однако рефрактерность и продолжительность QT изменяются мало. Проаритмогенное действие, в частности способность вызывать приступы устойчивой полиморфной желудочковой тахикардии, возрастает от лидокаина к хинидину и флекаиниду[28, 23]. Полиморфная желудочковая тахикардия достаточно часто переходит в фибрилляцию желудочков и заканчивается гибелью больного [38].

Острые отравления противоаритмическими препаратами класса II – блокаторами βадренорецепторов (пропранолол, атенолол, метопролол) ассоциируются с брадикардией [28]. Частота сердечного ритма 38 ударов в мин с приступами Моргани-Эдемса-Стокса описана даже при терапевтическом назначении пропранолола [41]. В токсических концентрациях данный класс препаратов способен вызывать и усугублять существующие СА- и АВ-блокады [39].

В токсических дозах β-блокаторы снижают максимальную скорость деполяризации, понижают амплитуду ПД и укорачивают его продолжительность за счет фазы 2, особенно, если автоматизм клеток СА-узла и других водителей ритма усилен под воздействием катехоламинов. Активность препаратов основана на их фундоментальном свойстве – блокаде β-адренорецепторов [23].

Среди противоаритмических препаратов класса III выраженным аритмогенным действием обладают так называемые «чистые» препараты. К ним относятся дофетилид, нибентан, d-соталол. ЭКГ-признаками токсического действия нибентана являются снижение амплитуды зубца T и появление дополнительной волны до окончания формирования зубца Т (на вершине и нисходящем колене). Вызываемое этими препаратами удлинение интервала QT является причиной аритмогенных эффектов, в частности возникновения полиморфной желудочковой тахикардии [23, 29].

«Чистые» препараты увеличивают ПД желудочковых и предсердных клеток за счет увеличения продолжительности фаз 2 и 3 реполяризации. Замедление процесса реполяризации связывают с блокированием K+-тока, играющего ключевую роль в осуществлении реполяризации [23].

При острых отравлениях блокаторами кальциевых каналов – противоаритмическими препаратами класса IV, в частности верапамилом, наблюдают брадикардию, узловой ритм, полную атриовентрикулярную блокаду, атриовентрикулярную диссоциацию [42]. Частота возникновения аритмогенных эффектов при лечении больных ими составляет 3,7% [23].

При массивных передозировках пиковая концентрация препарата в плазме составляет соответственно 2,2–2,7 мкг/мл [43].

Механизм токсического действия блокаторов Ca²⁺-каналов связан с их способностью блокировать медленные Ca²⁺-, Ca²⁺-Na⁺- и Na⁺-каналы. Благодаря этому данный класс препаратов тормозит максимальную скорость деполяризации фазы 0 и его амплитуду клеток с медленным электрическим ответом. К их числу относятся клетки СА- и АВ-узла, а также поврежденные клетки миокарда и волокна Пуркинье [23, 44].

Барбитураты. Острые отравления барбитуратами достаточно часто встречаются в структуре современной токсикологической патологии [45]. Так, среди контингента больных, поступающих в специализированные центры по лечению острых отравлений, удельный вес лиц с отравлениями психофармакологическими соединениями, в том числе производными барбитуровой кислоты, составляет не менее 20–25%, на их долю приходятся 3% всех летальных исходов. При тяжелых отравлениях барбитуратами с развитием коматозного состояния уровень летальности увеличивается до 15% даже в условиях применения современных методов интенсивной терапии [46].

Наиболее типичными изменениями ЭКГ при отравлении веществами данной группы являются синусовая тахикардия, увеличение электрической систолы, изменения конечной части желудочкового комплекса (снижение ST ниже изолинии, негативация зубца T). Указанные изменения отражают дистрофические процессы в миокарде, наиболее часто отмечаются в глубоком коматозном состоянии, имеют динамический характер и полностью обратимы в случае выздоровления больных [47].

Токсическое действие барбитуратов обусловлено ГАМК-миметическим механизмом. Препараты этого класса взаимодействуют с аллостерическим участком ГАМКбензодиазепинбарбитуратного рецепторного комплекса и повышают аффинитет ГАМК к ГАМК-рецепторам.Это приводит к более длительному открыванию в нейрональных мембранах каналов для ионов хлора и увеличению их поступления в клетку. При этом тормозной эффект ГАМК усиливается [48].

Вещества прижигающего действия. Острые отравления веществами прижигающего действия остаются проблемой, имеющей медицинское, социальное и экономическое значение. Согласно данным ретроспективного анализа причинами острых отравлений жидкостями прижигающего действия в 69% случаев является их случайное употребление, суицидальные отравления составили 31% [45]. Среди соединений, обладающих подобным действием, кислоты являются причиной почти 80% острых отравлений, причем доля отравлений органическими кислотами и, прежде всего, уксусной в России составляет 70–77% [49], а, например, в республике Беларусь колеблется в диапазоне 20,1–51,9% [45]. Хотя в последние годы наметилась тенденция к уменьшению числа отравлений этим ядом, все равно, удельный вес отравлений уксусной кислотой даже в общей структуре отравлений достаточно велик и колеблется от 8 до 10% [50, 51].

При отравлениях уксусной кислотой в первые сутки наблюдают ишемические изменения на ЭКГ в виде депрессии или элевации сегмента ST и отрицательного зубца Т [52]. Нарушения ритма и проводимости представлены пароксизмальными наджелудочковыми нарушениями ритма, в том числе пароксизмальными тахикардиями и пароксизмами фибрилляций предсердий, аллоритмированными, политопными, парными экстрасистолами, пробежками желудочковой тахикардии. Регистрируют такие нарушения проводимости как AВ-блокады 1–2 степени, СА-блокады 2 степени. Достаточно часто присутствуют комбинированные нарушения ритма и проводимости. [52, 53]. Следует отметить, что у всех больных с ишемическими изменениями на ЭКГ регистрирую теили иные нарушения ритма [52]. Признаки ишемии миокарда и нарушения ритма характеризуются наличием морфологического субстрата в виде его дистрофических и некробиотических изменений, преимущественно левого желудочка, и патоморфологических признаков электрической нестабильности [54].

Острое отравление уксусной кислотой сопровождается выраженным болевым синдромом и массивной плазмопотерей, что приводит к развитию экзотоксического шока [55]. Ввиду чего значительные гемодинамические изменения и нарушения микроциркуляции приводят к серьезным метаболическим сдвигам в миокарде, что может лежать в основе развития сердечных аритмий [55].Ряд авторов рассматривают отравление уксусной кислотой как проявление тяжелого стресса, сопровождающееся выраженной симпатикотонией [55, 47].Известно, что катехоламины усиливают липолиз, способствуя повышению уровня свободных жирных кислот сыворотки крови и интенсификации процессов пероксидации [55], а в условиях сопутствующих гипоксии, стресса и электролитных изменений происходит нарушение утилизации свободных жирных кислот миокардом и реализуется их возможное дегенеративное действие на мембраны кардиомиоцитов. Кроме того, токсическое воздействие свободных жирных кислот, продуктов липопероксидации крови, симпатотония приводятк снижению порога возбуждения кардиомиоцитов и накоплению Ca²⁺, которые играют важную роль в регуляции расслабления и сокращения миокарда. Известно, что при перегрузке клетки кальцием происходит разобщение между клетками и поддерживается механизм re-entry, который обуславливает патогенез сердечных аритмий [56]. Высокое содержание в крови свободныхжирных кислот и продуктов перекисного окисления липидов также приводит к модулированию АТФ-зависимых K⁺-каналов и активации АТФ-независимых К⁺-каналов, что способствует накоплению К⁺ в межклеточном пространстве и укорочению длительности потенциала действия. И, наконец, может происходить непосредственная стимуляция симпатической активности автономной кардиальной нервной системы, вызывающая электрическую нестабильность миокарда. Указанные механизмы, возможно, и лежат в основе развития сердечных аритмий у больных с острым отравлением уксусной кислотой [53].

Хлорированные углеводороды (ДХЭ: дихлорэтан). Отравления дихлорэтаном носят, как правило, характер бытовых, случайных или намеренных с целью опьянения, но иногда встречаются и суицидальные попытки [18].Среди отравлений хлорированными углеводородами (ХУ)первое место занимают острые интоксикации, связанные, в основном, с пероральным приемом этих веществ в качестве суррогатов алкоголя, а в ряде случаев с суицидной целью. Ингаляционные и перкутанные отравления составляют всего 5% [57]. Смертельная доза при пероральном пути поступления составляет 50 мл [58].По данным литературы ДХЭ способен вызывать токсические эффекты при концентрации в воздухе 0,30,6 мг/л и времени экспозиции 2–3 ч, смертельной считают концентрацию 1,25–2,75 мг/л и более [57]. Острые отравления 1,1-дихлорэтаном встречаются чаще других отравлений ХУ и отличаются высокой летальностью, достигающей 100% [58].

Электрокардиографическая картина токсического действия дихлорэтана представлена неспецифическими изменениями фазы реполяризации: снижение сегмента S-T, сглаженный или двухфазный зубец Т в стандартных и грудных отведениях [57].

Нарушения ритма в виде желудочковых тахикардий и фибрилляции желудочков носят опосредованный характер и возникают вторично на фоне гипоксических, дистрофических и некробиотических изменений миокарда [6]. Некоторые авторы считают, что ХУ также обладают прямым кардиотоксическим действием, что может определять причину внезапной смерти вследствие фибрилляции желудочков [57].

ХУ обладают неспецифическим и специфическим (электролитным) действием. Неспецифическое действиедихлорэтана обусловлено действием целой молекулы вещества и реализуется благодаря его липофильным свойствам, что приводит к снижению сократительной способности миокарда и гемолизу [57].

Причиной расстройства сердечной деятельности может быть не только прямое токсическое действие, но и повышение чувствительности к адреналину и норадреналину [57].

Специфическое (электролитное) действие ядов связано с токсификацией (летальным распадом) исходных соединений в процессе биотрансформации с образованием более токсичных водорастворимых продуктов. Так, в процессе дехлорирования дихлорэтана образуется 1-хлорэтанол, который при участии алкоголь- и альдегиддегидрогеназы окисляется до хлорацетоальдегида и монохлоруксусной кислоты [6].

Токсичные метаболиты диэтиламина путем алкилирования и стимуляции перекисного окисления липидов повреждают плазматические и внутриклеточные мембраны и запускают, судя по всему, кальциевый механизм гибели клеток. Внутриклеточное накопление кальция блокирует митохондриальное окислительное фосфорилирование, лабилизует лизосомальные мембраны, активирует находящиеся в лизосомах эндопротеазы, обладающие аутопро-теолитическими свойствами. Следствием этих изменений, а также расстройств липидного обмена (увеличение количества липидов, поступающих в клетку и угнетение их выведения), являются дистрофические (преимущественно жировая дистрофия) и некротические поражения клеток [6, 58]. Эти изменения, в свою очередь, являются субстратом для зарождения патологических ритмов [23].

Клофелин. По данным ЦЛОО НИИ СП им. Н. В. Склифосовского за 2011 год удельный вес отравлений клофилином составил 1,4%, а гибель – 4,6% в структуре отравлений лекарственными препаратами [59]. Считают, что токсический уровень клофелина в крови – более 2 мкг/л [11].Однако ряд авторов утверждает, что кардиодепрессивное действие проявляется уже при концентрации1 мкг/л [60].

Электрокардиографическими признаками токсического действия клофелина считают увеличение продолжительности интервала PQ и уширение комплекса QRS [6, 61]. Среди нарушений ритма наиболее характерна синусовая брадикардия [61]. Однако в дополнение к изложенному некоторые авторы описывают появление желудочковых экстрасистол и синдрома ранней реполяризации желудочков [11]. Нарушения проведения представлены атриовентрикулярными и синоаурикулярными, вплоть до остановки синусового узла, блокадами [11].

Эффекты воздействия клофелина на сердечно-сосудистую систему в большей степени опосредованы действием через нервную систему. Большинство авторов связывают их с центральной и периферической стимуляцией α₂-адренорецепторов [61, 62]. Считают, что вызванная клофелином брадикардия и нарушения проводимости – результат повышения вагусной эфферентной активности [61].

Кардиотоксическое действие характеризуются дозовой зависимостью. Так, при моделировании прямого действия клофелина на волокнах предсердия лягушки обнаружено увеличение длительности ПД и подавление на 20–50% входящего калиевого тока при дозе клофелина 0,01–0,1 мкмоль. В дозе 0,1–10 мкмоль клофелин урежал спонтанные сокращения изолированных предсердий морских свинок. Это действие связывают с удлинением фазы реполяризации ПД за счет задержки повышения K⁺-проницаемости [61]. Считается, что клофелин повышает мембранную проницаемость для K⁺ через постсинаптические α₂адренорецепторы мембранкардиомиоцитов. Шведскими исследователями выявлено, что, повышая проницаемость для Ca²⁺, клофелин снижает длительность ПД и вход ионов кальция в клетку, в результате подавляется синтез АТФ. Клофелин снижет автоматизм изолированных волокон Пуркинье, угнетая максимальную скорость нарастания фазы 0 и удлиняя продолжительность ПД, причем это действие не ослабляется блокаторами α₁- и α₂-адренорецепторов [11].

Нейролептики. Отравления нейролептиками прочно занимают 34-е место среди отравлений лекарственными средствами, а в психиатрической практике их доля достигает 15–20%. В настоящее время число случаев передозировки и отравлений лекарственными средствами этой группы продолжает расти [63].

В структуре отравлений лекарственными веществами группа нейролептиков представлена азалептином (от 40 до 60%), трифтазином (10–20%) и галоперидолом (5–8%). Реже встречаются отравления сонапаксом, хлорпротиксеном, аминазином, в единичных случаях – тизерцином, зипрасидоном, флупентиксолом, солианом, рисполептом. Токсические эффекты при применении азалептина возникают при концентрации в крови 0,6–1,3 мкг/мл [15].

Кардиотоксическое действие проявляется расширением комплекса QRS и удлинением интервала QT вследствие блокады натриевых и калиевых каналов (более характерно для сонапакса, зипрасидона, аминазина).Удлинение интервала QT в свою очередь повышает риск возникновения пируэтной тахикардии. Холинолитический синдром, возникающий вследствие блокады центральных и периферических М-холинорецепторов клинически проявляется синусовой тахикардией (более характерно для азалептина, кветиапина, локсапина, сонапакса) [64]. Хочется отметить, что несмотря на атропиноподобное действие аминазина, отравление препаратом сопровождается гиперсаливацией и бронхореей, причина которых остается не до конца объяснимой [65].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Наши материалы, полученные в ходе исследования, подтвердили то, что при отравлении кардиотоксическими веществами особую опасность вызывает развитие ургентных нарушений ритма и проводимости. Вещества данного класса чрезвычайно разнообразны по видовому, химическому составу и механизму кардиотоксических эффектов. Механизмы их проаритмогенного действия неоднородны и до конца не изучены. Они включают прямое (действие на сердце, сосуды или нервную систему) и опосредованное действие яда, связанное с различными метаболическими нарушениями (гипоксия, ацидоз, электролитные расстройства).

ЭКГ мониторинг пострадавших при отравлении как известными, так и неизвестными ядами должен быть обязательным исследованием и начинаться как можно раньше в связи со скоротечностью ургентных аритмий.

По-нашему мнению, результаты, проведенного исследования могут иметь практическое значение для алгоритма и объема определения мер различных видов медицинской помощи при отравлениях веществами исследуемых классов.

Об авторах

Евгений Геннадьевич Кручинин

Государственный научно-исследовательский испытательный институт военной медицины Министерства обороны Российской Федерации

Автор, ответственный за переписку.
Email: Kruchinin81John@yandex.ru

канд. мед. наук, начальник научно-исследовательского испытательного отдела научно-исследовательского испытательного центра

Россия, Санкт-Петербург

Вадим Александрович Мясников

Государственный научно-исследовательский испытательный институт военной медицины Министерства обороны Российской Федерации

Email: Barsukvad@mail.ru

канд. мед. наук, начальник научно-исследовательского испытательного центра

Россия, Санкт-Петербург

Михаил Александрович Тюнин

Государственный научно-исследовательский испытательный институт военной медицины Министерства обороны Российской Федерации

Email: Tuynin84@yandex.ru

канд. мед. наук, заместитель начальника научно-исследовательского испытательного центра

Россия, Санкт-Петербург

Анатолий Анатольевич Eльцов

Государственный научно-исследовательский испытательный институт военной медицины Министерства обороны Российской Федерации

Email: Chedry93@gmail.com

научный сотрудник научно-исследовательского испытательного отдела научно-исследовательского испытательного центра

Россия, Санкт-Петербург

Надежда Сергеевна Юдина

Государственный научно-исследовательский испытательный институт военной медицины Министерства обороны Российской Федерации

Email: Electrolyzer@yandex.ru
SPIN-код: 1915-2194

научный сотрудник научно-исследовательского испытательного отдела

Россия, Санкт-Петербург

Иван Владимирович Перелыгин

Национальный государственный университет физической культуры, спорта и здоровья имени П.Ф. Лесгафта

Email: primass@inbox.ru

студент

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы