Aldosterone antagonists in cardiology practice

Full Text

Сердечно-сосудистые заболевания стоят на первом месте по распространенности среди населения экономически развитых государств. Они же остаются ведущей причиной инвалидизации и смертности жителей этих стран [1].

Высокая частота сердечно-сосудистых заболеваний, из которых наиболее распространены артериальная гипертензия (АГ), ишемическая болезнь сердца и хроническая сердечная недостаточность (ХСН), в высокоразвитых промышленных странах обусловлена такими факторами, как концентрация населения в городах (урбанизация), изменение ритма жизни и увеличение эмоциональной напряженности, изменение характера работы и питания, резкое ограничение физической активности.

В развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний большое значение имеют эндогенные факторы, в частности ренин-ангиотензин-альдостероновая система [2, 3].

В соответствии с данными международных исследований рациональная терапия достоверно снижает риск смерти больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями и улучшает прогноз жизни пациентов. Однако для достижения положительного эффекта в большинстве случаев необходимо одновременное назначение лекарственных препаратов нескольких фармакотерапевтических групп, что существенно повышает риск развития нежелательных лекарственных реакций (НЛР) и стоимость терапии [14].

ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ АЛЬДОСТЕРОНА

Альдостерон — стероидный гормон, синтез и секреция которого происходят преимущественно в коре надпочечников под влиянием ангиотензина II. Он также содержится в стенке сосудов, головном мозге, сердце и жировой ткани, что обусловливает его местные аутокринные и паракринные эффекты.

Первыми рецепторами альдостерона, открытыми в 1960-х гг., были рецепторы в дистальных канальцах почек, взаимодействуя с которыми альдостерон увеличивает реабсорбцию ионов натрия и водорода в обмен на ионы калия, выводящиеся из организма. В результате активации данных рецепторов в условиях различных патологических процессов альдостерон вызывает антидиуретические эффекты, проявляющиеся задержкой жидкости в организме, повышением артериального давления и усилением отечного синдрома. Гораздо позже, в 1980-е гг., было доказано наличие альдостероновых рецепторов в миокарде и эндотелии сосудов [4].

Ряд авторов продемонстрировал, что хроническая активация миокардиальных рецепторов сопровождается развитием фиброза и ремоделированием миокарда, что лежит в основе снижения фракции выброса левого желудочка и прогрессирования хронической сердечной недостаточности. Хроническая гиперактивация эндотелиальных рецепторов альдостерона ведет к ремоделированию сосудов за счет стойкого спазма сосудов, гипертрофии их мышечного слоя и гиперплазии эндотелия, что усугубляет нарушения микроциркуляции во внутренних органах. Кроме того, данный гормон активирует симпатический отдел вегетативной нервной системы, а также увеличивает свободнорадикальное окисление, что обусловливает развитие воспаления, ремоделирования, апоптоза и фиброза [5].

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТАГОНИСТОВ АЛЬДОСТЕРОНА

Спиронолактон был разработан в 1950-х гг. главным образом как калийсберегающий диуретик благодаря антагонизму в отношении минералокортикоидных рецепторов (МКР) собирательных трубочек почек. Эплеренон является химическим (9α, 119α-эпокси) производным мексренона — метаболита спиронолактона. Оба препарата обладают высокой биодоступностью при приеме внутрь [6, 7].

Пиковый уровень концентрации в плазме эплеренона достигается примерно через 1,5 ч после приема. Период полувыведения спиронолактона составляет 13,8–16,3 ч, что в значительной степени обусловлено активными метаболитами, которые продолжают оказывать эффект за пределами терапевтического окна [8].

В печени спиронолактон подвергается интенсивному метаболизму I фазы до активных метаболитов, включая канренон, канреоноат, 7α-тиометилспиронолактон и 6-гидрокси-7α-тиометилспиронолактон. При этом эффект первого прохождения клинически незначим [9].

Эплеренон метаболизируется главным образом убиквитарным ферментом CYP3A4 (и в некоторой степени CYP3A5) до неактивных метаболитов 6β-OH-эплеренона и 21-гидроксиэплеренона. Это имеет большое значение, поскольку для целевой популяции, которой может быть назначен эплеренон (пациенты с АГ и ХСН), характерно назначение нескольких сопутствующих препаратов с различными типами метаболизма, в том числе посредством высокополиморфной системы цитохрома P-450.

Спиронолактон и эплеренон являются конкурентными антагонистами МКР. Однако спиронолактон лишен селективности в отношении МКР и также связывается с рецепторами прогестерона и андрогенов, что обусловливает его прогестагенные и антиандрогенные эффекты. В то же время эплеренон благодаря включению эпокси-группы в его молекулу отличается высокой селективностью: специфичность относительно МКР эплеренона примерно в 100 раз больше, а аффинность к рецепторам прогестерона и андрогенов в 500 раз меньше по сравнению с соответствующими показателями спиронолактона. C этой особенностью эплеренона связана относительно низкая частота гендерных НЛР [10].

ПРИМЕНЕНИЕ АНТАГОНИСТОВ АЛЬДОСТЕРОНА В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Антагонисты альдостерона, конкурентно блокируя рецепторы к альдостерону, оказывают диуретическое и натрийуретическое действие, сохраняя при этом ионы калия. Поскольку в дистальных отделах нефрона реабсорбируется небольшое количество натрия, диуретический эффект от применения антагонистов альдостерона незначителен. Данные нейрогуморальные эффекты антагонистов альдостерона позволяют успешно использовать их в различных клинических ситуациях.

С конца 1960-х гг. спиронолактон в дозировках 25–200 мг/сут использовали в клинической практике как калийсберегающий диуретик и применяли непосредственно в качестве диуретического средства при отечном синдроме различного генеза, а также в качестве антигипертензивного средства.

Обладая кардио- и вазопротективными свойствами, спиронолактон и в настоящее время в дозах 25–100 мг/сут довольно активно применяют при лечении системных АГ, особенно возникающих вследствие первичного гиперальдостеронизма либо протекающих с явлениями вторичного повышения уровня альдостерона вследствие гиперактивации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [6, 14].

Наряду с высокой эффективностью при системных АГ спиронолактон широко используют как средство лечения «локальной» гипертензии, обусловленной вторичным гиперальдостеронизмом, у больных с портальными циррозами печени. В комбинации с нитратами и неселективными бета-адреноблокаторами спиронолактон значительно снижает давление в системе портальной вены, уменьшая риск развития и прогрессирования варикозного расширения вен пищевода и связанных с ним фатальных кровотечений. В качестве диуретика препарат можно использовать как в виде монотерапии (при начальных явлениях асцита), так и в качестве одного из компонентов диуретической терапии при наличии выраженного или рефрактерного отечно-асцитического синдрома [8].

Антагонисты альдостерона могут быть успешно использованы и при лечении ишемической болезни сердца. В клиническом исследовании EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study) было установлено, что назначение эплеренона на 3–14-й день после перенесенного острого инфаркта миокарда больным со сниженной фракцией выброса левого желудочка (<40 %) приводило к уменьшению общей смертности преимущественно за счет снижения риска внезапной смерти на 13 % (p = 0,008) [15].

В исследовании EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients: Hospitalization and Survival Study in Heart Failure) было обнаружено положительное влияние эплеренона на частоту повторных госпитализаций, снижение относительного риска смертности от сердечно-сосудистых причин у больных с умеренными проявлениями ХСН. В частности, были получены данные, свидетельствующие, что применение эплеренона в дозировке 25–50 мг у пациентов с ХСН II функционального класса в возрасте до 75 лет снижает смертность, связанную с сердечно-сосудистыми заболеваниями на 37 % (p < 0,001) [16].

Однако при сравнении эффективности спиронолактона и эплеренона не было выявлено преимуществ последнего в отношении уменьшения общей и сердечно-сосудистой смертности. В частности, число пациентов, которых необходимо пролечить для предотвращения одного летального исхода от любых причин или от сердечно-сосудистых причин, было меньше в случае применения спиронолактона по сравнению с эплереноном [17].

Комбинация спиронолактона или эплеренона с петлевыми диуретиками не только усиливает диуретический эффект последних, позволяя снизить их дозу, но и предупреждает развитие электролитных нарушений [10, 11].

ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ АНТАГОНИСТОВ АЛЬДОСТЕРОНА

В 1980–1990-е гг. после широкого внедрения в клиническую практику ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) — новых препаратов, оказывающих как гипотензивные, так и выраженные нейрогуморальные эффекты, в том числе направленные на снижение синтеза альдостерона, целесообразность применения спиронолактона была поставлена под сомнение. Основную клиническую проблему в применении антагонистов альдостерона составляли повышенный риск развития гиперкалиемии и ухудшение функции почек, что подтвердили результаты исследования CONSENSUS. Комбинация спиронолактона и эналаприла повышала риск гиперкалиемии в 3 раза и уровень креатинина в 2,3 раза по сравнению с плацебо. На этом основании был сделан вывод об опасности совместного применения ингибиторов АПФ и спиронолактона, а вопрос о выборе препарата при лечении больных ХСН был решен в пользу ингибитора АПФ [12].

Однако дальнейшие исследования не подтвердили эту точку зрения. Во-первых, были открыты новые АПФ-независимые пути образования ангиотензина II (химазы и другие ферменты), которые не могут быть полностью блокированы ингибиторами АПФ. Кроме того, в условиях длительного применения ингибиторов АПФ у больных ХСН активируются альтернативные пути стимуляции синтеза альдостерона, не связанные с ангиотензином II, а опосредованные эндотелином, антидиуретическим гормоном, гистамином, кортикотропином, а также ионами калия и магния. Выявленные активаторы синтеза альдостерона пролили свет на механизмы недостаточного контроля уровня альдостерона изолированно ингибиторами АПФ, без дополнительного назначения спиронолактона. Благодаря им удалось обосновать целесообразность применения малых доз спиронолактона (25–50 мг/сут) в комбинации с ингибитором АПФ для более полной нейрогуморальной блокады при длительном лечении больных ХСН [13].

Клинически достоверность этой гипотезы была подтверждена результатами двойного слепого плацебо-контролируемого исследования RALES (Randomized ALdactone Evaluation Study; 2000), в которое были включены более 1600 пациентов, получавших спиронолактон (в суточной дозе 25–50 мг, в среднем — 27 мг/сут) или плацебо в дополнение к терапии ингибиторами АПФ, диуретиками и сердечными гликозидами. Результаты трехлетнего наблюдения подтвердили, что применение спиронолактона позволяет достоверно снизить риск смерти на 27 % (от прогрессирования ХСН — на 28,4 %, внезапной смерти — на 25,5 %), общее число госпитализаций — на 17,7 %, а госпитализаций в результате декомпенсации ХСН — на 30,4 %. В течение всего времени наблюдения уровень калия в плазме крови у больных значимо не изменялся. Единственной значимой НЛР терапии антагонистом альдостерона были проявления его антиандрогенных и прогестагенных свойств, приведших к развитию гинекомастии у 8,5 % больных [6, 8].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Патогенетическая роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний в настоящее время общепризнана. С течением времени открывают новые тканевые и гемодинамические эффекты как отдельных ее компонентов, так и конечного продукта этой цепи — альдостерона. В связи с этим применение антагонистов альдостерона при различных клинических состояниях, сопровождающихся явлениями гиперальдостеронизма, становится все более обоснованным.

Результаты клинических исследований продемонстрировали высокую эффективность и безопасность спиронолактона и эплеренона в широком спектре кардиоваскулярного риска. Потенциальные НЛР, ассоциированные с этими препаратами, ограничивают их применение у определенных категорий пациентов. Тем не менее при условии адекватного мониторинга многих НЛР, включая гиперкалиемию и острое повреждение почек, можно избежать. Применение эплеренона связано с достоверно более низким риском гендерных НЛР. Этот препарат метаболизируется высокополиморфным ферментом CYP3A4, что обусловливает потенциал значимых взаимодействий при одновременном назначении с лекарственными средствами — индукторами или ингибиторами CYP3A4.

В ситуациях, когда существуют показания к применению спиронолактона или эплеренона, последний является препаратом выбора вследствие более низкого риска гендерных НЛР. По другим МКР-ассоциированным НЛР, в частности гиперкалиемии, спиронолактон и эплеренон сопоставимы. В реальной практике решение о назначении того или иного препарата зависит от множества факторов, включая профиль безопасности, соотношение «стоимость/эффективность» и опыт клинического применения.

About the authors

Andrey I. Danilov

Smolensk State Medical University

Author for correspondence.
Email: dr.DanAndr@yandex.ru

PhD, Assistant, Department of Clinical Pharmocology

Russian Federation, 28, Krupskay street, Smolensk, 214019

Sergey N. Kozlov

Smolensk State Medical University

Email: snk@antibiotic.ru

Dr. Med. Sci., Professor, Head, Department of Clinical Pharmacology

Russian Federation, 28, Krupskay street, Smolensk, 214019

Andrey V. Evseev

Smolensk State Medical University

Email: hypoxia@yandex.ru

Dr. Med. Sci., Professor, Head, Department of Physiology

Russian Federation, 28, Krupskay street, Smolensk, 214019

References