Особенности фармакогенетики карбамазепина и наиболее частые нежелательные лекарственные реакции на фоне его применения (обзор литературы)

Полный текст

Карбамазепин (C₁₅H₁₂N₂O) — это производное дибензазепина, которое применяется при лечении эпилепсии, невралгии тройничного нерва и психических расстройств [1]. Карбамазепин был открыт в 1953 г. химиком Вальтером Шиндлером в лаборатории «J.R. Geigy AG» (в настоящее время подразделение компании «Novartis») в Базеле, Швейцария [2], а в 1960 г. карбамазепин был зарегистрирован в качестве препарата, причем его антиэпилептические свойства были выявлены позже. К основному спектру эффектов карбамазепина относятся противосудорожный, нормотимический и слабый седативный [3].

Карбамазепин липофилен и слабо растворим в воде, чаще всего его назначают внутрь в форме таблеток, капсул и суспензии, также выпускается в форме суппозиториев. При этом скорость его абсорбции высока при приеме в форме жевательных таблеток или суспензии, и низкая — при приеме капсул или таблеток с пролонгированным высвобождением [4]. Максимальный уровень концентрации в плазме достигается в течение 2 ч после приема карбамазепина внутрь в форме суспензии, и через 12 ч — при приеме внутрь в таблетированной форме [5]. Равновесных концентраций карбамазепина в плазме достигается спустя 5–7 дней лечения; терапевтический диапазон концентраций для контроля эпилептического синдрома составляет 4–12 мкг/мл [6]. Карбамазепин на 70–80 % связывается с белками плазмы [7] и почти полностью метаболизируется в печени [8]. Период полувыведения после приема разовой пероральной дозы карбамазепина составляет 25–65 ч (в среднем около 36 ч), а после повторного приема зависит от длительности лечения и составляет от 12 до 24 ч вследствие аутоиндукции метаболизма монооксигеназной системы печени [7, 9]. После однократного приема внутрь 400 мг карбамазепина 72 % принятой дозы выводится с мочой и 28 % с калом, при этом 2 % принятой дозы выводятся с мочой в виде неизмененного карбамазепина, а около 1 % — в виде карбамазепин-10,11-эпоксида [9].

Метаболизм карбамазепина осуществляется главным образом по эпоксидному пути в печени, при этом образуется активный метаболит карбамазепин-10,11-эпоксид и неактивный конъюгат с глюкуроновой кислотой [9, 10]. Карбамазепин-10,11-эпоксид также проявляет собственную противосудорожную активность и обладает потенциальной токсичностью. Этот метаболит определяется в крови, спинномозговой жидкости и мозге пациентов, получавших карбамазепин [11]. Образование карбамазепин-10,11-эпоксида катализируется преимущественно ферментом CYP3A4, однако, по данным литературы, в этой реакции также участвуют CYP2C8 и CYP3A5 [1, 12]. Карбамазепин-10,11-эпоксид метаболизируется до неактивной водорастворимой молекулы карбамазепин-10,11-транс-дигидродиола, выводящегося с мочой, при участии уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы UGT2B7 и микросомальной эпоксидгидролазы EPHX1 [5, 6]. Менее значимые метаболические пути карбамазепина — гидроксилирование кольца с образованием 2- и 3-гидроксикарбамазепина [6]. При этом основными ферментами, катализирующими образование 3-гидроксикарбамазепина, становятся CYP2B6, CYP3A4 и CYP2A6, а также, в меньшей степени, CYP1A2 [1, 4]. Наконец, около 15 % карбамазепина подвергается глюкуронированию уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазой UGT2B7 [6].

В исследованиях показано, что разные значения соотношений концентраций карбамазепина и его метаболитов (эпоксида и диола) отражают разную скорость индивидуального метаболизма [13]. Установлено, что чем выше значения метаболических отношений, то есть чем выше индивидуальная скорость метаболизма, тем ниже ожидаемый эффект терапии. Таким образом, определение фармакокинетических показателей позволяет прогнозировать эффективность карбамазепина уже на 4-й неделе терапии по завершении процесса аутоиндукции печеночных ферментов [13].

ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОГЕНЕТИКИ КАРБАМАЗЕПИНА

Обобщенная информация о наиболее распространенных полиморфизмах генов, вовлеченных в метаболизм карбамазепина, и их влиянии на его фармакокинетику представлена в табл. 1.

 

Таблица 1. Полиморфизмы генов, вовлеченных в метаболизм карбамазепина, и их влияние на его фармакокинетику

Ген	Полиморфизм	Эффекты
EPHX1	337T>C (rs1051740)	Повышение уровня карбамазепин-10,11-эпоксида. Увеличение частоты возникновения кожных НЛР. Увеличение частоты возникновения серьезных НЛР
	416A>G (rs2234922)	Снижение уровня карбамазепин-10,11-диола
CYP3A4	*22 (rs35599367)	Снижение активности фермента
CYP3A5	*3 (rs776746)	Данные отсутствуют
	*3/*3	Повышение плазменной концентрации. Снижение клиренса. Повышенная токсичность
CYP2C19	*2 (rs4244285) *3 (rs4986893)	Повышение вероятности возникновения синдрома Стивенса – Джонсона и синдрома Лайелла
CYP2C8	*3 (rs11572080)	Повышение сывороточной концентрации

 

Ген EPHX1 полиморфен, локализован на хромосоме 1 в локусе 1q42.1 и состоит из 9 экзонов и 8 интронов [14]. Два наиболее распространенных полиморфизма данного гена влияют на активность фермента EPHX1 и уровни карбамазепина в плазме [12]. Первый из двух наиболее значимых аллельных вариантов гена EPHX1 представляет собой замену цитозина на тимин в экзоне 3 гена (337T>C, rs1051740), приводящую к аминокислотной замене тирозина на гистидин в положении 113 белка (Tyr113His), что коррелирует со снижением активности фермента EPHX1 [15]. Второй аллельный вариант представляет собой однонуклеотидную замену в экзоне 4 (416A>G, rs2234922), приводящую к замене гистидина на аргинин в положении 139 полипептида (His139Arg), что сопряжено с повышением активности EPHX1 на 25 % [15]. Соотношение концентраций метаболитов карбамазепина (диол : эпоксид) рассматривается как чувствительный индикатор каталитической активности [12]. Показано, что полиморфизм rs1051740 связан с более высокими значениями отношения диол : эпоксид, а полиморфизм rs234922 — с более низкими значениями отношения [16]. Носительство генотипа CC полиморфизма rs1051740 ассоциировано с повышением уровня карбамазепин-10,11-эпоксида по сравнению с носителями генотипов TT и CT+TT [17]. По данным опубликованного в 2019 г. метаанализа, генотип GG полиморфизма rs2234922 сопряжен со снижением концентрации карбамазепин-10,11-транс-дигидродиола в сыворотке и пониженными значениями отношения диол : эпоксид [18]. Кроме того, носительство аллеля C и диплотипа C-G полиморфизма 337T>C могут играть важную роль в повышении риска развития нежелательных лекарственных реакций (НЛР), таких как синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, за счет увеличения концентрации карбамазепин-10,11-эпоксида у пациентов с эпилепсией [19].

Полиморфизм CYP3A4*22 (rs35599367) в значительной степени связан с более низкими значениями отношения диол : эпоксид и с меньшей активностью изофермента, что обусловливает различия в значениях скорости индивидуального метаболизма карбамазепина [20]. Однако в литературе встречаются противоречивые данные о влиянии этих полиморфизмов на фармакокинетику карбамазепина. При сравнении уровней карбамазепин-10,11-эпоксида в сыворотке крови спустя 4 ч после введения лекарства не было обнаружено статистически значимой разницы между носителями генотипов CC, CT и TT по полиморфному маркеру 337T>C (rs1051740) гена EPHX1. Аналогичным образом, не было выявлено различий в сывороточных уровнях карбамазепин-10,11-эпоксида между носителями генотипов AA и AG по полиморфному маркеру 416A>G (rs2234922) гена EPHX1, а также носителями генотипов CC и CT по полиморфному маркеру CYP3A4*22. Влияние полиморфизмов генов EPHX1 и CYP3A4 на метаболизм карбамазепина все еще исследуется [12, 21].

Изоферменты CYP3A4 и CYP3A5 обладают сходной структурой и субстратной специфичностью. Ген CYP3A5 высокополиморфен и носительство полиморфизма CYP3A5*3 (6986A> G, rs776746), наиболее распространенного нефункционального варианта, влияет на концентрацию карбамазепина в плазме [22]. У пациентов-носителей генотипа CYP3A5*3/*3 отмечались значительно более высокие уровни плазменной концентрации карбамазепина по сравнению с носителями генотипов CYP3A5*1/*1 или CYP3A5*1/*3. У гомозигот CYP3A5*3/*3 обнаруживается потребность в более низких дозировках карбамазепина и более низкие значения его клиренса по сравнению с гетерозиготами CYP3A5*1/*3 [23, 24]. Функциональные полиморфизмы CYP3A5 также играют важную роль в поддержании равновесной концентрации карбамазепина, следовательно, они могут быть непосредственно связаны с токсичностью лекарства [12]. Действительно, у пациентов-гомозигот CYP3A5*3/*3 часто отмечались проявления токсичности карбамазепина, а также более длительный период его полураспада и более низкая скорость клиренса по сравнению с носителями «дикого» генотипа [25]. Однако в литературе встречаются противоречивые данные, касающиеся влияния полиморфизмов гена CYP3A5 на метаболизм карбамазепина. В ряде исследований сообщалось, что у пациентов с разными генотипами CYP3A5 не выявлялось существенных различий с точки зрения требований к дозировке карбамазепина, его нормализованных по дозе плазменных концентраций и клиренса. Кроме того, у афроамериканцев-носителей CYP3A5*3/*3 отмечался более длительный период полураспада карбамазепина по сравнению с носителями CYP3A5*1/*1 или CYP3A5*1/*3, но эта разница не была значительной у представителей европеоидной расы. Таким образом, клиническое влияние генотипов CYP3A5*3 на показатели фармакокинетики карбамазепина требует дальнейшего изучения [26–28].

Как сказано выше, карбамазепин и его основной активный метаболит карбамазепин-10,11-эпоксид подвергаются глюкуронированию ферментом UGT2B7. В исследовании, проведенном с участием 62 пациентов с эпилепсией, получавших карбамазепин в качестве монотерапии, было продемонстрировано, что полиморфизм UGT2B7*2 (802C>T, rs7439366) оказывает влияние на уровни равновесной концентрации карбамазепина [29]. У пациентов-носителей UGT2B7*2 была выявлена значимая корреляция между уровнями концентрации карбамазепина и дозой препарата. У пациентов с генотипами UGT2B7*1/*2 и *2*/2 наблюдались более низкие нормализованные концентрации карбамазепина и потребность в более высоких дозировках препарата, чем у носителей «дикого» генотипа. Кроме того, было показано, что полиморфизм UGT2B7*3 (211G>T, rs12233719) не влияет на уровень равновесной концентрации карбамазепина. Напротив, другие исследования не выявили какой-либо взаимосвязи между полиморфизмами UGT2B7 и уровнями концентрации карбамазепина [30, 31].

Дальнейшая биоактивация карбамазепина зависит от фермента CYP2C19, а образование 3-гидроксикарбамазепина катализируется CYP1A2*1F (–163C>A, rs762551) [12]. Полиморфизм –163C>A гена CYP1A2 следует рассматривать как предиктор клиренса карбамазепина [32]. Носительство полиморфных вариантов CYP2C19*2 (681G>A, rs4244285) и CYP2C19*3 (636G>A, rs4986893) сопряжено с предрасположенностью к синдрому Стивенса – Джонсона и токсическому эпидермальному некролизу после приема карбамазепина, а отсутствие полиморфизма CYP3A5*3 (rs776746) может выступать защитным фактором [33, 34].

Фермент CYP2C8 способствует превращению карбамазепина в его активный метаболит карбамазепин-10,11-эпоксид, хотя и не является основным ферментом, участвующим в этом пути. Полиморфизмы гена CYP2C8 могут частично объяснить различия в выраженности ответа на терапию карбамазепином у разных людей. Например, у европеоидов вариант CYP2C8*3 (416G>A, rs11572080) часто ассоциирован со снижением активности фермента и повышенными концентрациями карбамазепина в сыворотке. Большое значение имеет редкий полиморфный вариант CYP2C8*5 (475delA, rs72558196), носительство которого приводит к синтезу неактивного фермента [35].

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ НА ФОНЕ ПРИЕМА КАРБАМАЗЕПИНА

Хотя карбамазепин считается одним из наиболее хорошо переносимых антиконвульсантов, его применение сопряжено с развитием ряда НЛР. На сегодняшний день установлено, что метаболизм карбамазепина играет важную роль в возникновении НЛР. Повышение уровня карбамазепина или его метаболитов в плазме крови может привести к токсическим эффектам. Было высказано предположение, что карбамазепин-10,11-эпоксид, основной метаболит карбамазепина, отвечает за возникновение многих НЛР, таких как агранулоцитоз, реакции гиперчувствительности и гепатотоксичность [36]. Типичные НЛР, возникающие при приеме карбамазепина, — сонливость, головокружение, головные боли и мигрени, нарушение координации движений, тошнота, нечеткость или двоение в глазах [37].

Нежелательные лекарственные реакции типа А

К наиболее распространенным НЛР типа А на фоне приема карбамазепина относят гипонатриемию и когнитивные нарушения [36].

Гипонатриемия — это состояние, при котором концентрация ионов натрия в плазме крови составляет менее 135 ммоль/л [38]. По данным исследований, карбамазепин вызывает гипонатриемию у половины пациентов с эпилепсией [36]. Эта НЛР часто считается бессимптомной, но она может привести к возникновению симптомов, варьирующихся от шаткости походки и легкой спутанности до судорог и комы [39]. Исследователи высказывают предположение, что гипонатриемия может быть причиной наиболее часто возникающих на фоне приема карбамазепина НЛР (тошноты, головной боли и головокружения) [36]. Основными механизмами, лежащими в основе лекарственно-индуцированной гипонатриемии, возникающей на фоне применения карбамазепина, являются индукция синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона, стимуляция рецепторов окситоцина и нарушение экспрессии аквапорина-2 [38].

Когнитивные нарушения. Терапия карбамазепином вызывает изменения в процессах возбуждения и торможения в центральной нервной системе, которые могут привести к возникновению когнитивных и поведенческих расстройств. При этом важно учитывать, что у пациентов с эпилепсией в целом отмечается высокая распространенность когнитивных нарушений [40], а у пациентов с зависимостью от алкоголя, перенесших генерализованный тонико-клонический приступ, они проявляются нарушениями памяти, снижением концентрации внимания, способностей к вербальному и невербальному абстрагированию и обучению [41]. Применение карбамазепина сопряжено с различными расстройствами со стороны когнитивной и психомоторной сферы, особенно в доменах внимания и языка [42]: снижением внимания и скорости обработки информации, пагубным влиянием на память и выполнением арифметических вычислений [43, 44]. Исследователями было высказано предположение, что карбамазепин вызывает когнитивные нарушения чаще, чем ламотриджин, тиагабин, окскарбазепин и эсликарбазепина ацетат [45–47], но реже, чем топирамат и фенитоин [48]. Нежелательные реакции со стороны когнитивной сферы могут оказывать негативное влияние на переносимость лечения и комплаентность, а также могут в значительной мере влиять на повседневную деятельность и качество жизни пациентов [36].

Нежелательные лекарственные реакции типа B

Наибольшая частота НЛР типа B при приеме карбамазепина связана с различными проявлениями на кожном покрове, гепатотоксичностью и гематологическими НЛР [36].

НЛР со стороны кожного покрова. Существует несколько гипотез, объясняющих механизм развития НЛР данной разновидности. Считается, что карбамазепин связывается непосредственно с рецепторами клеток иммунной системы, в частности Т-клеточными рецепторами (TCR) и HLA. Репертуар TCR важен, так как для распознавания карбамазепина требуется наличие определенных клонотипов, а различные аллели HLA, такие как HLA-B*15:02, содержат остатки для связывания карбамазепина [49, 50]. Кроме того, механизм развития НЛР со стороны кожи при приеме карбамазепина связан с его биотрансформацией в токсичные промежуточные метаболиты, такие как карбамазепин-10,11-эпоксид, и их последующим связыванием с клеточными белками [51].

По данным литературы, у 16 % пациентов, получающих противоэпилептические препараты, возникают кожные реакции, и в 1 : 10 000 случаев развиваются тяжелые НЛР со стороны кожного покрова [36]. Противоэпилептические препараты с ароматическими кольцевыми структурами в своем составе являются наиболее частыми индукторами НЛР со стороны кожи. Относительный риск их возникновения варьирует у разных препаратов: так, считается, что для карбамазепина этот показатель составляет 11 %, что выше, чем риск, сопряженный с приемом фенитоина, фенобарбитала и вальпроевой кислоты [52]. Корейское исследование, основанное на данных, полученных от системы медицинского страхования, показало, что использование карбамазепина было сопряжено с почти десятикратным увеличением частоты возникновения тяжелых НЛР со стороны кожного покрова [53]. Аналогичным образом, по данным многонационального исследования «случай – контроль», проведенного в Европе в период с 1997 по 2001 г., многофакторный риск возникновения тяжелых НЛР со стороны кожи, вызванных приемом карбамазепина, составил 72 [95 % доверительный интервал (ДИ) 23–225], что представляет собой наиболее высокий уровень риска по сравнению с другими распространенными лекарствами, вызывающими развитие тяжелых кожных НЛР, такими как аллопуринол, фенитоин, фенобарбитал, оксикам и противомикробные лекарственные средства [54]. Кроме того, риск возникновения НЛР со стороны кожного покрова, индуцированных приемом карбамазепина, увеличивается с возрастом. В контролируемом исследовании с участием пожилых пациентов с впервые выявленной эпилепсией 19 % пациентов, получавших карбамазепин, прекратили лечение из-за кожных высыпаний, несмотря на использование низких доз лекарственного средства (100 мг/сут) в течение первых двух недель [55].

Существует несколько типов реакций гиперчувствительности, которые приводят к возникновению НЛР со стороны кожи. Некоторые из них могут быть тяжелыми и опасными для жизни, такие как синдром Стивенса – Джонсона, реакция на лекарства с эозинофилией и системными симптомами (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms — DRESS) и синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), в то время как в других случаях эти реакции могут протекать в легкой форме и исчезают в течение нескольких дней: эта группа включает в себя наиболее распространенные формы кожных НЛР, такие как пятнисто-папулезная экзантема [51]. Клинические особенности различных подтипов НЛР со стороны кожного покрова, вызванных приемом карбамазепина, представлены в табл. 2. Среди этих подтипов DRESS-синдром обладает широким спектром клинических особенностей и имеет большое значение для врачей: в частности, при приеме карбамазепина продолжительность латентного периода до возникновения клинических проявлений DRESS-синдрома составляет от 2 до 6 нед. Карбамазепин — одним из наиболее распространенных противоэпилептических препаратов-индукторов DRESS-синдрома после фенитоина и фенобарбитала [56]. Результаты проведенных ретроспективных исследований показали, что карбамазепин становится причиной развития 5–20 % случаев DRESS-синдрома [56, 57].

 

Таблица 2. Клинические проявления различных подтипов нежелательные лекарственные реакций (НЛР) со стороны кожного покрова, вызванных приемом карбамазепина

Подтип НЛР	Степень тяжести	Время возникновения после начала приема карбамазепина	Клинические проявления
Пятнисто-папулезная экзантема	Легкая	3–14 дней	Поражения в виде эритематозной пятнисто-папулезной сыпи, которая появляется на туловище и груди и может распространяться на конечности, слизистые оболочки и лицо. Часто отмечаются кожный зуд и лихорадка <38,5 °C. Разрешается в течение 10 дней
Синдром гиперчувствительности	Средняя	2–6 недель	У 87 % пациентов наблюдаются лихорадка и сыпь, у 75 % развивается лимфаденопатия. Изредка возникают атипичная лимфоидная гиперплазия и псевдолимфома. Некоторые из случаев разрешаются при отмене препарата
DRESS-синдром	Тяжелая	>14 дней	Эозинофилия, распространенная сыпь (часто экзантемная), лихорадка >38,5 °C, лимфаденопатия, вовлечение как минимум одного внутреннего органа: печени (в >80 % случаев), почек, мышц, легких, сердца и/или поджелудочной железы
Синдром Стивенса – Джонсона и синдром Лайелла	Тяжелая	4–21 день	Первоначально сыпь может быть в форме пятнистой эритемы или экзантемы, затем в форме атипичных мишеневидных элементов, появляется симптом Никольского, на слизистых оболочках образуются пузыри и эрозии, лихорадка >38,5 °C. Когда общая площадь отслойки эпидермиса занимает не более 10 %, диагностируется синдром Стивенса – Джонсона, а когда превышает 30 % — синдром Лайелла. Смертность высокая у пациентов с синдромом Лайелла (30 %) и ниже с синдромом Стивенса – Джонсона (5 %)

 

Если предполагается, что карбамазепин становится причиной возникновения НЛР со стороны кожного покрова, следует немедленно прекратить прием препарата [51]. Пациенты с тяжелыми кожными НЛР должны быть госпитализированы для проведения симптоматической и поддерживающей терапии; в частности, пациентам с синдромом Стивенса – Джонсона / синдромом Лайелла целесообразно проходить лечение в ожоговых отделениях для обеспечения адекватного ухода за ранами, гидратации, питания, профилактики инфекций и других осложнений [58]. Для лечения НЛР со стороны кожного покрова, вызванных приемом карбамазепина, также назначают кортикостероиды, иммуноглобулины, иммунодепрессанты и антигистаминные средства [51].

Гепатотоксичность. Проведенные исследования показывают, что у 1–22 % пациентов отмечается временное повышение уровней аминотрансфераз в биохимическом анализе крови на фоне применения карбамазепина, которое обычно носит доброкачественный характер и самопроизвольно разрешается даже при продолжении приема лекарства в той же дозе [59]. У большинства пациентов, получающих карбамазепин, также отмечается повышение уровней гамма-глютамилтранспептидазы от легкой до умеренной степени. Клинически выраженное повреждение печени вследствие приема карбамазепина встречается редко, однако его последствия могут быть чрезвычайно серьезными, приводя к смерти или трансплантации печени по причине острой печеночной недостаточности [60]. Согласно литературным данным, при развитии гепатотоксичности метаболит карбамазепина выступает в роли гаптена, вызывая иммунное поражение тканей в местах его образования, включая печень [61, 62]. Типичные симптомы серьезного повреждения печени, вызванного применением карбамазепина, такие как лихорадка, тошнота, общее недомогание и боли в правом подреберье, разрешаются в течение нескольких дней после прекращения приема лекарства. Нормализация уровня ферментов печени обычно происходит в течение 4 нед. [63].

Гематологические НЛР. Тяжелые гематологические нарушения, связанные с применением карбамазепина, включают апластическую анемию, агранулоцитоз и панцитопению и возникают с частотой от 1 : 38 000 до 1 : 10 800 [64]. Апластическая анемия характеризуется панцитопенией периферической крови и гипоцеллюлярным костным мозгом. Согласно Клиническим рекомендациям по диагностике и лечению апластической анемии в редакции 2019 г. к критериям диагноза относятся: 1) трехростковая цитопения: анемия (гемоглобин <110 г/л), гранулоцитопения (гранулоциты <2,0 · 10⁹/л), тромбоцитопения (тромбоциты <100 · 10⁹/л); 2) уменьшение клеточности костного мозга <25 % (по отношению к возрастной норме) или клеточность >25 %, но <50 % при содержании миелоидных элементов (то есть исключая лимфоциты и плазматические клетки) <30 % и отсутствие мегакариоцитов по данным пунктата костного мозга (стернальная пункция); 3) аплазия костного мозга (преобладание жирового костного мозга) в биоптате подвздошной кости (билатеральная трепанобиопсия) [65]. Хотя апластическая анемия развивается редко, она считается одним из наиболее опасных осложнений медикаментозного лечения с уровнем смертности 10 % [66]. Карбамазепин — один из наиболее распространенных противоэпилептических препаратов, вызывающих развитие лекарственно-индуцированной апластической анемии [36]. Результаты ретроспективного исследования «случай – контроль» показали, что применение противоэпилептических препаратов, в частности карбамазепина и вальпроевой кислоты, сопряжено с девятикратным увеличением риска апластической анемии [67].

Агранулоцитоз и истинная эритроцитарная аплазия являются другими редкими, но серьезными гематологическими НЛР, индуцированными приемом карбамазепина. Агранулоцитоз на фоне приема карбамазепина может развиться в течение 7 дней после начала лечения, а через 1 мес. после прекращения приема лекарства количество нейтрофилов должно достигать значений >1,5 · 10⁹/л [68]. Истинная эритроцитарная аплазия встречается крайне редко и развивается преимущественно через несколько месяцев (2–7 мес.) после начала терапии карбамазепином [36].

Нежелательные лекарственные реакции типа C

К наиболее распространенным НЛР типа C, возникающим на фоне приема карбамазепина, относят НЛР со стороны костно-мышечной системы, а также нарушения слуха и вестибулярная дисфункция [36].

НЛР со стороны костно-мышечной системы. Согласно опубликованным данным, одним из механизмов развития НЛР со стороны костно-мышечной системы на фоне приема карбамазепина является индукция ферментов системы цитохрома P450, приводящая к ускорению катаболизма витамина D до полярных неактивных метаболитов и уменьшению количества активных форм витамина D [69], которые необходимы для роста и ремоделирования костей, а также для всасывания кальция из кишечника [70]. Другие возможные механизмы предполагают прямое воздействие противоэпилептических препаратов на костные клетки, включая интерференцию роста остеобластов и ингибирование секреции кальцитонина [71, 72].

Большинство НЛР со стороны костно-мышечной системы, индуцированных приемом карбамазепина, остаются субклиническими и могут клинически проявиться спустя годы [70]. Однако в исследованиях установлено, что среди взрослых пациентов с эпилепсией распространенность сниженной минеральной плотности костной ткани составляет 80 %, остеопении — 48,2 %, остеопороза — 31,8 % [73]. Кроме того, сообщалось о значительном увеличении риска переломов среди пациентов, получавших противоэпилептические препараты, причем он выше для фенитоина [отношение шансов (OШ) = 1,91; 95 % ДИ 1,58–2,30] и карбамазепина (OШ = 1,81; 95 % ДИ = 1,46–2,23), чем для габапентина, клоназепама и фенобарбитала (OШ < 1,60) [74].

Нарушения слуха и вестибулярная дисфункция. В некоторых работах приведены случаи обратимой или необратимой потери слуха на фоне применения противоэпилептических препаратов, включая вальпроат, вигабатрин, габапентин, окскарбазепин и карбамазепин. Кроме того, с лечением карбамазепином и окскарбазепином сопряжены нарушения восприятия музыкальных звуков [75, 76]. Некоторые распространенные НЛР, индуцированные приемом карбамазепина, такие как головокружение, атаксия, нарушения равновесия и нистагм, можно рассматривать как проявления токсического воздействия лекарственного средства на мозжечок, а также на центральную и периферическую вестибулярные системы [76].

Точные механизмы развития нарушений слуха и вестибулярной дисфункции на фоне терапии различными противоэпилептическими препаратами до сих пор неизвестны. Вероятно, эти НЛР обусловлены снижением проводимости в путях центральной нервной системы (слуховые и вестибулярные проводящие пути), включая блокирование чувствительных к напряжение натриевых каналов [76].

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией. Вклад каждого автора: В.Ю. Скрябин, М.С. Застрожин, Е.А. Брюн — написание статьи, анализ данных; Д.А. Сычев — рецензирование статьи, разработка общей концепции.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

ADDITIONAL INFORMATION

Authors contribution. Thereby, all authors made a substantial contribution to the conception of the study, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the article, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the study. The contribution of each author: V.Yu. Skryabin, M.S. Zastrozhin, E.A. Brun — manuscript drafting, writing and pilot data analyses; D.A. Sychev — paper reconceptualization and general concept discussion

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Об авторах

Валентин Юрьевич Скрябин

Московский научно-практический центр наркологии Департамента здравоохранения; Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования

Email: sardonios@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4942-8556
SPIN-код: 4895-5285
Scopus Author ID: 57204416163

канд. мед. наук, заведующий филиалом, доцент кафедры наркологии

Россия, 109390, Москва, Люблинская ул., д. 37/1; Москва

Михаил Сергеевич Застрожин

Московский научно-практический центр наркологии Департамента здравоохранения;
Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования; Университет Калифорнии

Email: m.s.zastrozhin@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3964-9726

д-р мед. наук, доцент, руководитель лаборатории генетики и фундаментальных исследований, доцент кафедры наркологии

Россия, 109390, Москва, Люблинская ул., д. 37/1; Москва; Сан-Франциско, Калифорния, (США)

Евгений Алексеевич Брюн

Московский научно-практический центр наркологии Департамента здравоохранения;
Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования

Email: e.a.bryun.mnpcn@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-8366-9732

д-р. мед. наук, профессор, президент Академии, заведующий кафедрой наркологии

Россия, 109390, Москва, Люблинская ул., д. 37/1; Москва

Дмитрий Алексеевич Сычев

Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования

Автор, ответственный за переписку.
Email: d.a.sychev.rmapo@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-4496-3680

академик РАН, д-р мед. наук, профессор, ректор, заведующий кафедрой клинической фармакологии

Россия, 109390, Москва, Люблинская ул., д. 37/1

Список литературы