The impact of the new derivative of nicotinic acid with anti-hypoxic activity on the functions of the central nervous system

Cover Page

Abstract


The aim of the work was to study the effect of the complex compound of nicotine acid with antihypoxic activity under the code πQ-1043 on the function of the central nervous system. The experiments were performed on male mice of the SHR line. Influence of the compound on the function of the central nervous system was evaluated in the tests “open field”, conditioned-defense reflex of avoidance and corazole seizures. It was found that the compound πQ-1043 at a dose of 25 mg/kg increases emotional reactivity and reduces the coefficient of mobility of mice in the “open field” test, increases the latent time of the conditionally defensive reflex of avoidance, inhibits the development of seizures and increases the life expectancy of animals after administration of corazole. Such changes in the studied parameters indicate that the compound πQ-1043 has a depressing effect on the central nervous system function. It is assumed that the identified effect may be one of the components in the mechanism of antihypoxic action of the compound.


Full Text

ВВЕДЕНИЕ

В последние годы в медицинскую практику активно внедряются лекарственные препараты с антигипоксическими свойствами [15, 19]. Метаболические корректоры гипоксии применяют при многих заболеваниях, в генезе которых присутствуют состояния гипоксии и ишемии [7, 8, 14]. Поиск эффективных антигипоксантов продолжается среди как природных соединений, так и различных химических производных с учетом возможных мишеней действия потенциальных лекарственных веществ [2, 3, 10]. Одно из перспективных направлений по разработке лекарственных веществ с антигипоксической активностью — их поиск в ряду комплексных соединений биометаллов с природными органическими лигандами или их химическими модификациями [9, 12].

В проведенных нами ранее опытах установлено, что новое цинксодержащее производное никотиновой кислоты под шифром πQ-1043 оказывает выраженное антигипоксическое действие на моделях острой гипоксии [1]. По влиянию на продолжительность жизни экспериментальных животных в условиях острой гипоксии соединение превосходит эффекты известных антигипоксантов (мексидол, этомерзол, гипоксен, натрия оксибутират). Данное соединение представляет интерес для дальнейшего экспериментального исследования в качестве потенциального антигипоксанта, включая изучение возможного механизма антигипоксического действия. Известно, что некоторые антигипоксанты изменяют функциональную активность центральной нервной системы (ЦНС), за счет чего повышают устойчивость к гипоксии. Для выяснения возможного механизма антигипоксического действия нового химического соединения под шифром πQ-1043 нами изучено его влияние на деятельность ЦНС лабораторных животных.

Цель исследования — изучить влияние антигипоксанта под лабораторным шифром πQ-1043 на функциональное состояние ЦНС в тестах «открытое поле», условно-оборонительный рефлекс избегания и коразоловые судороги.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Опыты проведены на 62 белых мышах самцах линии SHR (22–25 г), доставленных из питомника «Андреевка» ФГБУН «НЦБМТ» Федерального медико-биологического агентства России. Эксперименты проводили через 12–15 дней после адаптации животных в виварии. В подопытную и контрольную группы подбирали лабораторных животных одинаковой массы. Все исследования проводили в соответствии с требованиями Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и иных научных целей (Страсбург, 1996), правилами лабораторной практики (приказ Минсоцразвития РФ от 23.08.2010 № 708н «Об утверждении Правил лабораторной практики»), методическими рекомендациями по проведению доклинических исследований [17].

Исследовано новое цинксодержащее производное никотиновой кислоты под лабораторным шифром πQ-1043 (бисникотинатоцинк(II)), впервые синтезированное доктором химических наук Э.А. Парфеновым в опытно-наработочной лаборатории ФГБУ НМИЦ онкологии имени Н.Н. Блохина Минздрава России. Исследуемое соединение вводили однократно внутрибрюшинно за 1 час до начала регистрации поведения животных в модельных условиях в дозе 25 мг/кг (эффективная доза на моделях острой гипоксии). Животные контрольных групп тем же путем и в те же сроки получали равный объем воды для инъекций.

Индивидуальное поведение мышей по тесту «открытое поле» изучали по методике В.П. Пошивалова [16]. «Открытое поле» представляет собой ящик из фанеры размером 40 × 40 × 40 см, окрашенный в белый цвет. Дно расчерчено на 16 равных квадратов с круглыми отверстиями диаметром 3 см («норками») в центре каждого. Фиксированное освещение в нашем эксперименте не использовалось, что позволило минимизировать внешнее влияние на результаты эксперимента и сохранить естественный ритм активности животных. Поведение животных контрольной и подопытной групп изучали индивидуально. Мышь помещали в левый угол «поля» и в течение 4 мин регистрировали элементы свободного поведения (паттерны).

В индивидуальном поведении животных выделяли ряд визуально идентифицируемых двигательных актов и поз (паттернов).

  1. Подвижные паттерны:

Н — «заглядывание в норку» — отверстие в полу камеры;

Днм — «движение на месте», т. е. изменение координат головы и корпуса в пределах условной окружности, центром которой являются задние конечности животного, их координаты существенно не меняются;

О — «обнюхивание», т. е. принюхивание и поворот головы без существенных изменений координат тела в вертикальной и горизонтальной плоскости;

П — «перемещение», т. е. поступательное перемещение тела в горизонтальной плоскости;

Вс — «вертикальная стойка на задних лапах»;

Су — «стойка с упором», т. е. вертикальная стойка на задних лапах с упором передними в стенку вольера;

Г — «груминг», все разновидности данной реакции, заключающиеся главным образом в вылизывании и почесывании.

  1. Неподвижные паттерны:

С — «сидит»;

Ф — «фризинг», или «замирание», неподвижность рассматривали как симптом страха.

В дальнейшем рассчитывали объем паттернов поведения (доля данного паттерна среди других с учетом длительности эксперимента), вероятность перехода одних паттернов поведения в другие. Для наглядности и удобства анализа результаты опытов представляли в виде граф-структур поведения мышей контрольной и подопытных групп [18]. В граф-структурах приняты следующие обозначения степени вероятности:

р < 0,1 — не обозначали;

0,1 < р < 0,3 —

0,3 < р < 0,5 —

0,5 < р

 

Изменение толщины линии, их появление или исчезновение может быть использовано как дополнительный критерий в оценке индивидуального поведения животных.

Все элементы индивидуального поведения мышей объединили и систематизировали в четыре интегральные характеристики:

  1. Эмоциональная реактивность (ЭР), представляющая собой сумму неподвижных паттернов «сидит» и «фризинг» (ЭР = С + Ф).
  2. Эмоциональная тревожность (ЭТ), образующаяся из числа подвижных паттернов на месте: «движение на месте», «стойка с упором» и «вертикальная стойка» (ЭТ = Днм + Су + Вс).
  3. Ориентировочно-исследовательская активность (ОИА), состоящая из суммы активных паттернов «перемещение», «обнюхивание», «норка» (ОИА = П + О + Н);
  4. Коэффициент подвижности (КП) — отношение подвижного паттерна «перемещение» к сумме неподвижных паттернов «сидит» и «фризинг» (КП = П/С + Ф).

Условно-оборонительный рефлекс избегания у мышей изучали в стеклянной камере с электродным полом. Животных помещали на электродный пол камеры и через 1–2 мин одновременно на электродный пол подавали электрический ток (100 В) и включали звонок. Когда мышь прыгала на площадку камеры без тока, ток от электродного пола и звонка отключали. Затем делали перерыв на 3–5 мин. Если мышь в течение 10 с не прыгала на площадку без тока, ток и звонок отключали, и это учитывали как отсутствие условной реакции. С каждой мышью ежедневно в течение 15 дней выполняли по 5 сеансов. В опыт брали мышей, у которых был выработан прочный оборонительный рефлекс и латентное время составляло не более 3 с.

Противосудорожную активность изучали на модели судорог, вызванных подкожным введением коразола в дозе 125 мг/кг через 1 час после внутрибрюшинной инъекции исследуемого соединения. Учитывали время наступление судорог и продолжительность жизни мышей в минутах.

Статистическую обработку цифровых данных опытов проводили с помощью пакета стандартных компьютерных программ Statistica for Windows 6.0. Объем выборки составлял 8–12 животных для каждой группы. Вычисляли среднюю арифметическую величину (М) и ее ошибку (m). Для оценки достоверности различий двух сравниваемых величин применяли t-критерий Стьюдента [4].

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Под воздействием πQ-1043 достоверно увеличивалось значение трех паттернов поведения мышей (табл. 1, рис. 1). Более выраженно увеличивался паттерн «груминг» (на 92 %) по сравнению с паттерном «норка» (на 59 %) и паттерном «сидит» (на 53 %).

 

Таблица 1. Влияние πQ-1043 (25 мг/кг) на объем и структуру поведения мышей по тесту «открытое поле» (n = 10)

Паттерн

поведения

Контроль

πQ-1043

абс.

абс.

% к контролю

р

Обнюхивание

131,5 ± 6,3

129,7 ± 5,1

99

0,5

Перемещение

36,6 ± 4,0

42,9 ± 4,3

117

0,5

Норка

32,5 ± 2,6

51,7 ± 3,1

159

0,001

Движение на месте

20,3 ± 2,5

21,0 ± 4,1

103

0,5

Сидит

5,5 ± 1,3

8,4 ± 1,4

153

0,001

Груминг

6,1 ± 1,5

11,7 ± 1,4

192

0,001

Стойка с упором

5,4 ± 1,3

4,4 ± 2,1

81

0,5

 

Рис. 1. Структура индивидуального поведения мышей по тесту «открытое поле»: А — контроль; Б — πQ-1043 (25 мг/кг), Г — «груминг», Днм — «движение на месте», О — «обнюхивание», П — «перемещение», С — «сидит», Су — «стойка с упором»

 

Под влиянием исследованного соединения изменился характер связей между элементами поведения (табл. 2, рис. 1). Исчезла связь между паттернами «обнюхивание» и «движение на месте», уменьшилась связь между паттернами «груминг» и «обнюхивание», упрочилась связь между паттернами «груминг» и «сидит», что может указывать на повышение чувства комфорта у животных.

Существуют две главные мотивации поведения мышей, помещенных в освещенное открытое пространство. Это рефлекс самосохранения, который проявляется эмоциональной реактивностью и обусловлен страхом перед незнакомой обстановкой, а также исследовательская реакция, которая проявляется при отсутствии видимой опасности и стимулирует ориентировочно-исследовательскую активность животных [5].

 

Таблица 2. Влияние πQ-1043 (25 мг/кг) на вероятность переходов одного паттерна поведения в другой по тесту «открытое поле»

Тип перехода

Контроль

πQ-1043

ОП

0,28

0,19

ОН

0,31

0,38

ОС

0,12

0,13

ОДнм

0,16

0,08

ПО

0,97

0,99

НП

0,35

0,31

НО

0,22

0,31

НДнм

0,11

0,05

СО

0,91

1,00

ДнмО

0,94

0,92

ГО

0,23

0,65

ГС

0,16

0,98

СуО

0,23

0,13

СуП

0,15

0

СуДнм

0,03

0

Примечание. Г — «груминг», Днм — «движение на месте», Н — «заглядывание в норку», О — «обнюхивание», П — «перемещение», С — «сидит», Су — «стойка с упором».

 

Через один час после введения πQ-1043 изменялись интегральные показатели индивидуального поведения мышей (табл. 3). У подопытных мышей увеличивалась эмоциональная реактивность (на 53 %) и уменьшался коэффициент подвижности (на 24 %). Эти изменения в поведении животных под влиянием соединения πQ-1043 можно рассматривать как уменьшение чувства тревоги и быструю адаптацию в новой обстановке.

 

Таблица 3. Влияние πQ-1043 (25 мг/кг) на основные показатели поведения мышей в «открытом поле»

Показатель

поведения

Контроль

πQ-1043

абс.

абс.

%

р

Эмоциональная

реактивность

5,5 ± 1,3

8,4 ± 1,4

153

0,001

Эмоциональная

тревожность

25,7 ± 2,2

25,4 ± 2,8

99

0,5

Ориентировочно-исследовательская активность

200,6 ± 5,8

224,3 ± 6,2

112

0,25

Коэффициент

подвижности

6,7 ± 1,1

5,1 ± 1,0

76

0,001

 

Результаты проведенных опытов свидетельствуют о том, что соединение под шифром πQ-1043 оказывает определенное влияние на функцию ЦНС и изменяет индивидуальное поведение мышей в тесте «открытое поле». Характер этих изменений позволяет предполагать о способности исследованного вещества уменьшать чувство тревоги и улучшать адаптацию животных к незнакомой обстановке.

Влияние πQ-1043 на условно-оборонительный рефлекс избегания у мышей оценивали после предварительной выработки стойкого оборонительного рефлекса у животных на условный раздражитель. За 1 час до помещения в камеру (модельные условия) подопытным мышам вводили исследуемое соединение, а контрольным — растворитель. Учитывали положительную реакцию и латентное время рефлекса на условный раздражитель.

У животных контрольной группы положительная реакция на условный раздражитель (звонок) отмечалась в 100 % случаев, а латентное время условнооборонительного рефлекса равнялось 1,40 ± 0,21 с (табл. 4).

 

Таблица 4. Влияние πQ-1043 (25 мг/кг) на условно-оборонительный рефлекс избегания у мышей

Группы животных

Доза,

мг/кг

Число

мышей

Положительная

реакция

Латентное время

рефлекса

абс.

%

р

с

%

р

Контроль

10

10

100

1,40 ± 0,21

100

πQ-1043

25

10

10

100

0,5

1,71 ± 0,11

122

0,001

 

Под влиянием πQ-1043 условно-оборонительный рефлекс проявлялся у всех опытных животных, т. е. соединение не влияло на положительную реакцию мышей на условный раздражитель, но увеличивало латентное время развития рефлекса. Так, латентное время рефлекса у подопытных мышей, которым вводили πQ-1043, увеличивалось на 22 %.

Следовательно, производное никотиновой кислоты πQ-1043 оказывает угнетающее влияние на скорость развития условного оборонительного рефлекса избегания. На наш взгляд, это может быть следствием усиления процессов торможения в высших структурах ЦНС. Но вышеперечисленные эффекты носили временный и обратимый характер. Спустя 24 ч после введения исследуемого соединения наблюдалось восстановление всех показателей условно-рефлекторной активности животных до уровня контроля.

Соединение πQ-1043 влияло на скорость развития судорог и продолжительность жизни мышей после введения коразола. У мышей контрольной группы коразоловые судороги развивались через 2,4 ± 0,2 мин, что согласуется с данными литературы. Соединение πQ-1043 увеличивало промежуток времени до появления судорог на 33 % и увеличивало продолжительность жизни мышей на 59 % (табл. 5).

 

Таблица 5. Влияние πQ-1043 (25 мг/кг) на время развития коразоловых судорог и продолжительность жизни мышей (n = 10)

Группы

животных

Время наступления

судорог

Продолжительность жизни

мышей

мин

%

р

мин

%

р

Контроль

2,4 ± 0,2

100

18,5 ± 1,1

100

πQ-1043

3,2 ± 0,3

133

0,05

29,4 ± 0,2

159

0,001

 

Приведенные результаты свидетельствуют, что введение соединения πQ-1043 достоверно увеличивает латентный период судорог и продолжительность жизни опытных мышей по сравнению с контрольной группой после введения коразола. Коразол, как известно, оказывает стимулирующее действие на двигательные центры головного и спинного мозга, повышает потребность мозга в кислороде. Возможно, противосудорожное действие изученного соединения связано со снижением потребления кислорода нервными клетками. Противосудорожной активностью обладают некоторые антигипоксанты, например натрия оксибутират и мексидол.

Таким образом, анализ результатов проведенных опытов свидетельствует о том, что комплексное цинксодержащее производное никотиновой кислоты под шифром πQ-1043 в дозе 25 мг/кг оказывает влияние на функцию ЦНС, что проявлялось изменением интегральных показателей индивидуального поведения мышей в тесте «открытое поле», угнетением скорости развития условно-оборонительного рефлекса избегания, торможением развития коразоловых судорог у мышей. Эти изменения свидетельствуют об угнетающем действии соединения на функцию ЦНС, что при острой гипоксии может являться одной из возможных составляющих многокомпонентного механизма антигипоксического действия [6]. Другой возможной компонентой антигипоксического действия может быть регулирующее влияние на процессы свободнорадикального окисления, что особенно актуально при ишемических состояниях [11, 13]. Результаты проведенной работы расширят имеющиеся сведения о фармакологических свойствах соединения πQ-1043.

ВЫВОДЫ

  1. Комплексное цинксодержащее производное никотиновой кислоты под шифром πQ-1043 с антигипоксической активностью в дозе 25 мг/кг изменяет интегральные показатели индивидуального поведения мышей в тесте «открытое поле» (увеличивает эмоциональную реактивность на 53 % и уменьшает коэффициент подвижности на 24 %).
  2. Соединение πQ-1043 увеличивает на 22 % латентное время условно-оборонительного рефлекса избегания у мышей, на 33 % латентный период судорог и на 59 % продолжительность жизни мышей после введения коразола.

About the authors

Igor M. Gneushev

Smolensk State Medical University

Author for correspondence.
Email: gneushev68@mail.ru

Russian Federation, Smolensk

Candidate of the Department of Pharmacology

Natalia P. Katunina

Bryansk State University named after academician I.G. Petrovsky

Email: npkatunina@mail.ru

Russian Federation, Bryansk

Doctor of Biological Sciences, Professor of the Department of Physical Education and Fundamentals of Medical Knowledge

Vasiliy E. Novikov

Smolensk State Medical University

Email: nau@sgma.info

Russian Federation, Smolensk

Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of the Department of Pharmacology

Elena V. Pozhilova

Smolensk State Medical University

Email: nau@sgma.info

Russian Federation, Smolensk

Assistant, Department of Orthopedic Dentistry with a course of Orthodontics.Smolensk State Medical University

References

  1. Гнеушев И.М., Новиков В.Е., Катунина Н.П. Антигипоксический эффект производных никотиновой кислоты в условиях острой гипоксии с гиперкапнией и острой гемической гипоксии // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. – 2016. – Т. 15. – № 4. – С. 18–22. [Gneushev IM, Novikov VE, Katunina NP. Antihypoxic effect of nicotinic acid derivatives in acute hypoxia with hypercapnia and acute hemic hypoxia. Vestnik Smolenskoy Gosudarstvennoy Meditsinskoy Akademii. 2016;15(4):18-22. (In Russ.)]
  2. Левченкова О.С., Новиков В.Е. Индукторы регуляторного фактора адаптации к гипоксии // Российский медико-биологический вестник им. академика И.П. Павлова. – 2014. – № 2. – С. 133–143. [Levchenkova OS, Novikov VE. Inducers of the regulatory factor to hypoxia adaptation. I.P. Pavlov Russian Medical Biological Herald. 2014;(2):133-143. (In Russ.)]
  3. Левченкова О.С., Новиков В.Е., Пожилова Е.В. Митохондриальная пора как мишень фармакологического воздействия // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. – 2014. – Т. 13. – № 4. – С. 24–33. [Levchenkova OS, Novikov VE, Pozhilova EV. Mitokhondrial’naya pora kak mishen’ farmakologicheskogo vozdeystviya. Vestnik Smolenskoy gosudarstvennoy meditsinskoy akademii. 2014;13(4):24–33. (In Russ.)]
  4. Леонов В.П. Применение статистики в статьях и диссертациях по медицине и биологии // Международный журнал медицинской практики. – 1998. – № 4. – С. 7–12. [Leonov VP. Application of statistics in articles and dissertations on medicine and biology. International Journal ofMedical Practice. 1998;(4):7-12. (In Russ.)]
  5. Маркель А.Л. К оценке основных характеристик поведения крыс в тесте «открытое поле» // Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. – 1981. – Т. 31. – № 2. – С. 301–307. [Markel AL. K otsenke osnovnykh kharakteristik povedeniya krys v teste «otkrytoe pole». Zh Vyssh Nerv Deiat im IP Pavlova. 1981;31(2):301-307. (In Russ.)]
  6. Новиков В.Е. Возможности фармакологической нейропротекции при черепно-мозговой травме // Психофармакология и биологическая наркология. – 2007. – Т. 7. – № 2. – С. 1500–1509. [Novikov VE. Potentialities of pharmacological neuroprotection in traumatic brain injury. Psychopharmacology and Biological Narcology. 2007;7(2):1500-1509. (In Russ.)]
  7. Новиков В.Е., Илюхин С.А. Влияние гипоксена на эффективность кислоты ацетилсалициловой при остром воспалении // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2013. – Т. 76. – № 4. – С. 32–35. [Novikov VE, Ilyuhin SA. Influence of hypoxen on acetylsalicylic acid efficiency in acute inflammation. Experimental and Clinical Pharmacology. 2013;76(4):32-35. (In Russ.)]
  8. Новиков В.Е., Илюхин С.А., Пожилова Е.В. Влияние метапрота и гипоксена на развитие воспалительной реакции в эксперименте // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. – 2012. – Т. 10. – № 4. – С. 63–66. [Novikov VE, Ilyuhin SA, Pozhilova EV. Influence of metaprot and hypoxen on the inflammatory reaction development in the experiment. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2012;10(4):63-66. (In Russ.)] https://doi.org/10.17816/RCF10463-66.
  9. Новиков В.Е., Левченкова О.С. Новые направления поиска лекарственных средств с антигипоксической активностью и мишени для их действия // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2013. – Т. 76. – № 5. – С. 37–47. [Novikov VE, Levchenkova OS. Promising directions of search for antihypoxants and targets of their action. Experimental and Clinical Pharmacology. 2013;76(5):37-47. (In Russ.)]
  10. Новиков В.Е., Левченкова О.С. Митохондриальные мишени для фармакологической регуляции адаптации клетки к воздействию гипоксии // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. – 2014. – Т. 12. – № 2. – С. 28–35. [Novikov VE, Levchenkova OS. Mitochondrial targets for pharmacological regulation of cell adaptation to hypoxia. Reviews on Clinical Pharmacology and drug therapy. 2014;12(2):28-35. (In Russ.)]. https://doi.org/10.17816/RCF12228-35.
  11. Новиков В.Е., Левченкова О.С., Пожилова Е.В. Роль активных форм кислорода в физиологии и патологии клетки и их фармакологическая регуляция // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. – 2014. – Т. 12. – № 4. – С. 13–21. [Novikov VE, Levchenkova OS, Pozhilova EV. Role of reactive oxygen species in cell physiology and pathology and their pharmacological regulation. Reviews on Clinical Pharmacology and drug therapy. 2014;12(4):13-21. (In Russ.)]. https://doi.org/10.17816/RCF12413-21.
  12. Новиков В.Е., Маркова Е.О., Дьяков М.Ю., Парфенов Э.А. Антигипоксическая активность комплексных соединений на основе аскорбиновой кислоты // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. – 2011. – Т. 9. – № 2. – С. 35–41. [Novikov VE, MarkovaEO, Dyakov MY, Parfenov EA. Antihypoxic activity of complex compounds based on ascorbic acid. Reviews on clinical pharmacology and drug therapy. 2011;9(2):35-41. (In Russ.)]
  13. Пожилова Е.В., Новиков В.Е., Левченкова О.С. Активные формы кислорода в физиологии и патологии клетки // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. – 2015. – Т. 14. – № 2. – С. 13–22. [Pozhilova EV, Novikov VE, Levchenkova OS. Reactive oxygen species in cell physiology and pathology. Vestnik Smolenskoy gosudarstvennoy meditsinskoy akademii. 2015;14(2):13-22. (In Russ.)]
  14. Пожилова Е.В., Новиков В.Е., Новикова А.В. Фармакодинамика и клиническое применение препаратов на основе гидроксипиридина // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. – 2013. – Т. 12. – № 3. – С. 56–66. [Pozhilova EV, Novikov VE, NovikovaAV. Pharmacodynamics and clinical applications of preparations based on hydroxypyridine. Vestnik Smolenskoy gosudarstvennoy meditsinskoy akademii. 2013;12(3):56-66. (In Russ.)]
  15. Пожилова Е.В., Новиков В.Е., Ураков А.Л. Возможности фармакологической регуляции процессов адаптации к стоматологическим конструкциям // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. – 2017. – Т. 15. – № 2. – С. 12–22. [Pozhilova EV, Novikov VE, Urakov AL. The possibilities of pharmacological regulation of the processes of adaptation to dental constructions. Reviews on clinical pharmacology and drug therapy. 2017;15(2):12-22. (In Russ.)]. https://doi.org/10.17816/RCF15212-22.
  16. Пошивалов В.П. Экспериментальная психофармакология агрессивного поведения. – Ленинград, 1986. [Poshivalov VP. Eksperimental’naya psikhofarmakologiya agressivnogo povedeniya. Leningrad; 1986. (In Russ.)]
  17. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под ред. Р.У. Хабриева. – Москва: Медицина, 2005. [Rukovodstvo po eksperimental’nomu (doklinicheskomu) izucheniyu novy´kh farmakologicheskikh veshhestv. Ed by R.U. Khabriev. Moscow: Medicine; 2005. (In Russ.)]
  18. Чирков А.М., Чиркова С.К., Войт И.С., и др. Поведенческие и нейрогормональные проявления эмоционально-стрессорных состояний у обезьян // Физиологический журнал им. И.М. Сеченов. – 1993. – Т. 29. – № 1. – С. 25–32. [Chirkov AM, Chirkova SK, Voit IS, et al. Behavioral and neurohormonal manifestations of emotional stress states in monkeys. Russian Journal of Physiology. 1993;29(1):25-32. (In Russ.)]
  19. Шабанов П.Д., Зарубина И.В., Новиков В.Е., Цыган В.Н. Метаболические корректоры гипоксии. – СПб.: Издательство Военно-медицинской академии, 2010. [Shabanov PD, Zarubina IV, Novikov VE, Tsygan VN. Metabolicheskie korrektory gipoksii. Saint Petersburg: Izdatel’stvo Voenno-meditsinskoy akademii; 2010. (In Russ.)]

Statistics

Views

Abstract - 185

PDF (Russian) - 126

Cited-By


PlumX

Dimensions

Comments on this article


Copyright (c) 2019 Gneushev I.M., Katunina N.P., Novikov V.E., Pozhilova E.V.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies