Возможные молекулярно-генетические предикторы развития патологии локомоторной системы при экстремальных физических нагрузках
- Авторы: Козлова А.С.1, Пятибрат А.О.2, Бузник Г.В.3, Мельнов С.Б.4, Шабанов П.Д.3
-
Учреждения:
- Республиканский научно-практический центр спорта
- ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А. М. Никифорова» МЧС РФ
- ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова» МО РФ
- Республиканский научно-практический центр спорта, Международный экологический университет им. А. Д. Сахарова
- Выпуск: Том 13, № 3 (2015)
- Страницы: 53-62
- Раздел: Статьи
- Статья получена: 27.02.2016
- Статья опубликована: 15.09.2015
- URL: https://journals.eco-vector.com/RCF/article/view/1391
- DOI: https://doi.org/10.17816/RCF13353-62
- ID: 1391
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Полный текст
Введение Современный спорт, особенно спорт высоких достижений, характеризуется жесткой, конкурентной и бескомпромиссной борьбой, предъявляя очень высокие требования к организму спортсмена. В своем стремлении добиться успеха каждый спортсмен так или иначе идет на превышение порога собственных возможностей, что часто закономерно ведет к развитию профессиональных заболеваний. Говоря о наиболее значимых профессиональных заболеваниях в спорте высших достижений, можно выделить нарушения работы опорно-двигательного аппарата (ОДА), посттравматические заболевания головного мозга и сердечно-сосудистые патологии [58]. К наиболее распространенным заболеваниям ОДА среди спортсменов относятся ушибы, травмы связочно-суставного аппарата (растяжения, вывихи, разрывы, остеоартроз), разрывы мышц и переломы костей. Согласно данным Национальной ассоциации студенческого спорта (NCAA), собранным в течение 16 лет по 16 различным видам спорта (более миллиона спортивных отчетов), в период с 1988/1989 по 2003/2004 год было зарегистрировано 182 тысячи спортивных травм. Также было установлено, что более 50 % видов повреждений связано с повреждением нижних конечностей. Травмы верхних конечностей происходили с частотой 18,3 % во время соревнований и 21,4 % в ходе тренировок, повреждения шеи и головы - с частотой 9,8 и 12,8 % соответственно. При этом наиболее распространенной травмой в обоих случаях оказалось растяжение связок голеностопного сустава, на которое пришлось около 15 % всех зарегистрированных травм (от 3 % в женском хоккее до 26 % в мужском баскетболе) [14]. Ушибы и повреждение передней крестообразной связки встречались реже, однако часто приводили к более существенным последствиям для здоровья спортсменов. В целом повреждение передней крестообразной связки составило около 3 % всех травм (от 0,7 % в мужском бейсболе до 5 % в женской гимнастике и женском баскетболе), при этом 88 % случаев приводили к временному прекращению спортивной деятельности на срок более 10 дней [18]. Анализ статистики спортивных травм, собранной NCAA, показал, что на протяжении 16 лет исследования частота растяжений связок голеностопного сустава практически не менялась, а частота ушибов и повреждений передней крестообразной связки у спортсменов возрастала соответственно на 7,0 % (p = 0,02) и 1,3 % (p = 0,01) ежегодно. При этом наибольшее количество ушибов было показано для мужского футбола (около 50 % всех зарегистрированных сотрясений). Наибольшая частота ушибов была выявлена в женском хоккее (18,3 % от всех травм), однако статистика по данному виду спорта велась только начиная с 2000 года. Максимальное число повреждений передней крестообразной связки также наблюдалось в мужском футболе (45 % от всех зарегистрированных случаев) [18]. Тенденция к возрастанию количества спортивных травм может быть обусловлена целым рядом факторов, включая увеличение общего числа спортсменов, изменение условий и правил проведения соревнований (например, изменение количества игр в сезоне, введение обязательных защитных элементов в спортивной форме и т. д.) и дальнейшее усовершенствование профилактических, диагностических и терапевтических методов спортивной медицины. В то время как последствием единичных травм становится вынужденный перерыв в спортивной деятельности в период восстановления, основная опасность хронического травматизма связана с тем, что он способствует развитию хронических заболеваний ОДА. К ним относятся заболевания суставов (деформирующие артрозы, менископатии, хроническая микротравматизация связок), сухожилий, мышц, а также позвоночника (в том числе остеохондроз, спондилез и спондилоартроз). В последние годы в современном научном мировоззрении среди множества способов предупреждения и, что более важно, эффективного лечения последствий спортивного травматизма особое место занимают методы молекулярно-генетической диагностики, позволяющие выявить немодифицируемые факторы риска развития заболеваний ОДА. Цель настоящего исследования состояла в оценке возможностей использования молекулярно-генетического анализа для определения наследственной предрасположенности к нарушениям работы опорно-двигательного аппарата и последующих регенеративных возможностей организма. Методы исследования В ходе исследования был проведен теоретический анализ, сравнение и обобщение данных отечественных и зарубежных научных исследований, опубликованных в открытых источниках. Результаты и их обсуждение Расшифровка структуры генома человека и широкое использование методов молекулярно-генетической диагностики открыли возможности выявления генетических маркеров, ассоциируемых с предрасположенностью к проявлению различных физических качеств человека. В последнее десятилетие одним из стремительно развивающихся направлений исследований является определение генетической предрасположенности к профессиональной спортивной деятельности. Комплексный анализ результатов молекулярно-генетического тестирования может служить основой для отбора потенциальных спортсменов, подбора вида спорта, в котором существует возможность достижения наивысших результатов, оптимизации и коррекции тренировочного процесса, профилактике профессиональных заболеваний спортсменов. Молекулярно-генетические методы можно использовать на разных этапах спортивного отбора, при этом для исследования выбираются различные маркеры в зависимости от поставленных задач. Помимо генетических маркеров, связанных с проявлением таких необходимых качеств, как скорость, сила, выносливость, идентифицированы также аллели, ассоциированные с развитием профессиональных заболеваний спортсменов. Наличие таких аллелей напрямую связано с прекращением роста спортивных результатов и развитием различных патологических состояний, вплоть до внезапной сердечной смерти в результате нарушений деятельности сердечно-сосудистой системы. Таким образом, наиболее важное значение анализ полиморфизмов генов, способствующих развитию профессиональных заболеваний, имеет на первичном этапе спортивного отбора, когда происходит определение склонности к занятиям спортом и осуществляется выбор вида спорта, а также на заключительном этапе, при определении уровня экспрессии генов, кодирующих неблагоприятные факторы, что является одним из критических условий поддержания высокой спортивной работоспособности [57]. В связи с этим к числу наиболее важных возможностей, которые может предоставить спортивная генетика практическому спорту, относятся: 1) рекомендации (врачу, спортсмену, тренеру) по персонифицированной профилактике риска развития заболеваний и травм на фоне высокой физической нагрузки; 2) коррекция тренировочного процесса (тип нагрузок, длительность, интенсивность тренировок) и планирование восстановительного периода с учетом индивидуальных особенностей спортсмена. Исходя из обнаруженных эффектов, можно выделить генетические маркеры, ассоциированные с заболеваниями ОДА, маркеры посттравматических заболеваний головного мозга и маркеры сердечно-сосудистых патологий [58]. На основании данных многочисленных исследований можно отметить некоторые из наиболее важных маркеров, ассоциированных с заболеваниями ОДА. К ним относятся следующие гены (табл. 1). Таким образом, нарушения работы ОДА у спортсменов, как правило, ассоциированы с генами, кодирующими белки структурных компонентов ОДА (кости, связки, сухожилия), факторы роста и белки внеклеточного матрикса (коллаген, матриксные металлопротеиназы, тенасцин С и др.) [58]. Мутации в этих генах могут оказывать влияние и на частоту возникновения нарушений, и на скорость восстановления после травмы. Отдельно стоит отметить один из наиболее важных факторов, определяющих предрасположенность к переломам и последующие регенеративные возможности организма, а именно генетическую склонность к остеопорозу. Данное заболевание характеризуется снижением минеральной плотности костной ткани и нарушением микроархитектуры кости, что приводит к увеличению хрупкости костного аппарата и предрасположенности к переломам. Необходимость генетического анализа также обусловлена высокой наследуемостью остеопороза (до 70 %) [54]. За последние 5 лет был проведен ряд масштабных исследований (в том числе полигеномных поисков ассоциаций), направленных на выявление генетических вариаций, ассоциированных именно с предрасположенностью к остеопорозу. Эти исследования позволили идентифицировать более 50 генов-кандидатов и участков генов, некоторые из которых входят в хорошо изученные метаболические пути, имеющие важное значение для костного метаболизма [51]. Ни в коем случае не ставя задачу охватить все важные для исследования генетические маркеры, мы тем не менее остановимся на некоторых из них. Ниже представлена краткая характеристика некоторых из упомянутых генов, ассоциированных с предрасположенностью к заболеваниям ОДА. ADAMTS18 (KNO2; ADAMTS21). Ген локализован на 16-й хромосоме (16q23.1) и кодирует один из белков семейства ADAMTS (a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs). К одной из наиболее важных мутаций данного гена относится С/T-полиморфизм (rs11864477), ассоциированный с минеральной плотностью костной ткани. Показано, что наличие аллеля С является фактором риска развития остеопороза и переломов костей [53]. Также выявлена мутация гена, приводящая к развитию синдрома Ноблоха (Knobloch syndrome) [2], который характеризуется дефектом затылочной части черепа, близорукостью, и дегенерацией сетчатки (Ser179Leu). ALDH7A1. Ген локализован на 5-й хромосоме (5q31) и кодирует один из белков семейства альдегид дегидрогеназ, подсемейства 7. Эти ферменты играют важную роль в детоксикации альдегидов, образующихся в ходе метаболизма алкоголя и перекисного окисления липидов. Мутации в гене ALDH7A1 (rs13182402 GG) ассоциированы с риском снижения минеральной плотности костной ткани, переломов и развития остеопороза [17]. Механизм развития остеопороза в данном случае может быть обусловлен тем, что ALDH7A1 деградирует и обезвреживает ацетальдегиды, которые подавляют пролиферацию остеобластов и нарушают формирование костей. Кроме того, предыдущие исследования выявили, что полиморфизм гена ALDH2 (Glu504Lys), еще одного члена семейства ацетальдегид дегидрогеназ, также в значительной степени связан с остеопорозом [55]. Таким образом, более детальное изучение полиморфизмов генов данного семейства может позволить по-новому взглянуть на патогенез развития остеопороза. Помимо этого установлено, что нокдаун по ALDH7A1 приводит к снижению внутрикостного роста опухолей и замедляет формирование костных метастазов [45]. BMP. Гены семейства BMP кодируют белки, которые являются членами семейства костных морфогенетических протеинов (принадлежащих к надсемейству трансформирующих факторов роста β). Одной из важнейших функций белков BMP является стимуляция эндохондрального остеогенеза в естественных условиях. Среди них выделяют два наиболее значимых для анализа: BMP2 (локализован на хромосоме 20; 20p12) и BMP5 (локализован на 6-й хромосоме; 6p12.1). Белок BMP2 играет жизненно важную роль в развитии костной ткани при физиологических и патологических состояниях, индуцирует хрящеобразование и участвует в формировании длинных костей скелета [25]. Исследования показали, что генотипы BMP2 +/- и BMP6 +/- приводят к заметному снижению объема губчатой кости у мышей по сравнению с BMP +/+ [25]. Кроме того, мутации в гене BMP2 могут приводить к развитию брахидактилии типа A2 (2.1-KB DUP, +110 KB) [10, 42], а миссенс-полиморфизм (Ser37Ala) и определенные SNP-гаплотипы связаны с остеопорозом [40]. BMP2 может также играть роль в формировании синдрома волчьей пасти [25]. Установлено, что полиморфизм гена BMP5 (rs921126 AA) вносит существенный вклад в восприимчивость организма к остеоартриту [50]. Также мутации BMP5 ассоциированы с высоким риском переломов костей, медленным заживлением костной ткани и развитием повреждений внутренних скелетных структур. COL1A1. Ген локализован на 17-й хромосоме (17q21.33) и кодирует α1-цепь коллагена типа I, который представляет собой фибрилл, формирующий коллаген большинства соединительных тканей. Кроме того, он распространен в костной ткани, роговице глаз, дерме и тканях сухожилий, что и обусловливает механизм развития патологии данных структур. Коллаген I типа является основным компонентом белка связок и составляет 70-80 % от его сухой массы. Молекула коллагена представляет собой гетеродимер, состоящий из двух α1(I)- и одной α2(I)-цепи, которые кодируются генами COL1A1 и COL1A2 соответственно. Мутации в этом гене ассоциированы с остеопеническим синдромом (rs72667037) [39]; снижением минеральной плотности костной ткани и идиопатическим остеопорозом (-1997G/T, -1663IndelT, +1245G/T) [22]. Некоторые полиморфизмы могут вызывать синдром Элерса-Данлоса (IVS6DS G-A-1, IVS5AS G-A -1, ARG134CYS, IVS5AS A-T-2), связанный с повышенной подверженностью различным травмам, таким как вывихи, подвывихи, растяжения связок, деформация и иногда разрыв мягких тканей [5, 31]. Три исследования показали, что полиморфизм G1023T (rs1800012) функционального сайта связывания Sp1 в интроне-1 ассоциирован с разрывами крестообразных связок, вывихом плеча и разрывами ахиллова сухожилия [8]. Также было выявлено, что травмы связок в 4 раза чаще встречаются среди кровных родственников обследованных пациентов с разрывами, чем в группе сравнения. При этом генотип TT был практически не представлен в основной группе, что говорит о возможной защитной роли данного аллеля [32]. В ходе одного из исследований было выявлено также 5 полиморфизмов (rs1800012, rs9898186, rs2269336, rs11327935, rs1107946), ассоциированных с отосклерозом [6]. COL5A1. Ген локализован на хромосоме 9 (9q34.2-q34.3) и кодирует α-цепочку одного из фибриллярных коллагенов. Молекулы фибриллярных коллагенов представляют собой тримеры, которые могут состоять из одного и более типов α-цепей. Коллаген V типа обнаруживается в тканях, содержащих коллаген I, и играет основополагающую роль в регуляции фибриллогенеза. Мутации в данном гене (rs3196378) ассоциированы с возникновением разрывов и тендовагинопатии ахиллова сухожилия и крестообразных связок [38]. Некоторые полиморфизмы могут вызывать синдром Элерса-Данлоса (GLY1489GLU, ARG792TER, ARG1062TER и др.), связанный с повышенной склонностью к различным травмам, таким как вывихи, подвывихи, растяжения связок, деформация и иногда разрыв мягких тканей [4, 15]. Кроме того, предполагается, что полиморфизм rs12722 (BstUI RFLP) связан с билатеральными разрывами сухожилий четырехглавой мышцы [28]. ESR1. Ген локализован на хромосоме 6 (6q25.1) и кодирует рецептор эстрогена-1, лиганд-активированный транскрипционный фактор, состоящий из нескольких доменов, который играет важную роль в связывании гормонов, ДНК и активации транскрипции. Белок локализуется в ядре, где он может образовывать гомодимеры или гетеродимеры с рецепторами эстрогена-2. Эстроген и его рецепторы играют важную роль в процессе полового развития и реализации репродуктивной функции, но необходимы также и в других тканях, в том числе костной. Наиболее важными являются мутации, ассоциированные с ростом (rs543650 TT) [27], снижением минеральной плотности костной ткани и риском развития остеопороза (rs2504063 AA, rs2941740 GG [34], rs1999805 AA [41]). Также выявлено несколько мутаций (XbaI rs9340799 и PvuII rs2234693), предположительно оказывающих протективное влияние [19]. FONG. Ранее неизвестный ген FONG, обнаруженный в 2011 г. [23], локализован на второй хромосоме (2q33.1) и кодирует белок формиминотрансферазу, которая экспрессируется в организме повсеместно, в том числе в костной ткани. Исследования показали значимую ассоциацию между полиморфизмом в гене FONG (rs7605378 AA) и восприимчивостью к остеопорозу. GDF5 (CDMP1). Ген локализован на хромосоме 20 (20q11.2) и кодирует фактор дифференциации роста 5 (называемый также cartilage derived morphogenetic protein-1) - один из членов семейства костных морфогенетических протеинов (BMP). Члены этого семейства являются регуляторами роста и дифференцировки клеток как эмбриональных, так и взрослых тканей. Мутации в гене GDF5 ассоциированы с остеоартритом (rs143383 TT) [29, 44] и врожденной дисплазией тазобедренного сустава [9]; акромезомелической дисплазией Хантера-Томпсона (22-BP DUP) [46]; брахидактилией (rs74315386 T, 23-BP INS NT811, и др.) [12, 35, 37]; хондродисплазией (1-BP INS 297C, 1-BP DEL 1144G, и др.) [1, 13] и другими нарушениями развития ОДА. Кроме того, обнаружен полиморфизм GDF5, связанный с увеличением роста (наличие аллеля rs6060369 С увеличивает рост носителя на 0,44 см [36]), что позволяет предположить наличие взаимосвязи между генетическими основами роста и остеоартрита, возможно опосредованной через изменения в росте и развитии костей скелета. Таким образом, продукт экспрессии гена играет крайне важную роль в формировании скелетной системы. JAG1. Ген локализован на хромосоме 20 (20p12.1-p11.23) и кодирует мембранный белок, который является лигандом для рецептора Notch1 и играет роль на поздних и ранних этапах гемопоэза. Мутации в JAG1 (rs121918350, rs121918351, 5-BP DEL и др.) вызывают синдром Аллажиля 1-го типа [24], который может приводить к появлению врожденных пороков скелетной и сердечно-сосудистой системы. Кроме того, недавно была выявлена связь между полиморфизмом гена (rs2273061) и повышенной минеральной плотностью костной ткани [26]. LRP5. Ген локализован на 11-й хромосоме (11q13.4) и кодирует трансмембранный рецептор липопротеинов низкой плотности. Белок играет ключевую роль в скелетном гомеостазе; многие нарушения плотности костной ткани вызваны мутациями в этом гене (2220C-T, rs121908668) [30]. Секвенирование LRP5-гена выявило наличие 19 вариантов генетической последовательности (13 полиморфизмов и 6 миссенс-мутаций), способных приводить к развитию остеопороза (rs121908660, rs121908661, rs121908662, rs121908663 и др.) [16], остеопетрозу (rs121908669, rs121908670), остеосклерозу (rs121908672), эндостеальному гиперостозу (rs121908671) и другим патологиям [49]. MMP3 (STMY1). Ген локализован на 11-й хромосоме (11q22.3) и кодирует стромелизин-1 - один из белков семейства металлопротеиназ матрикса, которые принимают участие в разрушении внеклеточного матрикса в нормальных физиологических (эмбриональное развитие, размножение, перестройка тканей) и патологических процессах (артрит, метастазирование опухоли). Показана связь между полиморфизмами гена (rs679620 G, rs591058 C, rs650108 A) и развитием тендовагинопатии ахиллова сухожилия [33]. Кроме того, было установлено, что взаимодействие G-аллеля гена MMP3 (rs679620) и T-аллеля гена COL5A1 (rs12722) значительно усиливает риск патологии. TNC. Ген локализован на хромосоме 9 (9q33) и кодирует тенасцин С - один из белков внеклеточного матрикса, участвующий в процессах клеточной миграции. Предполагается, что тенасцин С нарушает клеточную адгезию, что и позволяет клеткам перемещаться. Наиболее важными являются полиморфизмы, ассоциированные с повреждениями ахиллова сухожилия (12 и 14GT-повторы в 17-м интроне считаются маркерами риска, а 13 и 17 повторов - протективными аллелями) [58]. VDR. Ген локализован на хромосоме 12 (12q13.11) и кодирует рецептор витамина D. Результаты ряда исследований свидетельствуют о том, что ген VDR играет важную роль в развитии костной ткани плода [3]. Показано также, что низкий уровень витамина D напрямую связан со снижением минеральной плотности ткани у взрослых людей [11]. Также было установлено, что совместное влияние генов VDR и COL1A1 связано с повышенным риском развития остеопороза и переломов костей независимо от минеральной плотности костной ткани [48]. При этом для носителей COL1A1 (rs1800012) GG-генотипа отсутствовало влияние гена VDR на риск переломов, в то время как для GT- и TT-генотипов была показана выраженная корреляция. Взаимодействие между генами VDR и COL1A1 представляется особенно интересным в связи с тем, что ген VDR является фактором транскрипции, регулирующим в том числе и экспрессию COL1A1 [52]. Аналогичная зависимость частоты переломов от генотипа была показана для полиморфизмов генов VDR и ESR1 [7]. Установлено, что ApaI (rs7975232 aa) и FokI (rs2228570 ff) полиморфизмы гена VDR связаны с повышенной минеральной плотностью ткани и улучшением костной структуры (протективное влияние) [20]. Также выявлено умеренное снижение риска (9 %) переломов костей, связанное с наличием Cdx A аллеля (rs11568820) [47]. При этом AA/Aa ApaI VDR-генотип был связан с повышенной дегенерацией дисков поясничного отдела позвоночника [56]. Кроме того, показана зависимость роста во взрослом возрасте с однонуклеотидными полиморфизмами -4817A/G в интроне-1, FokI - в экзоне-2 C/T, BsmI A/G - в интроне-8 и TaqI T/C - в экзоне-9 гена VDR [52]. Заключение На основании полученных нами результатов можно констатировать следующее. 1. Использование методов молекулярно-генетической диагностики позволяет определять индивидуальные особенности организма в отношении не только подбора оптимального вида физической активности, но и возможности оценки профессионального долголетия, в частности предрасположенности к нарушениям работы опорно-двигательного аппарата и последующих регенеративных возможностей организма. 2. К основным генетическим маркерам, ассоциированным с устойчивостью спортсменов к травматизму, относятся вариации генов, кодирующих белки структурных компонентов (кости, связки, сухожилия), факторы роста и белки внеклеточного матрикса (коллаген, матриксные металлопротеиназы, тенасцин С и др.). Кроме того, одним из наиболее важных для исследования факторов является генетическая склонность к остеопорозу. Необходимость генетического анализа также обусловлена высокой наследуемостью остеопороза (до 70 %). 3. Выявленные и используемые в современной молекулярной генетике спорта генетические маркеры позволяют объяснить лишь небольшую часть нарушений, приводящих к нарушениям работы опорно-двигательного аппарата, в то время как многие другие еще только предстоит идентифицировать. 4. Использование современных методов молекулярно-генетической диагностики в научных исследованиях и практике спорта высших достижений может иметь большое практическое значение, позволив снизить риск развития острых патологических состояний и хронических профессиональных заболеваний спортсменов, что, в свою очередь, сократит финансовые издержки на подготовку спортсменов и продлит их активное профессиональное долголетие.Об авторах
Анна Сергеевна Козлова
Республиканский научно-практический центр спорта
Email: annete.kozlova@gmail.com
рук. лаб. фармакологии и пищевых добавок в спорте
Александр Олегович Пятибрат
ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А. М. Никифорова» МЧС РФ
Email: a5brat@yandex.ru
к. м. н., руководитель отдела организации и научной работы
Галина Викторовна Бузник
ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова» МО РФ
Email: a5brat@yandex.ru
к. м. н., докторант кафедры фармакологии
Сергей Борисович Мельнов
Республиканский научно-практический центр спорта, Международный экологический университет им. А. Д. Сахарова
Email: sbmelnov@gmail.com
д. биол. н., профессор, заведующий отделом окружающей среды и молекулярной медицины
Петр Дмитриевич Шабанов
ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова» МО РФ
Email: pshabanov@mail.ru
д. м. н., профессор, заведующий кафедрой фармакологии
Список литературы
- Ахметов И. И. Генетическая диагностика в спортивной медицине. Терапевт. 2010; 12: 11-5.
- Ахметов И., Ильин В., Дроздовская С. Молекулярно-генетические маркеры в спортивном отборе. Наука в олимпийском спорте. 2013; 4: 26-31.
- Al-Yahyaee S. A. S., Al-Kindi M. N., Habbal O., Kumar D. S. Clinical and molecular analysis of Grebe acromesomelic dysplasia in an Omani family. Amer. J. Med. Genet. 2003; 121A: 9-14.
- Aldahmesh M. A., Khan A. O., Mohamed J. Y. et al. Identification of ADAMTS18 as a gene mutated in Knobloch syndrome. J. Med. Genet. 2011; 48: 597-601.
- Bocheva G., Boyadjieva N. Epigenetic regulation of fetal bone development and placental transfer of nutrients: progress for osteoporosis. Interdiscip. Toxicol. 2011; 4 (4): 167-72.
- Borck G., Beighton P., Wilhelm C. et al. Arterial rupture in classic Ehlers-Danlos syndrome withCOL5A1 mutation. Amer. J. Med. Genet. 2010; 152A: 2090-3.
- Byers P. H., Duvic M., Atkinson M. et al. Ehlers-Danlos syndrome type VIIA and VIIB result from splice-junction mutations or genomic deletions that involve exon 6 in the COL1A1 and COL1A2 genes of type I collagen. Amer. J. Med. Genet. 1997; 72: 94-105.
- Chen W., Meyer N. C., McKenna M. J. et al. Single-nucleotide polymorphisms in the COL1A1 regulatory regions are associated with otosclerosis. Clin. Genet. 2007; 71: 406-14.
- Colin E., Uitterlinden A., Meurs J. et al. Interaction between vitamin D receptor genotype and estrogen receptor alpha genotype influences vertebral fracture risk. J. Clin. Endocr. Metab. 2003; 88: 3777-84.
- Collins M., Posthumus M., Schwellnus M. P. The COL1A1 gene and acute soft tissue ruptures. Br. J. Sports Med. 2010; 44 (14): 1063-4.
- Dai J., Shi D., Zhu P. et al. Association of a single nucleotide polymorphism in growth differentiate factor 5 with congenital dysplasia of the hip: a case-control study. Arthritis Res. Ther. 2008; 10 (5): 126.
- Dathe K., Kjaer K. W., Brehm A. et al. Duplications involving a conserved regulatory element downstream of BMP2 are associated with brachydactyly type A2. Amer. J. Hum. Genet. 2009; 84: 483-92.
- Ensrud K., Taylor B., Paudel M. Serum 25-hydroxyvitamin D levels and rate of hip bone loss in older men. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009; 94: 2773-80.
- Everman D. B., Bartels C. F., Yang Y. et al. The mutational spectrum of brachydactyly type C. Amer. J. Med. Genet. 2002; 112: 291-6.
- Faiyaz-Ul-Haque M., Ahmad W., Wahab A. et al. Frameshift mutation in the cartilage-derived morphogenetic protein 1 (CDMP1) gene and severe acromesomelic chondrodysplasia resembling Grebe-type chondrodysplasia. American Journal of Medical Genetics. 2002; 111: 31-7.
- Fong D. T., Hong Y., Chan L., Yung P. S., Chan K. A systematic review on ankle injury and ankle sprain in sports. Sports Med. 2007; 37: 73-94.
- Giunta C., Steinmann B. Compound heterozygosity for a disease-causing G1489D and disease-modifying G530S substitution in COL5A1 of a patient with the classical type of Ehlers-Danlos syndrome: an explanation of intrafamilial variability?. Amer. J. Med. Genet. 2000; 90: 72-79.
- Gong Y., Slee R. B., Fukai N. et al. LDL receptor-related protein 5 (LRP5) affects bone accrual and eye development. Cell. 2001; 107: 513-523.
- Guo Y., Tan L. J., Lei S. F. et al. Genome-wide association study identifies ALDH7A1 as a novel susceptibility gene for osteoporosis. PLoS Genet. 2010; 6 (1): e1000806.
- Hootman J. M., Dick R., Agel J. Epidemiology of Collegiate Injuries for 15 Sports: Summary and Recommendations for Injury Prevention Initiatives. J. Athl. Train. 2007; 42: 311-9.
- Ioannidis J. P., Ralston S. H., Bennett S. T. et al. Differential genetic effects of ESR1 gene polymorphisms on osteoporosis outcomes. JAMA. 2004; 292 (17): 2105-14.
- Jakubowska-Pietkiewicz E., Młynarski W., Klich I. et al. Vitamin D receptor gene variability as a factor influencing bone mineral density in pediatric patients. Mol. Biol. Rep. 2012; 39 (5): 6243-50.
- Jin H., Evangelou E., Ioannidis J. P., Ralston S. H. Polymorphisms in the 5' flank of COL1A1 gene and osteoporosis: meta-analysis of published studies. Osteoporos Int. 2011; 22 (3): 911-21.
- Jin H., van't Hof R. J., Albagha O. M., Ralston S. H. Promoter and intron 1 polymorphisms of COL1A1 interact to regulate transcription and susceptibility to osteoporosis. Hum. Mol. Genet. 2009; 18 (15): 2729-38.
- Kou I., Takahashi A., Urano T. et al. Common variants in a novel gene, FONG on chromosome 2q33.1 confer risk of osteoporosis in Japanese. PLoS One. 2011; 6 (5): e19641.
- Krantz I. D., Colliton R. P., Genin A. et al. Spectrum and frequency of Jagged1 (JAG1) mutations in Alagille syndrome patients and their families. Amer. J. Hum. Genet. 1998; 62: 1361-9.
- Kugimiya F., Kawaguchi H., Kamekura S. et al. Involvement of endogenous bone morphogenetic protein (BMP) 2 and BMP6 in bone formation. J. Biol. Chem. 2005; 280: 35704-12.
- Kung A. W., Xiao S. M., Cherny S. et al. Association of JAG1 with bone mineral density and osteoporotic fractures: a genome-wide association study and follow-up replication studies. Amer. J. Hum. Genet. 2010; 86 (2): 229-39.
- Lango Allen H., Estrada K., Lettre G. et al. Hundreds of variants clustered in genomic loci and biological pathways affect human heigh. Nature. 2010; 467 (7317): 832-8.
- Longo U. G., Fazio V., Poeta M. L. et al. Bilateral consecutive rupture of the quadriceps tendon in a man with BstUI polymorphism of the COL5A1 gene. Knee Surg. Sports Traumatol. Arthrosc. 2010; 18 (4): 514-8.
- Miyamoto Y., Mabuchi A., Shi D. et al. A functional polymorphism in the 5-prime UTR of GDF5 is associated with susceptibility to osteoarthritis. Nature Genet. 2007; 39: 529-53.
- Mizuguchi T., Furuta I., Watanabe Y. et al. LRP5, low-density-lipoprotein-receptor-related protein 5, is a determinant for bone mineral density. J. Hum. Genet. 2004; 49: 80-6.
- Nuytinck L., Freund M., Lagae L. et al. Classical Ehlers-Danlos syndrome caused by a mutation in type I collagen. Amer. J. Hum. Genet. 2000; 66: 1398-1402.
- Posthumus M., September A. V., Keegan M. et al. Genetic risk factors for anterior cruciate ligament ruptures: COL1A1 gene variant. Br. J. Sports Med. 2009; 43 (5): 352-6.
- Raleigh S. M., van der Merwe L., Ribbans W. J. et al. Variants within the MMP3 gene are associated with Achilles tendinopathy: possible interaction with the COL5A1 gene. Br. J. Sports Med. 2009; 43 (7): 514-20.
- Rivadeneira F., Styrkársdottir U., Estrada K. et al. Twenty bone-mineral-density loci identified by large-scale meta-analysis of genome-wide association studies. Nat. Genet. 2009; 41 (11): 1199-1206.
- Robin N. H., Gunay-Aygun M., Polinkovsky A. et al. Clinical and locus heterogeneity in brachydactyly type C. Amer. J. Med. Genet. 1997; 68: 369-77.
- Sanna S., Jackson A. U., Nagaraja R. et al. Common variants in the GDF5-UQCC region are associated with variation in human height. Nat. Genet. 2008; 40 (2): 198-203.
- Seemann P., Schwappacher R., Kjaer K. W. et al. Activating and deactivating mutations in the receptor interaction site of GDF5 cause symphalangism or brachydactyly type A2. J. Clin. Invest. 2005; 115 (9): 2373-81.
- September A. V., Cook J., Handley C. J. Et al. Variants within the COL5A1 gene are associated with Achilles tendinopathy in two populations. Br. J. Sports Med. 2009; 43 (5): 357-65.
- Shapiro J. R., Stover M. L., Burn V. E. et al. An osteopenic nonfracture syndrome with features of mild osteogenesis imperfecta associated with the substitution of a cysteine for glycine at triple helix position 43 in the pro-alpha-1 (I) chain of type I collagen. J. Clin. Invest. 1992; 89: 567-73.
- Styrkarsdottir U., Cazier J.-B., Kong A. et al. Linkage of Osteoporosis to Chromosome 20p12 and Association to BMP2. PLoS Biol. 2003; 1. e69.
- Styrkarsdottir U., Halldorsson B. V., Gretarsdottir S. et al. Multiple genetic loci for bone mineral density and fractures. N. Engl. J. Med. 2008; 358 (22): 2355-65.
- Su P., Ding H., Huang D. et al. A 4.6 kb genomic duplication on 20p12.2-12.3 is associated with brachydactyly type A2 in a Chinese family. J. Med. Genet. 2011; 48: 312-6.
- Sullivan A. M., O’Keeffe G. W. The role of growth/differentiation factor 5 (GDF5) in the induction and survival of midbrain dopaminergic neurones: relevance to Parkinson’s disease treatment. J. Anat. 2005; 207 (3): 219-26.
- Tawonsawatruk T., Changthong T., Pingsuthiwong S. et al. A genetic association study between growth differentiation factor 5 (GDF 5) polymorphism and knee osteoarthritis in Thai population. J. Orthop. Surg. Res. 2011; 6: 47.
- The aldehyde dehydrogenase enzyme 7A1 is functionally involved in prostate cancer bone metastasis/van den Hoogen C., van der Horst G., Cheung H. et al. Clin. Exp. Metastasis. 2011; 28 (7): 615-25.
- Thomas J. T., Lin K., Nandedkar M. et al. A human chondrodysplasia due to a mutation in a TGF-beta superfamily member. Nature Genet. 1996; 12: 315-7.
- Uitterlinden A., Ralston S., Brandi M. et al. The association between common vitamin D receptor gene variations and osteoporosis: a participant-level meta-analysis. Ann. Intern. Med. 2006; 145: 255-64.
- Uitterlinden A., Weel A., Burger H. et al. Interaction between the vitamin D receptor gene and collagen type I-alpha-1 gene in susceptibility for fracture. J. Bone Miner. 2001; 16: 379-85.
- Van Wesenbeeck L., Cleiren E., Gram J. et al. Six novel missense mutations in the LDL receptor-related protein 5 (LRP5) gene in different conditions with an increased bone density. Amer. J. Hum. Genet. 2003; 72: 763-71.
- Wilkins J. M., Southam L., Mustafa Z. et al. Association of a functional microsatellite within intron 1 of the BMP5 gene with susceptibility to osteoarthritis. BMC Med. Gen. 2009; 10: 141.
- Wu S., Liu Y., Zhang L. et. al. Genome-wide approaches for identifying genetic risk factors for osteoporosis. Genome Med. 2013; 5 (5): 44.
- Xiong D., Xu F., Liu P., et al. Vitamin D receptor gene polymorphisms are linked to and associated with adult height. J. Med. Genet. 2005; 42: 228-34.
- Xiong D. H., Liu X. G., Guo Y. F. et al. Genome-wide association and follow-up replication studies identified ADAMTS18 and TGFBR3 as bone mass candidate genes in different ethnic groups. Amer. J. Hum. Genet. 2009; 84: 388-98.
- Xiong D. H., Shen H., Zhao L. J. et al. Robust and Comprehensive Analysis of 20 Osteoporosis Candidate Genes by Very High-Density Single-Nucleotide Polymorphism Screen Among 405 White Nuclear Families Identified Significant Association and Gene-Gene Interaction. J. Bone Miner. Res. 2006; 21 (11): 1678-95.
- Yamaguchi J., Hasegawa Y., Kawasaki M. et al. ALDH2 polymorphisms and bone mineral density in an elderly Japanese population. Osteoporos Int. 2006; 17 (6): 908-13.
- Yuan H., Tang Y., Lei L. et al. Synergistic interaction between MMP-3, VDR gene polymorphisms and occupational risk factors on lumbar disc degeneration. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi. 2010; 28 (5): 334-8.