Ghrelin mechanisms of food reward. Part 2. Interaction of ghrelin with hormones, neuropeptides and other endogenous ligands

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Гормон голода, грелин, вырабатывается в желудочно-кишечном тракте многих классов животных (птиц, рыб, млекопитающих) и оказывает многостороннее действие в периферических тканях и головном мозге. Предполагается, что грелин появился в процессе эволюции нервной системы, позволяющей предотвращать дефицит питательных веществ посредством поведенческих актов. Широкое распространение рецепторов грелина в различных структурах головного мозга млекопитающих свидетельствует о важной роли грелина в механизмах высшей нервной деятельности. В обзоре рассматривается связь грелина с ключевыми нейросетями мозга и периферическими гормонами, регулирующими тревогу и чувство голода/насыщения, взаимодействие которых определяет силу мотивации к поиску пищевого или более мощного вознаграждения, каким являются переедание, сладкая и жирная пища, алкоголь и психостимуляторы. Представлялись также интересными механизмы «обучения и памяти» дофаминергических нейронов вентральной тегментальной области и гиппокампа, адаптирующие мозг к алгоритмам поиска пищи или непищевых стимулов вознаграждения, нарушение которых приводит к ангедонии, депрессии, немотивированной агрессии, поиску экстрима, игромании и другим нарушениям социально-ориентированного поведения.

Грелин — компонент системного стресс-ответа

Повышение уровня циркулирующего грелина наблюдается при различных видах стресса [1]. Например, повышение экспрессии прогрелина в желудке и подъем уровня ацил-грелина в плазме крови происходит при реакции грызунов на стресс защемления хвоста и стресс избегания воды [2, 3]. Увеличение плазменного грелина также происходит у грызунов, подвергшихся стрессу от воздействия постоянно затопляемой клетки или холодной окружающей среды [4–7]. Процедура хронического социального стресса, при которой мышей-самцов подвергают повторным сеансам социального подчинения со стороны более старшего и более крупного агрессора, приводит к устойчивому повышению уровня грелина в плазме крови [4, 5, 8]. Точно так же воздействие на мышей 14-дневного непредсказуемого стресса повышает уровень грелина в плазме [9]. У людей, подвергшихся острому психосоциальному стрессу, так же наблюдается повышенный уровень грелина в плазме крови [10, 11]. Предполагается, что стресс-индуцированное повышение циркулирующего грелина может быть связано с симпатоадреналовой реакцией [12–14].

Исследования последнего десятилетия показали, что подъем уровня грелина в плазме крови представляет ответную реакцию на различные виды стресса, и в частности, на стресс пищевой депривации [4, 5]. На важную роль рецептора, усиливающего секрецию гормона роста (GHSR — growth hormone secretagogue receptor/ghrelin receptor), в реализации стресс-ответа указывают и результаты мутационного анализа. Так, стресс-индуцированное поведение, питание и метаболизм существенно отличались у мышей дикого типа от мышей с деплецией Ghsr [9].

Грелин и стресс-реализующая система

Гипоталамогипофизарно-надпочечниковая ось (HPA — hypothalamic pituitary adrenal axis) играет ключевую роль в генерации стресс-ответа. Стресс-реализующая система берет начало от паравентрикулярного ядра (PVN — paraventricular nucleus of hypothalamus) гипоталамуса, нейроны которого вырабатывают кортикотропин-рилизинг-гормон (CRH — corticotropin-releasing hormone) в ответ на сигналы от внутренних и внешних сенсоров. В области срединного возвышения СRH попадает в портальную систему гипофиза и стимулирует выработку адренокортикотропного гормона (ACTH — adrenocorticotropic hormone), который повышает продукцию кортизола/кортикостерона (Cort — cortisol/corticosterone) надпочечниками. В свою очередь, Cort осуществляет отрицательный фидбек в отношении CRH.

PVN непосредственно контактирует с третьим желудочком мозга, где монослой эпендимных клеток не имеет плотных соединений. Благодаря этому в межклеточное пространство мозга могут свободно диффундировать молекулы, присутствующие в спинномозговой жидкости [15]. К таким молекулам относится грелин, который оказывает комплексное воздействие на работу CRH-продуцирующих нейронов (CRH-нейронов) PVN и HPA-оси в целом.

Грелин стимулирует HPA-ось, получая позитивный фидбек со стороны Cort, и негативный — от CRH. При внутрижелудочковом введении (IVC-введение) грелин повышает уровень периферических ACTH и Cort, а также продукцию CRH в эксплантатах гипоталамуса in vitro [16, 17]. Грелин увеличивает высвобождение CRH, ACTH и Cort; в то время как CRH снижает экспрессию прогрелина [18]. В культуре 4B-клеток PVN грелин стимулировал экспрессию CRH по PKA (protein kinase A) / PKC (protein kinase C) зависимому механизму [19, 20]; и наоборот, синтетический глюкокортикоид (GC — glucocorticoid) дексаметазон стимулировал экспрессию прогрелина и GHSR1a [20].

Грелин и CRH

CRH-нейроны занимают ключевую позицию в регуляции HPA-оси и активируются в ответ на разнообразные стресс-стимулы [21, 22]. CRH широко экспрессируется в мозге. Наибольшая концентрация CRH-нейронов обнаруживается в PVN гипоталамуса [22]. mRNA и CRH-пептид также присутствуют в других областях мозга, включая лимбические и другие структуры, связанные с реакцией на стресс, такие как ядро ложа терминальной полоски (BNST — bed nucleus of stria terminalis), центральное ядро миндалины, голубое пятно, префронтальная кора (pFC — prefrontal cortex), мозжечок и нейроны спинного мозга [23].

Стресс вызывает быструю активацию афферентов PVN. Системный стресс (кровопотеря, боль, гипогликемия) стимулирует CRH-нейроны через моносинаптические адреналин/норадреналиновые проекции из из ядра солитарного тракта (NTS — nucleus tractus solitarii) и вентролатерального продолговатого мозга (VM — ventrolateral medulla). Сигналы психогенного стресса опосредуют мультисинаптические пути от органов чувств, голубого пятна и ядер ствола мозга, которые через лимбические структуры (pFC, BNST, миндалевидное тело) достигают PVN. Эти пути заканчиваются на нейронах Glu/GABA (glutamate/ γ-aminobutyric acid — глутамат/γ-аминомасляная кислота) пери-PVN, которые образуют прямые синапсы с CRH-нейронами. Таким образом, основными нейротрансмиттерами, выделяемыми в PVN во время стресса, являются норадреналин (NE — norepinephrine) и глутамат (Glu) [21].

У животных CRH подавляет пищевое поведение, повышает тревожность, стимулирует двигательную активность и симпатический липолиз жировой ткани. Прием пищи снижает выработку CRH [24], а голодание стимулирует его продукцию в PVN [25]. Резкий подъем CRH препятствует потреблению пищи, тогда как хроническое повышение уровня CRH вызывает классический орексигенный эффект [26].

При IVC-введении грелин повышает тревожность и беспокойство у крыс в тесте открытого поля и в приподнятом крестообразном лабиринте [27]. Системное или IVC-введение грелина приводит к активации CRH-нейронов, экспрессии CRH в PVN и подъему уровня периферического Cort у мышей. Однако в этих исследованиях было показано, что CRH-иммунореактивные (IR) нейроны PVN не имеют собственных рецепторов грелина [28]. Поэтому предполагается, что активация HPA-оси при действии грелина осуществляется по непрямому механизму. Так, нейропептидные (NPY) нейроны, обладающие GHSR1а [29], могут быть проводниками грелинового сигнала к CRH-нейронам. Мишенью грелина могут быть и другие нейроны PVN, экспрессирующие GHSR1а и образующие синаптические связи с CRH-нейронами.

NPY-нейроны активируют CRH-нейроны при действии грелина

Действительно, NPY/AgRP-нейроны ARC (аркуатное ядро) проектируются в PVN и тесно контактируют с CRH-нейронами [30]. Это предполагает реципрокную регуляцию этих двух популяций нейронов (рис. 1). CRH-нейроны экспрессируют Y1/Y5-рецепторы NPY [31], а IR-CRHR обнаруживаются на поверхности NPY-нейронов ARC. Однако CRH-содержащие терминали слабо представлены в ARC. Поэтому в качестве эндогенных лигандов CRHR1/2 в NPY-нейронах ARC рассматриваются другие CRH-подобные пептиды, такие как урокортины 1–3 [31]. Так, урокортин 1 подавлял потребление пищи, одновременно повышая синтез прогрелина в стенке желудка и снижая уровни сывороточных дезацил/ацил-грелинов [32].

 

Рис. 1. Активация CRH-нейронов PVN в ответ на стресс и действие грелина. (1) Грелин стимулирует NPY-нейроны ARC, которые подавляют активность гипотетических GABA-интернейронов, способствуя растормаживанию CRH-нейронов PVN. (2) Одновременно NPY-нейроны предотвращают тоническое ингибирование OX-нейронов MCH/GABA-нейронами LH (не показано) и GABA-интернейронами, находящимися за пределами LH. (3) Активацию OX-нейронов LH осуществляют: (а) грелин посредством GHSR, (б) Glu-сигналы из pFC при вовлечении коры мозга в стресс-ответ, (в) позитивный фидбек из вентральной области покрышки (VTA) через D1R. (4) Активированные OX-нейроны стимулируют CRH-нейроны посредством секреции возбуждающих медиаторов OX/Glu в PVN. (5) Кроме того, CRH-нейроны PVN получают Glu-сигнал при возбуждении pFC. В свою очередь, CRH-нейроны PVN посылают позитивные фидбеки в отношении NPY-нейронов ARC и OX-нейронов LH. Кроме того, CRH-нейроны PVN могут модулировать GABA/Glu-входы в DA-нейроны непосредственно или путем стимуляции нейронов LH, наряду с OX продуцирующих Glu. В конечном итоге, возбуждение CRH-нейронов PVN приводит к активации HPA-оси и повышению уровня Cort, который оказывает мощное воздействие на все структуры мозга. Cort подавляет секрецию CRH-нейронами PVN и стимулирует продукцию DA нейронами VTA, действуя как эндогенный психостимулятор. HPA — гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось, P — гипофиз, CRH — кортикотропин рилизинг гормон, CRHR — рецептор CRH, ARC — дугообразное ядро, PVN — паравентрикулярное ядро, LH — латеральный гипоталамус, VTA — вентральная область покрышки, NAc — прилежащее ядро, pFC — префронтальная кора, NPY — нейропептид Y, Glu — глутамат, NMDAR — рецептор Glu, селективно связывающий N-метил-D-аспартат, GABA — γ-аминомасляная кислота, GABAR — рецептор GABA, Ucn2 — урокортин, Cort — кортикостерон, OX — орексин, OXR — рецептор OX, DA — дофамин, D1R — возбуждающий рецептор DA, Grh — грелин, GHSR — рецептор грелина

 

Генетические исследования также свидетельствуют, что NPY и CRH регулируют друг друга. Так, депривация пищи (12 ч) стимулировала подъем плазматического грелина и кортикостерона, тогда как экспрессия CRH в гипоталамусе наблюдалась только через 48 ч. При этом у NPY(–/–)-мышей голодание не влияло на экспрессию CRH [33]. У крыс (fa/fa) с фенотипическим ожирением определялся высокий уровень NPY, тогда как IVC-введение CRH снижало его [34]; мыши, дефицитные по NPY, отличались замедленным синтезом мРНК CRH в PVN при голодании [35], а мыши с синдромом Кушинга (гиперэкспрессией CRH) демонстрировали снижение уровня мРНК NPY и повышение AgRP [36].

В то же время многие аспекты взаимодействия NPY–CRH остаются непонятными. Так, имеются данные, что однократное IVC-введение NPY вызывает подъем мРНК CRH [37], а двусторонняя инфузия агониста Y1/Y5 в PVN увеличивает экспрессию протоонкогена FOS и фосфорилирование CREB (Cyclic AMP-Responsive Element-Binding Protein) в CRH/Y1-IR нейронах [38]; тогда как продолжительный подъем NPY при голодании или искусственной гиперфагии сопровождается снижением уровня CRH [31]. Это удивительно, поскольку NPY в большинстве случаев действует, как ингибиторный пептид. Если в первом случае [37] активация CRH-нейронов может быть опосредована NPY-зависимой блокадой вставочных нейронов, ингибирующих активность CRH-нейронов PVN, то во втором случае [31] снижение уровня CRH может быть обусловлено отрицательной обратной связью со стороны циркулирующего Cort или лептина [26]. В некоторых работах ставится под сомнение присутствие Y1-рецепторов в CRH-нейронах, и предполагается непрямой механизм действия NPY на CRH-нейроны (рис. 1) [30]. В других работах есть указания, что анксиолитические эффекты NPY связаны с торможением CRH-нейронов миндалевидного тела [39]. В целом, NPY выступает как эндогенный антагонист CRH-индуцированных поведенческих эффектов (таких как тревога, ангедония и анорексия/ожирение) [40–42] и рассматривается как потенциальная мишень действия новых психоаналептиков.

Взаимодействие ОХ-нейронов и CRH-нейронов при действии грелина

Дополнительный вклад в регуляцию CRH-нейронов при голодании/действии грелина могут вносить ОХ-нейроны, обладающие собственными GHSRs (рис. 1). ОХ-нейроны LH (латеральный гипоталамус) проецируются в PVN [43]; а CRH-нейроны PVN крысы и мыши обильно экспрессируют рецепторы орексина (orexin) OX1R и OX2R [44–46], и OX1R-IR обнаруживается в CRH-нейронах PVN [47]. IVC-введение OXA/B вызывает деполяризацию и спайковую активность CRH-нейронов, повышает экспрессию CRH в PVN, стимулирует высвобождение CRH в гипофизе и уровень ACTH и кортикостерона в плазме крови [48, 49]. Сходным образом оптогенетическая стимуляция ОХ-нейронов повышает количество FOS-IR-нейронов в PVN и активирует HPA-ось [50]. В противоположность острому, хроническое внутрибрюшинное (IP – intraperitoneally) введение OXA снижало экспрессию CRH в гипоталамусе мышей [51]. В дополнение к HPA-оси, OXA/B взаимодействуют с ацетилхолином (ACh — acetylcholine), NE, 5-гидрокситриптамином/серотонином (5HT — 5-hydroxytryptamine/serotonin), гистамином (H — histamine) и дофаминовыми (DA — dopamine) системами мозга [52]. Так, ОХ-нейроны LH экспрессируют CRH2R и CRH-BP, регулирующие Glu-синапсы на DA-нейронах VTA [53].

Наоборот, активация HPA-оси индуцирует активность ОХ-нейронов. Электронная микроскопия показала, что CRH-содержащие бутоны контактируют с ОХ-нейронами [43, 54], а электрофизиологические данные демонстрируют, что введение CRH повышает активность ОХ-нейронов [43]. Однако, как и в случае с NPY, неясно — взаимодействие OX–CRH прямое или осуществляется через другие чувствительные к стрессу области мозга, которые регулируют активность HPA-оси [55, 56] (рис. 1). Учитывая, что система орексина тесно связана с механизмами вознаграждения, стресс-индуцированная дисрегуляция этих механизмов приводит к психологическому дискомфорту и стимулирует альтернативные пути получения удовольствия, такие как алкоголизм и наркомания [57].

CRH модулирует активность DA-нейронов VTA

Наряду с формированием НРА-оси, нейропептид CRH пре- и постсинаптически регулирует передачу сигналов в нейронных цепях центральной нервной системы [58] в ответ на стресс. Введение CRH с помощью ионофореза приводит к возбуждению кортикальных и гипоталамических нейронов [52]; тогда как активация DA-нейронов VTA при действии CRH осуществлялась по NMDAR-зависимому (N-methyl-D-aspartate receptor) механизму и включала ассоциацию CRHR2 с CRH-BP [59].

Рецепторы CRH — CRHR1 и CRHR2 — отличаются тканевым распределением и, предположительно, фармакологическими свойствами. CRHR1/2 ассоциируются с G-белками, передающими сигнал на РKА и РKС [60, 22]. Комплекс CRHR включает CRH-BP (CRH-binding protein), который предположительно играет роль ловушки лигандов CRHR и регулирует биодоступность CRHR [22]. CRHR1 и CRHR2a широко распространены в мозге, с наибольшей плотностью в аденогипофизе, тогда как CRHR2b экспрессируется преимущественно в сердце и скелетных мышцах [61].

DA-нейроны VTA: (1) экспрессируют CRHR1/2 и CRH-BP [62], (2) получают входящие сигналы со стороны CRH/Glu-секретирующих нейронов, а также (3) тесно контактируют с локальными GABA-интернейронами. Благодаря этим свойствам CRH-пептид может модулировать NMDAR/GABAR-опосредованную синаптическую пластичность DA-нейронов при действии стрессоров различной природы.

На срезах мозга CRH увеличивал потенциал действия и частоту возбуждения DA-нейронов VTA [63]. Этот эффект критически зависел от активности PKC (но не PKA), ослаблялся блокадой I-A (voltage-gated, Ca-independent K-channel A-type), I-K(Ca) (small-conductance Ca-activated K-channel), I-Kir (inward-rectifier K-channel); и полностью устранялся ингибированием I-h (hyperpolarization-activated channel) [64]. Микродиализ in vivo показал фазовое высвобождение CRH в задней VTA во время острого внутривидового стресса, но при повторном стресс-воздействии уровень CRH также повышался в передней VTA [65].

Большинство GRH-синапсов VTA, получающих проекции из лимбической системы и PVN, проявляют иммуннореактивность к GABA и Glu [66]. Следовательно активация CRHR2 в клетках VTA усиливает возбуждающие NMDA-токи или тормозные GABA-токи, в зависимости от характера и тяжести стресса [62]. Электрошок (20 мин, 0,5 мА) повышал уровень CRH в клетках VTA у крыс и возбуждающие Glu-токи, стимулирующие активность DA-нейронов VTA [67]. Иммобилизационный стресс (2 дня) вызывает ремоделирование DA-синапсов — усиление Glu-передачи, экспрессию R1-субъединицы AMPAR (Glutamate Ionotropic Receptor α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate type) и R1-субъединицы NMDAR в VTA [68], а социальная изоляция (21–42 дня постнатального развития) и внутривидовой стресс (1–10 дней) стимулируют подъем NMDAR-опосредованной синаптической пластичности в VTA [69, 70]. Кроме того, активация CRHR1 может усиливать ингибирующие постсинаптические токи, опосредованные D2R и GABAR в DA-нейронах. Этот эффект отсутствовал у мышей CRH1-KO и ослаблялся при хроническом введении психостимуляторов [71].

Если на срезах мозга CRH дозозависимо (10–1000 нМ) увеличивал активность DA-нейронов и высвобождение DA в NAc, то этот эффект блокировался антагонистами CRHR1/2 и тяжелым стрессом. У животных, подвергнутых двухдневному принудительному плаванию, DA-всплеск в NAc в ответ на CRH полностью блокировался на срок до трех месяцев. Кроме того, внутримышечное (IM — intramuscularly) введение CRH животным до плавания стимулировало условное предпочтение места, тогда как введение CRH животным после плавания вызывало реакцию избегания места [72]. Таким образом, эффекты CRH на возбудимость DA-нейронов VTA во многом зависят от характера и тяжести стрессора [62].

Глюкокортикоиды и пищевое подкрепление

Глюкокортикоиды (GCs — glucocorticoids), кортикостерон (Cort) — конечные продукты HPA-оси. На периферии GCs регулируют энергетический обмен и активность иммунной системы [73]. GCs действуют также на уровне мозга. Эти гормоны легко проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и связываются с двумя типами внутриклеточных рецепторов (GR, MR). GR/MR представляют собой транскрипционные факторы, которые при связывании с GCs поступают в ядро и индуцируют экспрессию GCs-зависимых генов, связанных с ростом и дифференцировкой клеток [74, 75]. Кроме того, GCs могут оказывать быстрый мембранный эффект по негеномному механизму [76, 77]. IR-GR широко распространены в мозге крыс с наибольшей плотностью в обонятельной коре мозга, гиппокампе, миндалине, перегородке и гипоталамусе [78]. GR и MR мозга связывают один и тот же лиганд — Cort. При этом MR имеет более высокое сродство к Cort, чем GR. В покое MR занят Cort, а GR активируется, когда продукция Cort повышается (во время циркадного пика или стресса) [79].

У грызунов уровень Cort подвержен колебаниям в соответствии с циркадным циклом. При переходе от состояния покоя к периоду бодрствования содержание Cort в плазме крови возрастает в 10–50 раз. Продукция Cort также увеличивается в ответ на различные виды экспериментальных стрессов или положительных стимулов (еда, секс, психостимуляторы). У животных различных видов наблюдается положительная корреляция между выработкой GCs и контактом с восприимчивым половым партнером. Подъем уровня Cort у Triturus cristatus [80] и Rhinella marina [81] сопровождает ухаживания и сексуальное поведение.

Взаимосвязь между секрецией GCs и пищевым поведением хорошо известна [82]. У грызунов ежедневный подъем Cort приурочен к потреблению пищи [83, 84]. В условиях ограниченного питания изменение времени, в которое подается пища, приводит к сдвигу суточного пика Cort. Уровень Cort повышается незадолго до приема пищи и снижается после. Важную роль Cort в регуляции пищевого поведения подтверждают эксперименты с адреналэктомией (АЕ — adrenalectomy), приводящей к полному/частичному дефициту Cort. У крыс AE снижала потребление пищи, а Cort предотвращал AE-индуцированную гипофагию, только при введении в период, когда у грызунов происходит пик пищевой активности, а не в другое время.

Физиологически-высокие концентрации Cort усиливают подкрепляющие свойства пищевых продуктов. Повышение уровня кортизола в ответ на острый лабораторный стресс стимулировало потребление сладкой и жирной пищи у женщин-добровольцев [85]. И наоборот, небольшое количество раствора сахарозы быстро снижало стресс-индуцированный подъем ACTH и Cort у крыс, по сравнению с животными, получавшими воду [86]. В других экспериментах AE-крысам вводили различные дозы Cort, чтобы контролировать его уровень. Оказалось, что потребление 30 % раствора сахарозы зависит от содержания Cort в плазме крови [87]. Более того, в тех же условиях Cort дозозависимо контролировал потребление раствора сахарина, не имеющего энергетической ценности [88]. Дозозависимый эффект Cort на пищевое поведение был в последствии описан M.F. Dallman и соавт. [89].

Оперантное поведение по получению пищи значительно быстрее угасает у AE-крыс, тогда как введение Cort способствует восстановлению этой реакции [90]. В данном случае речь идет о снижении мотивации к пищевому подкреплению, а не о нарушении памяти, поскольку в других опытах [91] AE-крысы демонстрировали гиперреактивность в тестах активного и пассивного избегания. В этих условиях плохо обучались гипофизэктомированные крысы, а заместительная терапия восстанавливала типичное поведение избегания. Предполагается, что ACTH и Cort оказывают противоположное действие: ACTH — стимулирует страх и беспокойство, а Cort оказывает анксиолитическое действие, предупреждая чрезмерное возбуждение.

И наконец, Cort сам обладает подкрепляющими свойствами. На это указывает развитие реакции самовведения Cort у крыс, обученных этой манипуляции. В классических работах P.V. Piazza и соавт. [92] Cort стимулировал оперантное поведение у крыс по получению инъекции Cort. При этом крысы с высоким уровнем поиска новизны самостоятельно вводили Cort гораздо чаще, чем крысы с низким уровнем поиска новых ощущений. Оказалось, что животные добиваются высоких физиологических уровней Cort в плазме крови, как после интенсивного стресса [92]. Сходным образом, крысы отдавали четкое предпочтение Cort-содержащему раствору, а не воде в условиях свободного выбора [93]. Потребление Cort-раствора не изменилось даже в отсутствие пищи, хотя у крыс питье и еда строго связаны, и отказ от пищи почти полностью подавляет потребление воды.

Глюкокортикоиды активируют DA-нейроны VTA, действуя как эндогенные психостимуляторы

Основная мишень GCs, связанная с процессами вознаграждения, — мезэнцефальные DA-нейроны. AE снижает более чем на 50 % тоническую и морфин-стимулированную активность DA-нейронов VTA, которая восстанавливается при заместительной терапии Cort [94]. В то же время, GCs не влияют на активность нигростриатальной DA-системы, поскольку AE не изменяет амфетамин-индуцированные паттерны двигательного поведения (локомоция, вращательное движение, вставание на задние лапы), опосредованное нигро-стриатальным DA [95].

Изучение природы подкрепляющих свойств GCs показало, что Cort стимулирует DA-трансмиссию в системе VTA – NAc [82]. В этих опытах физиологически-высокие дозы Cort вводили в темновую фазу циркадного цикла, соответствующую периоду активности у грызунов. Однако та же доза Cort не действовала при введении в световой период [96]. Высвобождение DA еще более возрастало, если Cort вводили параллельно с деятельностью, связанной с вознаграждением (питьем и едой). Это еще раз подтверждает, что эффекты Cort во многом зависят от дозы, времени введения и эмоционального статуса организма.

К концу прошлого столетия было показано, что механизмы GCs-зависимого накопления DA в NAc включают: (1) индукцию синтеза DA, (2) снижение катаболизма и (3) обратного захвата DA [82]. GCs могут стимулировать выработку DA в нейронах VTA, регулируя активность или экспрессию тирозингидроксилазы (TH — tyrosine hydroxylase), ключевого фермента синтеза DA. Так, дексаметазон стимулировал экспрессию TH в катехоламин-продуцирующих клетках феохромоцитомы PC7e [97], а хроническое введение Cort повышало уровень IR-TH в VTA у крыс Fischer [98].

Последующие исследования показали, что промотор гена TH мыши наряду с CRE-элементом (сайт связывания CREB) содержит GRE-элемент (сайт связывания GR) [99], что может служить основой функциональной связи GCs с метаболизмом моноаминов. Так, экспозиция клеток ствола мозга мышей с Cort стимулирует экспрессию белков-маркеров обмена катехоламинов — TH и транспортера дофамина (DAT — dopamine transporter) [100]. Кроме того, сильные эпигенетические воздействия могут вызывать стойкие изменения структуры хроматина, обеспечивающие избирательную экспрессию определенных групп генов. Например, стресс социальной изоляции приводит к метилированию ДНК на промоторе Th [101], а подъем экспрессии TH в нейронах NTS при морфиновой абстиненции сопровождается ацетилированием гистона H3 в промоторной области гена Th [102, 103].

Мишенью GCs могут быть ферменты катаболизма DA, моноаминооксидаза (MAOA/B — monoamine oxidase) и катехол-о-метилтрансфераза (COMT — catechol-о-methyl transferase), которые также относятся к GR-зависимым генам [74, 104]. У крыс AE приводит к повышению соотношения 3,4-дигидроксифенилуксусная кислота (3,4-dihydroxyphenylacetic acid) / дофамин (DOPAC/DA) и гомованиловая кислота (homovanillic acid) / дофамин (HVA/DA) в стриатуме и pFC [105], а синтетические GCs снижают активность МАО, не влияя на активность COMT in vitro и in vivo [106–109]. В свою очередь, подавление активности МАО отражается на метаболизме DA in vivo. Инъекция дексаметазона снижает уровень продуктов MAO-зависимого дезаминирования DA – HVA и DOPAC [109, 110], одновременно повышая COMT-опосредованный синтез 3-метокситирамина (3МТ — 3-methoxytyramine) [110].

GCs могут снижать обратный захват катехоламинов — NE [111, 112] и DA [113]. В синаптосомах, полученных из зон проекции мезэнцефальных DA-нейронов, физиологические концентрации GCs ингибировали поглощение синтезированного ne novo DA. Интересно, что Cort блокировал обратный захват DA, только в K⁺/ACh-стимулированных синаптосомах, но не в условиях покоя [113].

Таким образом, в условиях стресса GCs действуют как эндогенные психостимуляторы [82, 114]. Секреция GCs — универсальная биологическая реакция на стресс [115]. GCs облегчают адаптацию, перераспределяя энергетические ресурсы и противодействуя вредным гиперреакциям организма на стрессоры [73]. GCs оказывают стимулирующее действие на уровень ключевого медиатора вознаграждения — мезэнцефального DA при действии как позитивных, так и аверсивных стимулов, посредством DA мотивируя поведение, направленное на решение поведенческой парадигмы.

При этом сами GCs соответствуют всем критериям субстратов вознаграждения: (1) секреция GCs увеличивается в ответ на поощрительные стимулы; (2) экспериментальное увеличение или снижение секреции GCs, соответственно, стимулирует или ингибирует поведение, связанное с вознаграждением; (3) подъем GCs усиливает эффекты других подкрепляющих субстанций [82].

Однако адаптационные эффекты GCs ограничены во времени, и продолжительный стресс вызывает воспаление и дегенерацию DA-нейронов с участием клеток глии. Воздействие хронического иммобилизационного стресса (6 ч / 16 нед.) снижало на 40 % количество TH-IR DA-нейронов VTA и увеличивало размеры микроглиальных клеток VTA у крыс-самцов линии Вистар [116], а у мышей, подвергнутых 14-дневной экспозиции с агрессивными сородичами, уменьшается размер сомы DA-нейронов [117, 118]. Стресс-индуцированной гибели DA-нейронов предшествовали изменения синаптической пластичности нейронов VTA, включающие гипервозбуждение, увеличение плотности шипикового аппарата и подъем экспрессии нейротрофического фактора головного мозга (BDNF — brain-derived neurotrophic factor) [119, 120].

Функциональная гетерогенность DA-системы обеспечивает разнообразие физиологических ответов, от мотивации до аверсии

Очевидный парадокс состоит в том, что поведенческие реакции на подкрепляющие или аверсивные стимулы значительно отличаются; тогда как на уровне мезолимбической системы подъем DA служит универсальным ответом. Исследования последнего десятилетия показали, что реакция системы VTA – NAc на различные раздражители намного более разнообразна и сложна, чем предполагалось ранее.

VTA характеризуется значительной гетерогенностью цитоархитектуры, афферентных и эфферентных связей, а также нейрохимического и электрофизиологического профиля DA-нейронов [121]. На основе ответов на стресс были выделены две субпопуляции DA-нейронов VTA [118]. Дорсолатеральные DA-нейроны VTA в основном подавлялись острым стрессом [122] и демонстрировали фазовое возбуждение при прекращении действия стрессора [123, 124]. Напротив, быстрое и мощное фазовое возбуждение в начале воздействия стрессора было обнаружено в DA-нейронах VTA, расположенных вентромедиально [125, 126]. Таким образом, в ответ на стрессоры наблюдается как увеличение, так и снижение активности DA-нейронов VTA [121]. Сходная дихотомия наблюдается и на уровне GABA-нейронов NAc. Положительные подкрепляющие стимулы снижают активность срединных шипиковых GABA-нейронов NAc, тогда как аверсивные стимулы повышают активность этих нейронов [127]. Кроме того, целый ряд модуляторов (Glu/GABA, 5HT, GCs, эндогенные опиоиды и каннабиноиды) и множество нейропептидов значительно расширяют пространственно-временной континуум ответов DA-системы.

Эндогенные опиоиды

Система эндогенных опиоидов (eOPs — endogenous opioids) играет важную роль в механизмах стресса [128] и подкрепления [129]. Опиоидные пептиды и их рецепторы богато представлены в мозге и экспрессируются во всех эмоциогенных структурах, включая VTA и NAc [130]. Рецепторы опиоидов MOR, KOR и DOR (μ, κ, δ-опиоидные рецепторы) являются тормозными GPCRs (G-protein-coupled receptors), ингибирующими АС клеток-мишеней [131]. Основную роль в механизмах опиатного подкрепления в VTA играет MOR [132]. В VTA экспрессия MOR распределяется между GABA-нейронами (74 %) и Glu-нейронами (26 %), тогда как DA-нейроны практически не имеют MOR. IR-MOR обнаруживаются на внесинаптических мембранах дендритов GABA-нейронов VTA, включая дендриты, иннервируемые проекциями из BNST [133].

Смешанными агонистами рецепторов eOP являются опиоидные нейропептиды (β-эндорфин, энкефалины, динорфины), образующиеся из крупных белков-предшественников [134]. Преимущественное сродство к MOR проявляет β-эндорфин, прекурсором которого служит проопиомеланокортин — продукт проопиомеланокортин-продуцирующих (POMC) нейронов ARC [135, 136]. Производные проопиомеланокортина (αMSH, β-эндорфин, ACTH) обнаруживаются по всему мозгу благодаря обширным проекциям POMC-нейронов и способности нейропептидов распространяться на значительные расстояния от места секреции. В свою очередь, активность POMC-нейронов позитивно регулируют гормоны сытости — лептин и инсулин при поступлении пищи [137], а негативно — NPY/AgRP-нейроны ARC в ответ на действие грелина [138, 139]. В механизмы грелин-зависимой пищевой мотивации также вовлечен KOR гипоталамуса [140] (рис. 2).

 

Рис. 2. Регуляция эндогенных опиоидов активности DA-нейронов VTA. POMC-нейроны ARC продуцируют предшественники eOP (αMSH, β-эндорфин, ACTH), синтезирующиеся по всему мозгу. В свою очередь eOP (β-эндорфин, динорфины) подавляют активность GABA-интернейронов VTA, способствуя растормаживанию DA-нейронов. POMC-нейроны стимулируются гормонами сытости (лептином и инсулином) и подавляются гормоном голода грелином, через NPY/AgRP/GABA-нейроны ARC. NAc — прилежащее ядро, VTA — вентральная область покрышки, ARC — дугообразное ядро, DA — дофамин-продуцирующие нейроны VTA, GABA — ГАМК-продуцирующие нейроны NAc, POMC — проопиомеланокортин-продуцирующие нейроны ARC, Ghr — грелин, eOPs — эндогенные опиоиды, MOR — μ-опиоидный рецептор, KOR — κ-опиоидный рецептор, GABAR — рецептор ГАМК, MC2R — рецептор ACTH, MC3/4R — рецепторы меланокортинов (α/β/γ-MSH), D1/2R — рецепторы DA

 

Эндогенные опиоиды (eOPs) стимулируют потребление пищи [141]. Продолжительная депривация пищи приводит к увеличению экспрессии MOR в VMH, ARC и LH, а фармакологическая активация MOR — к гиперфагии у сытых животных и предпочтению диеты с высоким содержанием жиров [142]. Когда голодным животным предоставляется доступ к пище, возникающая гиперфагия ослабляется введением антагонистов MOR, KOR, и DOR [143] или антагонистов OX1R в LV или VTA [142]. Хроническое введение грелина стимулировало экспрессию гена проэнкефалина и MOR в VTA, а также повышало подкрепляющие свойства сахарозы. Последний эффект блокировал антагонист OR налтрексон при введении в VTA [144].

IP/intra-VTA-введение агониста MOR повышает возбуждение DA-нейронов VTA [145] и усиливает выброс DA в NAc [146], свидетельствуя, что эндогенные опиоиды регулируют процессы вознаграждения и подкрепления путем активации DA-мезолимбической системы [147]. Классическая схема опиоидного вознаграждения представлена двунейронной моделью, согласно которой активация MOR приводит к снижению активности GABA-интернейронов и растормаживанию DA-нейронов VTA [148]. Поведенческие исследования подтверждают критическую роль eOPs, в частности β-эндорфина, в механизмах пищевого подкрепления [149].

Эндогенные каннабиноиды

Многочисленными исследованиями показано, что грелин стимулирует сигнальные пути эндогенных каннабиноидов (eCBs — endogenous cannabinoids) [147, 150, 151], ретроградных мессенджеров липидной природы, подавляющих синаптическую передачу. В мозге преимущественно экспрессируется CB1-рецептор, эндогенными лигандами которого служат N-арахидоноилэтаноламин (AEA — N-arachidonoylethanolamine) и 2-арахидоноил-глицерол (2AG — 2-arachydinoyl glycerol) [152–154]. Предполагается, что взаимодействие грелина с GHSR1a активирует диацилглицерол липазу альфа (DAGL — diacylglycerol lipase-α), фермент отвечающих за синтез 2AG, посредством G-белка или через активацию PKC. Это приводит к усилению синтеза и высвобождению 2AG во внеклеточное пространство [155]. CB1/2R относятся к GPCRs и ассоциируются с Gi/o, ингибирующими AC и различные типы K⁺/Ca2⁺-каналов. Снижая внутриклеточную концентрацию Ca2⁺, CB1/2R препятствуют высвобождению ACh, DA, NE, 5HT, Asp, Glu, Gln и GABA [152].

Уровни AEA и 2AG в гипоталамусе повышаются при голодании и снижаются сразу после кормления [156]. Это предполагает, что eCBs участвуют в реализации чувства голода и сытости. Действительно, грелин повышает содержание AEA и 2AG в гипоталамусе у мышей in vivo и не вызывает гиперфагию у CB1-KO-мышей [155]. Продукцию eCBs также стимулируют GCs. Повышая уровень ретроградных мессенджеров, GCs быстро подавляли активность PVN-нейронов за счет AEA/2AG-опосредованного торможения соседних Glu-синапсов [157, 158]. Сходным образом eCBs снижают активность анорексигенных PVN-нейронов в ответ на действие грелина на срезах мозга [155], а intra-PVN-введение грелина или агониста CB1R — стимулирует аппетит [159].

У сытых животных eCBs увеличивают потребление вкусных продуктов и мотивационное поведение [160]. Агонисты CB1/2R стимулируют активность DA-нейронов VTA и DA-всплеск в NAc [161, 162], а антагонист CB1R подавляет высвобождение и оборот мезолимбического DA, вызванные предвкушением засахаренной вишни [163, 164]. На связь между грелином и eCBs указывают наблюдения, что введение антагониста GHSR1a блокирует индуцированные опиоидами (морфин, фентанил) изменения уровней DA, GABA и АЕА/2AG в NAc [165]. Кроме того, антагонист CB1R снижает грелин-индуцированный подъем DA и двигательной активности при введении обоих препаратов в VTA [166]. Эти результаты указывают на VTA, как на важный участок взаимодействия грелина с eCB-системой [151].

Следует отметить, что рецептор eCBs CB1R занимает первое место среди GPCRs по уровню экспрессии в мозге [167]. При этом CB1-IR-аксоны плотно иннервируют все связанные с энергетическим обменом и контролем питания ядра гипоталамуса, как через возбуждающие, так и через тормозные синапсы [168]. Благодаря уникальным свойствам система eCBs может синхронизировать работу Glu- и GABA-входов в вентральную часть среднего мозга [147] и координировать эффекты эндогенного грелина.

Синаптическая пластичность DA-нейронов VTA

DA-нейроны не просто сигнализируют о вознаграждении, а определяют его ценность и вероятность получения. Фазовый выброс DA возрастает после неожиданного вознаграждения. По мере того как вознаграждение становятся более предсказуемыми (например, из-за связи с условными сигналами), DA-всплеск возрастает в ответ на сигналы прогнозирования и подавляется, когда за условным сигналом не следует награда. Отсутствие ожидаемой награды или «ошибка предсказания» приводит к снижению значимости данных сигналов [169] и стимулирует реорганизацию поведения. Иными словами, DA-нейроны «обучаются» анализировать вероятность получения награды и величину вознаграждения. На поведенческом уровне это приводит к выработке эффективных алгоритмов получения пищи, а на нейрохимическом — к формированию новых межнейрональных связей, то есть синаптической пластичности DA-нейронов.

Электрофизиологические исследования срезов VTA у мышей показывают, что при IP-введении грелина увеличиваются мини-возбуждающие постсинаптические токи DA-нейронов, а мини-ингибирующие постсинаптические токи уменьшаются. Это предполагает, что грелин модулирует синаптические механизмы, повышающие чувствительность DA-нейронов к активирующим факторам [170]. Такими механизмами могут быть повышение экспрессии возбуждающих (nAChRβ2 и D5R) рецепторов VTA [171] или инактивация потенциал-управляемых K-каналов (Kv7/KCNQ) стриатума, функционально связанных с тормозными D2R [172]. Более того, GHSR1a коэкспрессируется и может образовывать димерные комплексы с D1/2R VTA [173], аллостерически модулируя DA-трансмиссию в VTA [174].

Общепринято, что AMPAR/NMDAR играют ключевую роль в модуляции функций возбуждающих синапсов [175–177]. Фазовое возбуждение DA-нейронов VTA критически зависит от активности Glu-нейронов в ближайшем окружении [178], и наоборот, гипертонус GABA-нейронов подавляет ответ DA-нейронов [179]. Так, получение награды сопровождалось усилением Glu-трансмиссии в нейронах VTA [180], а грелин/ОХA-индуцированные гиперфагия, локомоторная активность, возбуждение нейронов VTA и DA-всплеск в NAc подавлялись антагонистами NMDAR, то есть требовали интактных возбуждающих входов [170, 181, 182].

Альтернативным механизмом растормаживания DA-нейронов VTA может быть инактивация GABA-нейронов. Примерно 30 % клеток VTA — это GABA-нейроны, ингибирующие тоническую активность DA-нейронов [183]. GABA-нейроны VTA активируются при действии острых стрессорных и аверсивных факторов. Иммобилизационный стресс [184] и принудительное плавание [185] повышают GABA-зависимое торможение DA-нейронов VTA на срок до 24 ч. При сильном возбуждении центральной нервной системы долговременное повышение GABA-трансмиссии в VTA может происходить по NMDAR-зависимому механизму. В результате активации NMDAR в ближайшем окружении вырабатывается ретроградный мессенджер NO, который активирует гуанилатциклазу в GABA-продуцирующих нейронах, способствуя усилению ингибирующего эффекта GABA на DA-нейроны [186]. В свою очередь, активность GABA-нейронов подавляют eOP [148], экспрессия которых позитивно регулируется грелином [144].

Инактивация GABA-нейронов VTA может осуществляться по механизму с участием ОХ и eCB. В результате активации OX1R формируется комплекс Gq – PLC (фосфолипаза С) – DAGL, осуществляющий синтез ретроградного мессенджера eCB-природы — 2AG, который пресинаптически блокирует высвобождение GABA [187]. Приведенные данные демонстрируют, что DA-зависимое поведение связано с модуляцией синаптической пластичности в клетках VTA.

Синаптическая пластичность в гиппокампе

Процессы обучения и памяти оказывают мощное влияние на прием пищи. Благодаря памяти пищевые сигналы ассоциируются с положительным или отрицательным опытом, и эти приобретенные связи начинают регулировать пищевое поведение в дальнейшем [188, 189]. Ключевую роль в формировании и временном хранении памяти играет гиппокамп (HP — hippocampus); затем память переносится и депонируется в коре мозга [190].

Радиоактивно меченый грелин в значительном количестве обнаруживался в препаратах HP мыши после IP-введения, а GHSR экспрессируются в HP и располагаются преимущественно на отростках нейронов [191]. Экспрессия GHSR1a в HP предполагает, что грелин участвует в регуляции HP-функций. Действительно, IP [191], IVC [27, 191] и введение грелина непосредственно в HP [192, 193] — улучшали сохранение памяти в тестах активного и пассивного избегания, избегания шага вниз (с виброплатформы на металлический пол, где животные получали удар током), а также пространственную память в водном лабиринте Морриса. И наоборот, у Ghr(–/–)-мышей наблюдались нарушения памяти в тесте по распознаванию нового объекта [191], а GSHR-KO-животные после обучения демонстрировали дефицит навыка находить безопасную платформу в водном лабиринте [194] и снижение фризинг-реакции, по сравнению с диким типом, при повторном помещении в камеру, где животных подвергали воздействию света, шума и электрошока [195].

На клеточном уровне память связана с феноменом нейропластичности, то есть способности нейронов к долговременным модификациям, хранящим след о предшествующих событиях. Эти модификации обычно включают фосфорилирование белков, экспрессию молекул клеточной адгезии, рецепторов и ионных каналов, в конечном итоге приводящие к стабилизации синапса. Одна из экспериментальных моделей синаптической пластичности LTP (long-term potentiation) — усиление синаптической передачи между двумя нейронами [196]. Субстанции, усиливающие память, обычно стимулируют LTP на срезах коры и HP.

Так, активация GHSR1a приводила к усилению LTP на срезах CA1-области HP и сопровождалась встраиванием AMPAR в синапс посредством механизма, включающего активацию сигнальных путей PI3K, PKA/PKC и фосфорилирование старгазин (вспомогательного белка, отвечающего за эндо/экзоцитоз AMPAR) [191, 197]. Введение грелина в HP стимулировало длительное усиление синаптической передачи в dentate gyrus (зубчатая извилина) HP in vivo и усиление сигнальных путей PI3K и ERK [193]. Кроме того, грелин вызывает реорганизацию синапсов на микроструктурном уровне. IP-введение грелина увеличивало плотность дендритных шипов в HP [191], а экспозиция срезов HP с грелином стимулировала полимеризацию F-актина, цитоскелетного белка дендритных шипов [198].

Определенный вклад в регуляцию синаптической пластичности может вносить димеризация GSHR1a с D1R, наблюдаемая в HP. Обычно, стимуляция D1R приводит к ассоциации Gs – AC, PKA-зависимому фосфорилированию ионных каналов, входу Са2⁺, подъему активности CaMKII и последующей поверхностной экспрессии AMPAR. Однако, благодаря перекрестным взаимодействиям с GSHR1a, в ответ на действие DA может происходить неканоническая трансдукция сигнала, включающая ассоциацию D1R с Gq и активацию сигнального пути Gq – PLC, что значительно расширяет регуляторные механизмы нейронов HP [199]. Кроме того, конституционная активность GSHR1a приводит к инактивации пресинаптических потенциал-управляемых Ca-каналов за счет снижения плотности CaV2.2, локализованных на GABA-терминалях нейронов HP [200].

Эффекты грелина в HP оказывают влияние на питание. Так, фармакологическая стимуляция GHSRs в HP увеличивает потребление пищи и пищевую мотивацию у мышей. Этот эффект критически зависел от сигналинга в системе PI3K – Akt [201]. Предполагается, что в ответ на действие грелина происходит активация Glu-нейронов CA1-области HP. Эти нейроны экспрессируют GHSR1a и посылают проекции в LH и другие области мозга (миндалину, pFC), отвечающие за пищевое поведение. Таким образом, в результате действия грелина в HP происходит активация ОХ-нейронов LH, стимулирующих мотивацию к потреблению пищи [188].

В снижении входящих GABA-токов может быть задействован mGluR1 постсинаптических DA-нейронов VTA [202]. Активация mGluR нейронов HP приводит к синтезу 2AG, который связываясь с тормозными пресинаптическими рецепторами эндоканнабиноидов, ингибирует высвобождение GABA [203, 204].

В заключение приводим сводную оригинальную схему, демонстрирующую мишени действия грелина на уровне описанных в обзоре нейросетей мозга (рис. 3). Мотивация к потреблению пищи формируется раньше других и создает основу для более сложных поведенческих парадигм, нарушение которых ведет к субстратной зависимости, тяге к экстриму, игромании и т. п. Гормон голода грелин секретируется в желудке, тогда как его рецепторы широко распространены в мозге. Продукция грелина становится физиологическим ответом на стрессы различной этиологии, включая голод. Проникая в мозг, грелин оказывает стимулирующее действие на DA-нейроны мезокортиколимбической системы, играющие ключевую роль в процессах подкрепления. Действуя как предиктор награды, грелин повышает мотивацию к пищевым и непищевым стимулам. На схеме выделены рецепторы грелина (GHSR), опосредующие его действие на DA-нейроны. Грелин может непосредственно стимулировать DA-нейроны и опосредованно через нейронные сети, иннервирующие VTA – ACh-нейроны LDTg и OX-нейроны LH. OX-нейроны продуцируют гормон аппетита орексин, стимулирующий DA-нейроны и регулирующий потребление пищи. Стимуляцию OX-нейронов осуществляет грелин, действуя на GHSR-LH, или через центр регуляции аппетита ARC, содержащий нейроны голода, секретирующие NPY/AgRP/GABA и «нейроны сытости», вырабатывающие POMC. При получении пищи грелиновый сигнал угасает, и «гормоны сытости» (лептин, инсулин) выключают синтез NPY и OX и включают продукцию POMC — белка-предшественника αMSH, который осуществляет стимуляцию DA-нейронов, завершая цикл «мотивация – подкрепление». Кортиколиберин, секретируемый в PVN гипоталамуса, дает начало оси гипоталамус – гипофиз – кора надпочечников (HPA), конечным продуктом которой является эндогенный психостимулятор кортикостерон. Кортикостерон стимулирует синтез DA в нейронах VTA по геномному и негеномному механизмам, а кортиколиберин активирует DA-нейроны через свои рецепторы и путем модуляции Glu/GABA-нейротрансмиссии в VTA. Активация стресс-системы дополнительно повышает мотивацию к получению пищевого или более мощного подкрепления (переедание, сладкая и жирная пища, алкоголь, психостимуляторы), а хронический стресс вызывает ангедонию и депрессию. При действии голода как стресс-фактора NPY-нейроны растормаживают CRH-нейроны, а OX-нейроны стимулируют продукцию кортиколиберина. Схема демонстрирует множественные прямые и обратные связи, обеспечивающие тесное взаимодействие рецепторов грелина, орексина, и кортиколиберина с DA-механизмами подкрепления и мотивации.

Основные положения (заключение)

• Подъем уровня грелина — физиологический компонент стресс-ответа.
• Грелин регулирует DA-систему вознаграждения на нескольких уровнях, воздействуя на афферентные пути, иннервирующие DA-нейроны VTA (рис. 3).

 

Рис. 3. Нейронные системы, опосредующие действие грелина на процесс мотивации и подкрепления. pFC — префронтальная кора, NAc — прилежащее ядро, VTA — вентральная область покрышки, LDTg — латеродорсальные тегментальные ядра, LH — латеральный гипоталамус, PVN — паравентрикулярное ядро, VMH — вентромедиальный гипоталамус, ARC — дугообразное ядро, Glu — глутамат, GABA — γ-аминомасляная кислота, OX — орексин, OX1R — рецептор ОХ, DA — дофамин, DA1/2R — рецепторы дофамина, ACh — ацетилхолин, mAChR/nAChR — рецепторы ACh, Ghr — грелин, GHSR — рецептор грелина, POMC — проопиомеланокортин, αMSH — меланоцитстимулирующий гормон, MC3/4R — рецепторы αMSH, NPY — нейропептид Y, Y1R — рецептор NPY, AgRP — пептид родственный агути, MCH — меланин-концентрирующий гормон, MCHR — рецептор MCH, CRH — кортиколиберин, ACTH — адренокортикотропный гормон, CORT — кортикостерон

 

• Действие грелина на ингибиторные NPY-нейроны ARC приводит к растормаживанию нейронов-мишеней (ОХ- и CRH-нейронов), посредством инактивации тормозных GABA-интернейронов.
• Это вызывает два эффекта: (1) активацию DA-системы награды, и (2) активацию GRH-стресс-системы. Грелин-зависимая активация CRH-нейронов HPA-оси свидетельствует, что грелин действует как стресс-гормон.
• При остром стрессе CRH стимулирует DA-нейроны VTA и повышает мотивацию к стимулам вознаграждения. В то же время хронический стресс вызывает дегенерацию DA-нейронов и приводит к ангедонии и депрессии.
• Конечные продукты HPA-оси глюкокортикоиды (GCs) стимулируют синтез и накопление DA в нейронах VTA по геномному и негеномному механизмам, действуя как эндогенные психостимуляторы.
• Эффекты грелина на стресс-систему GRH – GCs и DA-систему награды, в конечном итоге, определяют уровень мотивации пищевого поведения.
• Активации DA-нейронов VTA также способствуют эндогенные опиоиды (еОР), подавляющие активность GABA-интернейронов. еОР продуцируют POMC-нейроны в ответ на гормоны сытости (лептин, инсулин), тогда как гормон голода грелин подавляет активность POMC-нейронов путем активации орексигенных NPY/GABA-нейронов ARC.
• Двухнейронная схема опиоидного вознаграждения включает стимуляцию MOR, инактивацию GABA-интернейронов и возбуждение DA-нейронов VTA в конечном итоге.
• В механизмах действия грелина участвуют эндогенные каннабиноиды (eCB), ретроградные мессенджеры, подавляющие пресинаптическое высвобождение нейромедиаторов: ACh, DA, NE, 5HT, Asp, Glu, Gln, и GABA.
• Стимулируя синаптическую пластичность, путем модуляции Glu/GABA-нейронов, грелин осуществляет «обучение» DA-нейронов VTA и гиппокампа наиболее эффективным алгоритмам получения пищи, вовлекая в пищевое поведение механизмы адаптации и памяти.
• Грелиновые механизмы подкрепления можно считать перспективной мишенью для разработки средств от ожирения, терапии депрессии и лечения алкогольной и лекарственной зависимости.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией. Вклад каждого автора: Б.А. Рейхардт — написание статьи, анализ данных; П.Д. Шабанов — рецензирование статьи, разработка общей концепции.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

ADDITIONAL INFORMATION

Authors contribution. Thereby, all authors made a substantial contribution to the conception of the study, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the article, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the study. The contribution of each author: B.A. Reichardt — manuscript drafting, writing and pilot data analyses; P.D. Shabanov — paper reconceptualization and general concept discussion.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

About the authors

Boris A. Reikhardt

Institute of Experimental Medicine

Author for correspondence.
Email: reihardt@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3371-9161
SPIN-code: 8980-1073

Cand. Sci. (Med.), Senior Research Associate

Russian Federation, 12, Akademika Pavlova st., Saint Petersburg, 197376

Petr D. Shabanov

Institute of Experimental Medicine

Email: pdshabanov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1464-1127
SPIN-code: 8974-7477

Dr. Med. Sci. (Pharmacology), Professor, Head of the Department

Russian Federation, 12, Akademika Pavlova st., Saint Petersburg, 197376

References