II-Valent metals complex compounds and prospects of the acute hypoxia protection

Cover Page

Abstract


Aim. To find antihypoxic properties in complex compounds of some divalent metals on the model of acute hypoxia with hypercapnia.

Methods. In the experiments on mice in acute hypoxia with hypercapnia (AH+Hc), the protective effect of 6 new complex compounds was studied in comparison with the effectiveness of reference antihypoxants. Substances were injected intraperitoneally 60 min before acute hypoxia with hypercapnia in doses of 25 and 50 mg/kg. Antihypoxic effect was compared with their ability to change the rectal temperature.

Results. The most active substance πQ-2116 with Nickel as a complexing metal was established. Mice resistance to acute hypoxia with hypercapnia at a dose of 25 mg/kg was increased to 89.5%, at a dose of 50 mg/kg – to 165.8%. The effect was accompanied by serious hypothermia, reaching 28.5 °C. Antihypoxic activity of the substance πQ-2116 is comparable with reference substance πQ-1983 and greater than the effect of aminothiol antihypoxants – Amtizole and Sunazole.


Full Text

Поиск фармакологических протекторов остро нарастающей гипоксии привлек внимание исследователей к группе комплексных соединений металлов с биологическими лигандами. Установлено, что наиболее отчетливый и дозозависимый эффект из числа изученных соединений, обладают комплексы включающие в себя Zn2+. Известно, что ион Zn2+ является весьма энергичным комплексообразователем [2, 4]. Цель работы — попытаться выявить антигипоксические свойства у комплексных соединений некоторых двухвалентных металлов на модели острой гипоксии с гиперкапнией.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Опыты выполнены на 60 мышах-самцах массой 20–25 г. Было изучено шесть новых соединений — πQ-2025 (цинк), πQ-2116 (никель), πQ-2527 (магний), πQ-2552 (кальций), πQ-2897 (ванадий), πQ-2957 (титан) (см. табл. 1).

 

Таблица 1. Общая характеристика исследованных комплексных соединений

Шифр

Ион

Лиганд (лиганды)

Основание

πQ-2025

Zn (II)

4-Гидрокси-3-формилкумарин

Имидазол

πQ-2116

Ni (II)

4-Гидрокси-кумарин

Вода

πQ-2527

Mg (II)

Никотиновая кислота

2-(2-Аминоэтилтио)бензимидазол

πQ-2552

Ca (II)

п-Аминобензойная кислота, бром

Нет

πQ-2897

VO (II)

L-Триптофан

Ди(3-карбокси-фенил)диселенид

πQ-2957

TiO (II)

Гидроксил

1,2-(4-Кумаринилтио)этан

πQ-1983

Zn (II)

3-Гидрокси-2-этил-6-метилпиридин

Дибензилдиселенид

 

Состояние острой гипоксии с гиперкапнией (ОГ+Гк) у животных формировали путем помещения в герметичные стеклянные емкости объемом 0,25 л [1]. В ходе опыта оценивали резистентность мышей к ОГ+Гк по продолжительности периода выживания — от момента герметизации до появления первого агонального вдоха, после чего живых мышей извлекали из емкости для последующего наблюдения за их состоянием на протяжении суток.

Для сравнения использовали антигипоксанты амтизол и суназол, относящиеся к производным аминотиола и вещество πQ-1983, ранее зарекомендовавшее себя как эффективный протектор ОГ+Гк. Амтизол рассматривают как «эталонный» универсальный, антигипоксант (рис. 1), равно эффективный на всех моделях гипоксии. Суназол представляет его сукцинатсодержащее производное — сукцинат амтизола.

 

Рис. 1. Формула антигипоксанта амтизола

 

Вещество πQ-1983 — гексакис(3-гидрокси-2-этил-6-метилпиридинато)[трис(дибензилдиселенидо)]дицинк(II)пентадекасемигидрат, представляет собой комплексное соединение цинка, замещенного 3-гидроксипиридина и диорганодихалькогенида (рис. 2).

 

Рис. 2. Общая формула и структура лигандов вещества πQ-1983

 

Субстанции растворяли в 0,3 мл физиологического раствора хлорида натрия (NaCl) и вводили внутрибрюшинно однократно до ОГ+Гк в дозах 25 и 50 мг/кг. В контрольной группе использовали равноценный объем растворителя. В опыт мышей брали через 1 ч после инъекции (период инкубации). До начала опыта и непосредственно перед ОГ+Гк осуществляли термометрию ректально (электротермометр ТПЭМ-1).

Статистическую обработку данных проводили с помощью пакетов прикладных программ Microsoft Excel 2010 и Statistica 7.0. Для сопоставления значимости различий полученных результатов применяли непараметрический критерий Wilcoxon. Различия между сравниваемыми параметрами считали достоверными при p < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Достоверный протективный эффект при ОГ+Гк был обнаружен лишь у двух веществ из шести изученных. При продолжительности выживания в контрольной группе 18,6 ± 3,2 мин, цинксодержащее соединение πQ-2025 в дозе 50 мг/кг увеличивало показатель на 73,7 % (р < 0,01). В меньшей дозе 25 мг/кг результат нивелировался до 26,3 % (р < 0,05). Вещество πQ-2025 умеренно и зависимо от дозы снижало ректальную температуру у мышей до 32,2 ± 1,3 и 33,5 ± 1,1 °С при контрольном значении 37,8 ± 2,0 °С.

Наиболее выразительным оказался эффект вещества πQ-2116 с никелем в качестве металла-комплексообразователя. В дозе 25 мг/кг его эффект обеспечил увеличение резистентности мышей к ОГ+Гк на 89,5 % (р < 0,01), в то время как доза 50 мг/кг повышала продолжительность выживания на 165,8 %, т. е. более чем в 2,5 раза (р < 0,001). Эффект вещества основывался на выраженной гипотермии, составившей соответственно 31,5 ± 1,0 и 28,5 ± 1,7 °С.

Следует отметить, что спустя сутки ни одно животное не погибло, а ректальная температура у большинства оставалась ниже исходных значений на 1,0–1,5 °С.

Некоторые соединения тоже демонстрировали гипотермический эффект, но без ожидаемого положительного результата. В этом отношении следует выделить титансодержащее вещество πQ-2957, после его введения независимо от дозировки температура мышей понижалась в среднем на 3,4 °С. Помимо прочего, было выявлено отрицательное влияние на резистентность мышей к ОГ+Гк у кальцийсодержащего вещества πQ-2552. После его введения продолжительность выживания достоверно уменьшалась на 21,3 % (р < 0,05).

Вещество сравнения πQ-1983 убедительно подтвердило наличие антигипоксического действия в обеих дозах 25 и 50 мг/кг, обеспечив прирост продолжительности выживания на 97,3 (р < 0,05) и 145,1 % (р < 0,005) соответственно. Гипотермический эффект соединения был сопоставим с таковым для вещества πQ-2116.

В свою очередь, другие средства сравнения, антигипоксанты аминотиолового ряда, продемонстрировали скромные результаты. Так, амтизол в дозе 25 мг/кг обеспечил увеличение показателя лишь на 67,2 % (р < 0,05). В дозе 50 мг/кг эффект оставался маловыразительным — 74,2 % (р < 0,05). Суназол же был эффективен лишь в дозе 50 мг/кг с результатом 42,6 % (р < 0,05).

Испытания на модели острой гипоксии новых комплексных соединений, содержащих в качестве комплексообразователей двухвалентные ионы металлов, позволило обнаружить защитное действие, сопоставимое с известными соединениями (πQ-1983) или же превышающее их эффект (аминотиоловые антигипоксанты) у никельсодержащего вещества с лигандом, представленным 4-гидрокси-кумарином.

Следует отметить, что в литературе нет указаний на возможные антигипоксические свойства никеля как микроэлемента. Напротив, сообщается о его способности индуцировать специфические изменения в клетках, подобные гипоксическому ответу. Введение сульфида никеля, например, приводило к повышению содержания эритропоэтина (ЭПО) у крыс, вызывало рост mRNA мишеней HIF: ЭПО и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). В частности, есть гипотеза, согласно которой индукция синтеза HIF-1a и ЭПО ионами Ni2+обусловлена замещением иона железа в молекуле «сенсора кислорода». Указанный эффект солей Ni2+ как миметика гипоксии в литературе описывают, используя термин «металл-индуцированная гипоксия» [5, 6].

В собственных публикациях относительно механизма действия Zn2+-комплексных соединений, включая и соединение πQ-1983, высказывалась близкая по идее концепция о возможности данных соединений обратимо ингибировать тканевое дыхание митохондрий [3]. Результатом такого, казалось бы, негативного действия являлся полезный эффект — увеличение у животных (мышей, крыс, кошек) способности противостоять острой гипоксии экзогенной природы.

ВЫВОДЫ

  1. Результатом тестирования шести новых комплексных соединений II-валентных металлов стало обнаружение у вещества πQ-2116 антигипоксических свойств, что подтверждается существенным увеличением на фоне его действия продолжительности периода выживания мышей в условиях ОГ+Гк и дозозависимым снижением ректальной температуры.
  2. Антигипоксическая активность вещества πQ-2116 сопоставима с той же характеристикой вещества сравнения πQ-1983 и заметно превосходит эффект аминотиоловых антигипоксантов — амтизола и суназола.

About the authors

Andrey V. Evseev

Smolensk State Medical University

Author for correspondence.
Email: hypoxia@yandex.ru

Russian Federation, Smolensk

Dr Med Sci, Professor, Head, Department of Physiology, Research Center

Albert E. Belenky

Medical and Sanitary Part of the Ministry of Internal Affairs of the Russia in the Bryansk region

Email: belenky1967@yandex.ru

Russian Federation, Bryansk

Head of the Medical and Sanitary Part of the Ministry of Internal Affairs of the Russia in the Bryansk region

Dmitrij V. Surmenev

Smolensk State Medical University

Email: surmenevd@rambler.ru

Russian Federation, Smolensk

Researcher, Research Center

Marina A. Evseeva

Smolensk State Medical University

Email: hypoxia@yandex.ru

Russian Federation, Smolensk

PhD (Pathophysiology, Biochemistry), Assistant Professor, Department of Pathophysiology

Denis V. Sosin

Smolensk State Medical University

Email: pediatrsgma@mail.ru

Russian Federation, Smolensk

Dr Med Sci, Assistant Professor, Department of Physiology

References

  1. Методические рекомендации по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств / Под ред. Л.Д. Лукьяновой. – М., 1990. – 19 с. [Metodicheskie rekomendatsii po eksperimental’nomu izucheniyu preparatov, predlagaemykh dlya klinicheskogo izucheniya v kachestve antigipoksicheskikh sredstv. Ed. by L.D. Lukyanova. Moscow; 1990. 19 p. (In Russ.)]
  2. Парфёнов Э.А., Смирнов Л.Д., Дюмаев К.М. Стратегические направления медицинского применения антиоксидантов. В кн.: Человек и лекарство: Тезисы докладов IX Российского национального конгресса. – М., 2002. – С. 765. [Parfenov EA, Smirnov LD, Dyumaev KM. Strategicheskie napravleniya meditsin-skogo primeneniya antioksidantov. In: Chelovek i lekarstvo: Tezisy dokladov IX Rossiyskogo natsional’nogo kongressa. Moscow; 2002. p. 765. (In Russ.)]
  3. Евсеев А.В., Сурменёв Д.В., Парфёнов Э.А., и др. Тестирование на модели острой гипоксии с гиперкапнией новых металлокомплексных селенсодержащих соединений // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. – 2017. – Т. 15. – № 4. – С. 46–52. [Evseev AV, Surmenev DV, Parfenov EA, et al. Testing of new selenium containing metal complex compounds by acute hypoxia-hypercapnia method. Reviews of clinical pharmacology and drug therapy. 2017;15(4):46-52. (In Russ.)]. https://doi.org/10.17816/RCF15446-52
  4. Шабанов П.Д., Зарубина И.В., Новиков В.Е., Цыган В.Н. Метаболические корректоры гипоксии / Под ред. А.Б. Белевитина. – СПб: Информ-Новигатор, 2010. – 912 с. [Shabanov PD, Zarubina IV, Novikov VE, Tsygan VN. Metabolicheskie korrektory gipoksii. Ed. by A.B. Belevitin. Saint Petersburg: Inform-Navigator; 2010. 912 p. (In Russ.)]
  5. Goldberg M, Dunning S, Bunn H. Regulation of the erythropoietin gene: evidence that the oxygen sensor is a heme protein. Science. 1988;242(4884):1412–1415. https://doi.org/10.1126/science.2849206.
  6. Salnikow K, Blagosklonny MV, Ryan H, et al. Carcinogenic nickel induces genes involved with hypoxic stress. Cancer Res. 2000;60(1):38-41.

Statistics

Views

Abstract - 215

PDF (Russian) - 115

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX

Dimensions

Comments on this article

Comments on this article

View all comments

Copyright (c) 2019 Evseev A.V., Belenky A.E., Surmenev D.V., Evseeva M.A., Sosin D.V.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies