Correction of hypoxic state by metabolic precursors of endogenous activator of mitochondrial ATP-dependent K+channels

Cover Page


Cite item

Full Text

Abstract

Aim. The antihypoxic properties of uridine and uridine-5'-monophosphate (UMP), which are the metabolic precursors of the natural activator of mitochondrial ATP-dependent K+ channels (mitoKATP channels) uridine diphosphat were investigated on the models of hypoxic hypoxia with hypercapnia (HHH), hemic hypoxia and local circulatory hypoxia.

Methods. HHH was created in males and females white mice weighing 28-30 g. The animals were placed one by one in hermetically closed container and the duration of their life was determined. The antihypoxic activity of the substances was compared with the reference anthypoxant amtizole (50 mg/kg). Hemic hypoxia was caused in Wistar rats weighing 350-370 g by the injection of sodium nitrite (intramuscularly, 100 mg/kg). Uridine or UMP 30 mg/kg was injected intraperitoneally 30 minutes before the onset of HHH and hemic hypoxia. Local circulatory hypoxia was modeled in male Wistar rats weighing 250-300 g. Acute coronary occlusion lasting 60 min was reproduced by legation of descending branch of the left coronary artery (LCA). Uridine or UMP (30 mg/kg) was administered intravenously 5 minutes prior to LCA occlusion. Selective blocker of mitoKATP channels 5-hydroxydecanoate (5 mg/kg, intravenously, 5 minutes prior uridine or UMP) was used to determine the role of these channels in the mechanism of antihypoxic action of the studied drugs. The volume of the damaged myocardium was used as the marker of antihypoxic activity of uridine and UMP.

Results. Different resistance to hypoxia in female and male mice was observed in HHH. The female mice were more resistant, their life duration was 43% more than the males. Uridine and UMP displayed antihypoxic activity only in male mice, increasing their life duration by 25% and 20% respectively. This effect was 2 times less than that of amtisol. In similar conditions in females mice the preparations did not show a protective effect. In hemic hypoxia the life duration of rats treated with uridine and UMP did not differ from the control values. Circulatory hypoxia, caused by occlusion of the LCA, led to the formation of a local zone of myocardial damage. Uridine or UMP decreased the damage zone in 2 and 3,5 times respectively. The inhibitor of mitoKATP channels blocked the protective effect of these compounds.

Conclusion. Uridine and UMP have a distinct antihypoxic effect in HHH and a marked protective effect in local circulatory hypoxia. The antihypoxic activity of druges in HHH is manifested differently in female and male mice. It may be due to sexual differences in the resistance to hypoxia. The maximum effect is observed in male who have initially low resistance to oxygen deficiency. The mechanism of the protective action of uridine and UMP in the circulatory hypoxia is associated with the activation of mitoKATP channels.

Full Text

Введение

Кислородная недостаточность, возникающая при ограничении или прекращении снабжения организма кислородом, а также при нарушении его утилизации, приводит к возникновению гипоксии. Она сопровождается угнетением тканевого обмена, в первую очередь снижением энергетического обеспечения клеток, что служит причиной развития той или иной патологии или гибели организма [3, 4]. Основной мишенью для гипоксии являются митохондрии. Изменение их структуры и функции в условиях дефицита кислорода играет ведущую роль в развитии функциональных и метаболических перестроек в клетке, так как в основе механизма любой формы гипоксии лежит нарушение работы митохондриальных ферментных комплексов [7]. Кроме того, согласно современным представлениям, митохондрии могут участвовать в регуляции кислородного гомеостаза не только клетки, но и организма в целом [8]. Поэтому при гипоксии начинают работать эндогенные механизмы защиты, действие которых направлено прежде всего на сохранение структурной организации митохондрий и поддержание их функции обеспечения клетки макроэргическими соединениями. Большое значение в этих процессах имеет активация митоКАТФ-каналов. Триггером активации является уменьшение внутриклеточной концентрации АТФ в условиях недостатка кислорода, в частности, при ишемии. Предполагается, что антиишемическое действие активации митоКАТФ-каналов может быть связано с ограничением накопления внутримитохондриального кальция [13, 19], c созданием оптимального для синтеза АТФ электрохимического градиента [23], c сохранением активности дыхательной цепи в результате поддержания архитектуры внутренней мембраны за счет набухания митохондрий [15], с изменением уровня активных форм кислорода [21], которые запускают ряд реакций, приводящих к антигипоксической защите [16, 22]. Участие митоКАТФ-каналов в ограничении ишемических повреждений дает основание предполагать, что они играют важную роль в формировании устойчивости организма к кислородному голоданию [24]. В связи с этим поиск возможности фармакологической регуляции активности мито-КАТФ-каналов представляет собой новый подход к предупреждению и ограничению последствий кислородной недостаточности.

В настоящее время существует целый ряд синтетических активаторов каналов. Однако наиболее перспективными и безопасными в плане терапевтического применения могут быть природные активаторы канала. Было показано, что одним из них является уридиндифосфат, который способен активировать канал в физиологических условиях, когда концентрация АТФ в клетке достаточна для того, чтобы мито-КАТФ-каналы находились в неактивном состоянии [18, 20]. Известно, что уридиндифосфат не проникает через клеточную мембрану, но может синтезироваться в клетке из уридина и уридин-5′-монофосфата (УМФ) [17]. В условиях локальной циркуляторной гипоксии скорость элиминации экзогенного уридина, введенного в кровеносное русло, увеличивается по сравнению с интактными животными [5]. Приведенные данные дают основание предполагать, что экзогенные метаболические предшественники внутриклеточного синтеза уридиндифосфата уридин и УМФ могут проявлять антигипоксическую активностью.

Цель настоящей работы — исследовать антигипоксические свойства уридина и УМФ на моделях гипоксической гипоксии с гиперкапнией (ГГсГ), гемической гипоксии и локальной циркуляторной гипоксии, вызванной окклюзией левой коронарной артерии (ЛКА).

Методы исследования

Опыты выполнены на животных, полученных из питомника «Рапполово» и содержавшихся в стандартных условиях вивария при естественном освещении со свободным доступом к воде и еде.

ГГсГ моделировали на 37 самцах и 38 самках белых беспородных мышей массой 28–30 г. Животных помещали по одному в герметически закрывающиеся банки и определяли продолжительность их жизни в замкнутом объеме. Антигипоксическую активность уридина и УМФ сравнивали с эталонным анигипоксантом амтизолом, который вводили в дозе 50 мг/кг. Гемическую гипоксию вызывали у 23 крыс-самцов линии Вистар массой 350–370 г введением нитрита натрия (внутримышечно в дозе 100 мг/кг). Об эффективности препаратов судили по продолжительности жизни животных. За 30 мин до начала ГГсГ и гемической гипоксии животным внутрибрюшинно вводили уридин или УМФ в дозе 30 мг/кг. Контрольные мыши и крысы получали физиологический раствор.

Локальную циркуляторную гипоксию моделировали на 52 крысах-самцах линии Вистар массой 250–300 г. Острую коронарную недостаточность длительностью 60 мин воспроизводили перевязкой нисходящей ветви ЛКА на уровне нижнего края ушка левого предсердия при искусственной вентиляции легких. Животных наркотизировали этаминалом натрия (50 мг/кг). Уридин или УМФ в дозе 30 мг/кг вводили внутривенно за 5 мин до окклюзии ЛКА. Для выявления участия мито-КАТФ-каналов в эффектах исследуемых препаратов использовали селективный блокатор этих каналов 5-гидроксидеканоат (5-ГД, 5 мг/кг, внутривенно, за 5 мин до инъекции уридина или УМФ). Контрольные крысы с циркуляторной гипоксией без медикаментозной коррекции получали физиологический раствор. Антигипоксическое действие препаратов оценивали по изменению объема поврежденного миокарда. Для этого через 60 мин после окклюзии ЛКА сердца крыс замораживали при –20 °C и разрезали на четыре сегмента толщиной 2 мм, с которых изготавливали по одному срезу. В каждом срезе после гистохимического определения фермента гликогенфосфорилазы планиметрически оценивали площадь участка, где ферментативная активность отсутствовала [14]. Индекс повреждения миокарда (ИПМ) рассчитывали по формуле: ИПМ = ∑S1–4/лин. увел2 × вес сердца, где S1–4 — сумма площадей зоны повреждения с потерей ферментативной активности на всех срезах одного сердца.

Статистическую обработку данных проводили стандартными методами с использованием t-критерия Стъюдента и дисперсионного анализа ANOVA при помощи пакета статистических программ Statistica 6.

Результаты исследования

ГГсГ приводила к гибели контрольных самцов мышей через 663 ± 18 с (табл. 1). Самки были более устойчивы к гипоксии и жили в 1,43 раза дольше, чем самцы. Эффект эталонного антигипоксанта амтизола был схожим у самцов и самок. Он увеличивал продолжительность жизни самок на 48 %, самцов — на 56 %. Введение самцам уридина и УМФ увеличивало продолжительность их жизни на 25 и 20 % соответственно. У самок антигипоксическое действие препаратов не проявлялось.

 

Таблица 1. Влияние уридина и уридин-5′-монофосфата (УМФ) на продолжительность жизни животных на модели гипоксической гипоксии с гиперкапнией и гемической гипоксии

Группа

Гипоксическая гипоксия с гиперкапнией

Гемическая гипоксия

продолжительность жизни мышей-самцов, с

продолжительность жизни мышей-самок, с

Продолжительность жизни крыс, мин

Контроль

663 ± 18

951 ± 43#

57,2 ± 2,4

Амтизол, 50 мг/кг

1034 ± 65*

1407 ± 32*

–

Уридин, 30 мг/кг

828 ± 31*

979 ± 50

62,1 ± 1,8

УМФ, 30 мг/кг

795 ± 44*

989 ± 57

61,5 ± 1,6

Примечание: * отличия от контрольной группы статистически достоверны при р < 0,05; # различия между самцами и самками достоверны при р < 0,05

 

В условиях гемической гипоксии продолжительность жизни контрольных крыс составила 57,2 ± 2,4 мин. Продолжительность жизни крыс, получавших уридин или УМФ, не отличалась от контрольных значений (см. табл. 1).

При циркуляторной гипоксии через 60 мин после окклюзии ЛКА наблюдались признаки гипоксического повреждения миокарда, что выражалось в исчезновении активности гликогенфосфорилазы в кардио­миоцитах. ИПМ в контроле составил 1,08 ± 0,04. Введение уридина за 5 мин до окклюзии привело к уменьшению объема повреждения почти в 2 раза (ИПМ = 0,59 ± 0,06, р < 0,05), а УМФ — в 3,5 раза (ИПМ = 0,31 ± 0,07, р < 0,01) (рис. 1). Ингибитор мито-КАТФ-каналов 5-ГД блокировал защитный эффект этих соединений.

 

Рис. 1. Влияние уридина и УМФ на величину зоны повреждения миокарда через 60 мин после окклюзии левой коронарной артерии (ЛКА). 1 — контроль — локальная циркуляторная гипоксия (ЦГ), вызванная окклюзией ЛКА; 2 — ЦГ + уридин; 3 — ЦГ + 5-гидроксидеканоат (5-ГД, селективный ингибитор мито-КАТФ-каналов) + уридин; 4 — ЦГ + УМФ; 5 — ЦГ + 5-ГД + УМФ. Уридин и УМФ вводили в дозе 30 мг/кг за 5 мин до окклюзии, 5-ГД — в дозе 5 мг/кг за 5 мин до уридина или УМФ. * различия между 1-й и 2-й группами достоверны при p < 0,05, между 1-й и 4-й группами — при p < 0,01

 

Обсуждение полученных результатов

Гипоксия представляет собой универсальный процесс, который лежит в основе развития большого количества патологических состояний. Главным патогенетическим звеном при кислородном голодании тканей любой природы является нарушение митохондриального дыхания и окислительного фосфорилирования, что приводит к недостатку энергии, необходимой для поддержания функционирования всех систем организма. Повреждающее действие гипоксии усугубляется лавинообразным накоплением недоокисленных продуктов с появлением высокотоксичных свободных радикалов, что в свою очередь приводит к дальнейшей дезорганизации дыхательной цепи и усугублению энергетического дефицита [1]. Поэтому большой интерес вызывает изучение антигипоксических свойств препаратов, механизм действия которых связан с предотвращением или ограничением нарушения энергетического баланса в клетках. К числу таких препаратов можно отнести уридин и УМФ, действие которых опосредуется активацией мито-КАТФ-каналов — природного механизма защиты от гипоксии. Ранее было показано, что эти соединения проявляют энергостабилизирующий эффект, подавляют гиперактивацию перекисного окисления липидов, восстанавливают активность ферментов антиоксидантной системы при острой ишемии миокарда [5, 6].

В настоящей работе изучение антигипоксических свойств уридина и УМФ проводили на трех моделях гипоксии. ГГсГ возникает при нормальном общем барометрическом давлении, но сниженном парциальном давлении кислорода во вдыхаемом воздухе [9, 12]. Примером развития такого вида гипоксии может быть нахождение в небольших замкнутых помещениях, работа в шахтах, колодцах, подводных лодках. В эксперименте острая кислородная недостаточность, возникающая в результате уменьшения напряжения кислорода в плазме крови и недостаточного насыщения им гемоглобина, приводит к летальному исходу. Однако продолжительность жизни самцов и самок мышей при ГГсГ различается. В нашем эксперименте самки жили в замкнутом объеме в 1,4 раза дольше самцов. Защитное действие уридина и УМФ наблюдалось только у самцов, у которых препараты увеличивали продолжительность их жизни на 25 и 20 % соответственно. В то же время введение уридина и УМФ самкам не приводило к положительному результату. Это свидетельствует о том, что антигипоксический эффект этих препаратов проявляется у менее устойчивых к гипоксии животных. Возможно, это связано с особенностями работы мито-КАТФ-каналов, участвующих в механизме действия препаратов, у животных с разной толерантностью к гипоксии.

Изучение параметров дыхания и окислительного фосфорилирования в митохондриях сердца крыс с разной генетически детерминированной толерантностью к гипоксии показало, что у высокоустойчивых животных сопряжение дыхательной цепи выше и синтез АТФ происходит более эффективно [11]. У низкоустойчивых животных мито-КАТФ-каналы работают менее эффективно и процесс синтеза АТФ характеризуется исходно меньшей экономичностью. В этом случае гипоксия, то есть увеличение функцио­нальной нагрузки на дыхательную цепь митохондрий, приводит к быстрому истощению ее резервных возможностей, а активация каналов, вероятно, может обеспечить увеличение интенсивности синтеза макроэргических соединений и повышение устойчивости к гипоксическому воздействию. Можно предположить, что у самцов и самок существуют аналогичные особенности функционирования каналов и синтеза АТФ. Было показано, что уридин по-разному влияет на выносливость животных с разной устойчивостью к физической нагрузке, оказывая максимальный положительный эффект на низко­устойчивых крыс [10]. Это действие сопровождается увеличением скорости транспорта калия в митохондриях. Приведенные данные являются косвенным свидетельством связи между особенностями антигипоксического действия уридина и УМФ у самок и самцов и возможностью существования половых различий в функционировании мито-КАТФ-каналов. Однако этот вопрос остается пока неизученным.

Локальная циркуляторная гипоксия, вызванная окклюзией ЛКА, сопровождается формированием очага повреждения миокарда. Введение крысам уридина и УМФ за 5 мин до окклюзии ЛКА уменьшает объем зоны повреждения в 2 и 3,5 раза соответственно. Ранее были получены данные о том, что эти соединения способствуют восстановлению содержания АТФ в миокарде до исходного уровня к 30-й минуте, а креатинфосфата — к 60-й минуте ишемии, нормализуя таким образом энергетический обмен в кардиомиоцитах [6]. При введении препаратов на фоне блокады мито-КАТФ-каналов их положительный эффект значительно ослабевает. Это свидетельствует в пользу предположения о том, что уридин и УМФ, превращаясь в уридиндифосфат, активируют мито-КАТФ-каналы, что приводит к ограничению структурно-функциональных изменений митохондрий. Тем самым обеспечивается возможность синтеза макроэргических соединений и увеличения резистентности миокарда к недостатку кислорода. Кроме того, в условиях нарушения коронарного кровообращения возрастает роль гликогена как энергетического субстрата. Ранее было продемонстрировано, что УМФ способствует восстановлению запасов гликогена в кардиомиоцитах в условиях кислородной недостаточности [2]. Таким образом, при гипоксии препараты могут участвовать в коррекции энергетического обмена в кардиомиоцитах, с одной стороны, активируя мито-КАТФ-каналы и сохраняя тем самым функциональную активность митохондрий, а с другой — увеличивая субстратное обеспечение аэробного и анаэробного синтеза макроэргических соединений.

Заключение

Уридин и УМФ являются метаболическими предшественниками в синтезе природного активатора мито-КАТФ-каналов УДФ. Эти соединения оказывают умеренное антигипоксическое действие при ГГсГ и выраженное защитное действие в условиях локальной циркуляторной гипоксии. На модели ГГсГ антигипоксическая активность препаратов проявляется по-разному у самок и самцов мышей, что может быть связано с половыми различиями в устойчивости животных к воздействию ГГсГ. Максимальный эффект наблюдается при исходно низкой устойчивости организма к кислородной недостаточности и может быть связан с особенностями функционирования мито-КАТФ-каналов. При локальной циркуляторной гипоксии антигипоксический эффект уридина и УМФ проявляется в значительном уменьшении объема повреждения миокарда. Механизм антигипоксического действия препаратов связан с активацией мито-КАТФ-каналов, так как их предварительная блокада селективным ингибитором 5-ГД в значительной степени ограничивает их положительное влияние.

×

About the authors

Irina B. Krylova

Institute of Experimental Medicine

Author for correspondence.
Email: irinakrylova@mail.ru

PhD, Senior Reasercher, S.V. Anichkov Department of Neuropharmacology

Russian Federation, St. Petersburg

Albina F. Safonova

Institute of Experimental Medicine

Email: a.safonova@list.ru

Scientific Associate, S.V. Anichkov Department of Neuropharmacology

Russian Federation, St. Petersburg

Natalia R. Evdokimova

Institute of Experimental Medicine

Email: enatalyar@mail.ru

PhD, Scientific Associate, S.V. Anichkov Department of Neuropharmacology

Russian Federation, St. Petersburg

References

  1. Бульон В.В., Селина Е.Н., Крылова И.Б. Фармакологическая коррекция цитотоксического действия циркуляторной гипоксии в эксперименте // Известия Российской военно-медицинской академии. - 2017. - Т. 36. - № 2 (прил. 1). - С. 133-134. [Bulion VV, Selina EN, Krylova IB. Farmakologicheskaya korrektsiya tsitotoksicheskogo deystviya tsirkulyatornoy gipoksii v eksperimente. Izvestiya Rossiyskoy voyenno-meditsinskoy akademii. 2017;36(2, suppl. 1):133-134. (In Russ.)]
  2. Бульон В.В., Крылова И.Б., Родионова О.М., и др. Сравнительное изучение кардиопротекторных эффектов уридин-5´-монофосфата и уридин-5´-трифосфата на ранних сроках острой ишемии миокарда // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2007. - Т. 144. - № 9. - С. 297-300. [Bulion VV, Krylova IB, Rodionova OM, et al. Comparative study of cardioprotective effects of uridine-5′-monophosphate and uridine-5′-triphosphate during the early periods of acute myocardial ischemia. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2007;144(3):322-325].
  3. Зарубина И.В. Молекулярные механизмы индивидуальной устойчивости к гипоксии // Обзоры по клинической фармакологии и экспериментальной терапии. - 2005. - T. 4. - № 1. - C. 49-51. [Zarubina IV. Molekulyarnyye mekhanizmy individualnoy ustoychivosti k gipoksii. Reviews on clinical pharmacology and drug therapy. 2005;4(1):49-51. (In Russ.)]
  4. Кашуро В.А., Долго-Сабуров В.Б., Башарин В.А., и др. Некоторые механизмы нарушения биоэнергетики и оптимизация подходов к их фармакотерапии // Биомедицинский журнал. - 2010. - T. 11. - СТ 52 - С. 611-634. [Kashuro VA, Dolgo-Saburov VB, Basharin VA, et al. Some mechanisms of bioenergy disorders and optimization of the approaches to its pharmacotherapy. Biomeditsinskiy zhurnal Medline.ru. 2010;11(Art.52):611-634. (In Russ.)]
  5. Крылова И.Б., Бульон В.В., Селина Е.Н., и др. Влияние уридина на энергетический обмен, ПОЛ и антиоксидантную систему в миокарде в условиях острой коронарной недостаточности // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2012. - Т. 153. - № 5. - С. 596-599. [Krylova IB, Bulion VV, Selina EN, et al. Effect of uridine on energy metabolism, LPO, and antioxidant system in the myocardium under conditions of acute coronary insufficiency. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2012;153(5):644-646. (In English)]
  6. Крылова И.Б., Бульон В.В., Селина Е.Н., и др. Коррекция энергодефицита в кардиомиоцитах в условиях острой ишемии миокарда // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2017. - Т. 15. - Спецвыпуск 2. - С. 37-38. [Krylova IB, Bulon VV, Selina EN, et al. Korrektsiya energodefitsita v kardiomiotsitakh v usloviyakh ostroy ishemii miokarda. Reviews on clinical pharmacology and drug therapy. 2017;15(Suppl. 2):37-38. (In Russ.)]
  7. Лукьянова Л.Д. Роль биоэнергетических нарушений в патогенезе гипоксии // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2004. - № 2. - С. 2-11. [Lukianova LD. Rol bioenergeticheskikh narusheniy v patogeneze gipoksii. Patologicheskaya fiziologiya i eksperimentalnaya terapiya. 2004;(2):2-11. (In Russ.)]
  8. Лукьянова Л.Д. Сигнальная роль митохондрий при адаптации к гипоксии // Фiзiол. журн. - 2013. - Т. 59. - № 6. - С. 141-154. [Lukianova LD. Signalnaya rol mitokhondriy pri adaptatsii k gipoksii. Fiziol zhurn. 2013;59(6):141-154. (In Russ.)]
  9. Малкова Я.Г., Кальченко Г. Использование различных моделей гипоксии в экспериментальной фармакологии // Молодой ученый. - 2010. - № 3. - С. 318-319. [Malkova YaG, Kalchenko G. Ispolzovaniye razlichnykh modeley gipoksii v eksperimentalnoy farmakologii. Molodoy uchenyy. 2010;(3):318-319. (In Russ.)]
  10. Маньковская И.Н., Носарь В.И., Горбачева О.С., и др. Влияние уридина на выносливость животных с разной устойчивостью к физической нагрузке: роль митохондриального АТФ-зависимого калиевого канала // Биофизика. - 2014. - Т. 59. - № 5. - С. 941-945. [Mankovskaya IN, Nosar VI, Gorbacheva OS, et al. Vliyaniye uridina na vynoslivost zhivotnykh s raznoy ustoychivostyu k fizicheskoy nagruzke: rol mitokhondrialnogo ATF-zavisimogo kaliyevogo kanala. Biofizika. 2014;59(5):941-945. (In Russ.)]
  11. Миронова Г.Д., Шигаева М.И., Гриценко Е.Н., и др. Особенности работы митохондриального АТФ-зависимого калиевого канала у животных с разной толерантностью к гипоксии до и после курсовой гипоксической тренировки // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2011. - Т. 151. - № 1. - С. 30-36. [Mironova GD, Shigaeva MI, Gritsenko EN, et al. Activity of mitochondrial ATP-dependent potassium channel in animals with different resistance to hypoxia before and after the course of hypoxic training. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2011;151(1):25-29. (In English)]
  12. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под ред. Р.У. Хабриева. - М.: Медицина, 2005. [Rukovodstvo po eksperimentalnomu (doklinicheskomu) izucheniyu novykh farmakologicheskikh veshchestv. Ed by R.U. Khabriyeva. Moscow: Meditsina; 2005. (In Russ.)]
  13. Crestanello J, Doliba N, Babsky A, et al. Opening of potassium channels protects mitochondrial function from calcium overload. J Surg Res. 2000;94(2):116-123. doi: 10.1006/jsre.2000.5979.
  14. Frederiks W, Schellens J, Marx F, et al. Histochemical detection of glycogen phosphorylase activity as parameter for early ischaemic damage in rat heart. Basic Res Cardiol. 1993;88:130-140.
  15. Garlid K. Opening mitochondrial KATP in thre heart - what happens and what does not happen. Basic Res Cardiol. 2000;95:275-279. doi: 10.1007/s003950070046.
  16. Matejíková J, Kucharská J, Pintérová M, et al. Protection against ischemia-induced ventricular arrhythmias and myocardial dysfunction conferred by preconditioning in the rat heart: involvement of mitochondrial K(ATP) channels and reactive oxygen species. Physiol Res. 2009;58(1):9-19.
  17. Matsushita S, Fanburg BL. Pyrimidine nucleotide synthesis in the normal and hypertrophying rat heart. Relative importance of the de novo and “salvage” pathways. Circ Res. 1970;27(3):415-428. doi: 10.1161/01.RES.27.3.415.
  18. Mironova GD, Negoda AE, Marinov BS, et al. Functional distinctions between the mitochondrial ATP-dependent K+ channel (mitoKATP) and its inward rectifier subunit (mitoKIR). J Biol Chem. 2004;279(31):32562-8. doi: 10.1074/jbc.M401115200.
  19. Murata M, Akao M, O’Rourke B, Marbán E. Mitochondrial ATP-sensitive potassium channels attenuate matrix Ca(2+) overload during simulated ischemia and reperfusion: possible mechanism of cardioprotection. Circ Res. 2001;89(10):891-898. doi: 10.1161/hh2201.100205.
  20. Negoda AE, Kachaeva EV, Mironova GD, Chailakhyan LM. The regulatory mechanism of the mitochondrial ATP-dependent potassium channel by the adenine nucleotides. Dokl Biochem Biophys. 2005;400:4-6. doi: 10.1007/s10628-005-0019-5.
  21. OʼRourke B. Evidence for mitochondrial K+ channels and their role in cardioprotection. Circ Res. 2004, 94:420-432. doi: 10.1161/01.RES.0000117583.66950.43.
  22. Pain T, Yang XM, Critz SD, et al. Opening of mitochondrial K(ATP) channels triggers the preconditioned state by generating free radicals. Circ Res. 2000;87(6):460-466. doi: 10.1161/01.RES.87.6.460.
  23. Xu M, et al. Mitochondrial K(ATP) channel activation reduces anoxic injury by restoring mitochondrial membrane potential. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2001;281(3): H1295-303. doi: 10.1152/ajpheart.2001.281.3.H1295.
  24. Zhu B, Min S, Long C, et al. Ischemic preconditioning in immature hearts: mechanism and compatibility with cardioplegia. Chin Med J (Engl). 2003;116(2):253-7.

Copyright (c) 2018 Krylova I.B., Safonova A.F., Evdokimova N.R.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 65565 от 04.05.2016 г.


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies